Псевдомиксома брюшины аппендикулярного генеза — заболевание, возникающее вследствие перфорации муцинозной опухоли червеобразного отростка с выходом бокаловидных клеток в свободную брюшную полость, фиксации их на брюшине и выделения муцина [1]. С течением времени жидкая фракция муцина фиброзируется и происходит образование опухолевых узлов на париетальном и висцеральном листках брюшины. Различают несколько форм этих изменений в зависимости от их клеточного состава: бесклеточный муцин, scant — скудное количество опухолевых клеток (<2%), moderate — 2—20% и high — >20% клеток [2]. На этом основывается определение дифференцировки псевдомиксомы в системе 8-й классификации TNM Международного противоракового союза (UICC). Эффективность радикальной онкологической операции определяется частотой рецидивов, продолжительностью безрецидивного периода и общей или специфической выживаемостью. При анализе отдаленных результатов циторедуктивных операций (ЦРО) добавляется еще один критерий — период, свободный от прогрессирования (ПСП). Это связано с тем, что истинный рецидив может быть только в случае выполнения оптимальной (СС0) полноты удаления опухоли (complete citoreduction score), в других случаях отмечается продолженный рост или прогрессирование процесса [3]. Кроме выработки тактики лечения в этих ситуациях, немаловажное значение имеет выявление факторов, приведших к продолжению заболевания, предикторов, связанных как с течением самой болезни, так и с особенностями циторедуктивного комбинированного лечения. Изучение этих реперных точек и послужило целью нашего исследования.

Материал и методы

У нас накоплен опыт лечения 85 больных псевдомиксомой аппендикулярного генеза. У 38 больных циторедукция дополнена интраоперационной фотодинамической терапией (ФДТ), 30 — выполнена гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия (ГИВХ), 12 — аэрозольная интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия под давлением (АИВХ) и 5 — вмешательство типа «debulking surgery». Решение вопроса о возможности хирургического лечения и вариантах комбинированного вмешательства основывалось на данных КТ и МРТ с количественным определением распространенности процесса, о чем свидетельствует индекс перитонеального карциноматоза (PCI). Неинвазивное определение PCI наряду с клиническими данными позволяло прогнозировать возможную полноту циторедукции и в связи с этим использовать ту или иную противоопухолевую методику. Оптимальным являлось сочетание ЦРО с ГИВХ, но для получения желаемого эффекта требовалось выполнение циторедукции СС0-1, при которой опухоль визуально не определялась или не превышала в размере 2,5 мм. Только в этом случае, учитывая глубину проникновения химиоперфузата в опухолевую ткань (3—4 мм), можно было надеяться на полный цитостатический ответ. Основными ограничениями для выполнения такой циторедукции являются высокие показатели PCI (>20) и вовлечение висцерального листка брюшины.

Основными этапами циторедуктивной операции наряду с удалением всех видимых опухолевых узлов являлись париетальная перитонэктомия (100% больных), удаление сальника (87%), экстирпация матки с придатками (44%), правосторонняя гемиколэктомия (32%) или аппендэктомия (28%), резекция мочевого пузыря (12%), правого купола диафрагмы (32%), печени (12%), кишки (20%). У подавляющего большинства больных выполнено сочетание этих операций (рис. 1).

Рис. 1. Объем первичных циторедуктивных операций.

Гипертермическая интраоперационная химиотерапия выполнялась по стандартной методике «открытого контура» с экспозицией 60 мин и температурным режимом в пределах 42—43 °C. Использовали химиопрепарат цисплатин в дозе 75—90 мг/м². Интраоперационная фотодинамическая терапия проводилась с фотосенсибилизаторами Фотогем и Фотосенс. Эти препараты несколько отличаются по длине волны, времени введения, оптимального пика накопления, но принципиального отличия методик ФДТ как компонента комбинированного вмешательства нет. После окончания хирургического этапа проводится обработка брюшной полости лазером из 20—25 позиций, кроме того, имеет место «пассивное» воздействие за счет освещения помещения и операционных ламп. Аэрозольная внутрибрюшная химиотерапия выполняется после ушивания апоневроза и обеспечения герметичности брюшной полости. Предварительно устанавливаются два троакара. Через них вводятся оптика и специальная форсунка для распыления цисплатина в виде аэрозоля. Экспозиция составляет 30 мин, внутрибрюшное давление поддерживается в пределах 12—14 мм рт.ст. Доза цитостатика оксалиплатина 92 мг/м².

Результаты и обсуждение

20 повторных операций (re-do surgery) выполнены у 12 женщин и 1 мужчины (15,3% наблюдений). Средний возраст больных составил 55,2 года (40—68 лет). По поводу продолжения болезни 8 больных перенесли по 1 операции, 4 — выполнены по 2, 1 пациентка оперирована 4 раза. Истинные рецидивы наблюдались у 8 пациентов, которым была произведена СС0-циторедукция. Прогрессирование процесса зафиксировано в 5 случаях: у 4 больных остаточная опухоль находилась в пределах от 2,5 мм до 2,5 см (СС2) и у 1 — до этих значений (СС1). Средняя величина PCI перед первой операцией в этой группе составила 20,7 балла (10—35 баллов). У 10 больных операция была дополнена ФДТ, у 3 — ГИВХ. Применение этих различных методик определялось достигнутой полнотой циторедукции и техническими возможностями. У 2 (15,4%) больных рецидивная опухоль носила солитарный характер (PCI — 3;4) (рис. 2). Показанием к ее удалению, с одной стороны, был изолированный характер поражения, с другой — начало инвазии стенки тонкой кишки: в одном случае подвздошной, что потребовало резекции илеоцекального угла, в другом — тощей, здесь удалось убрать опухолевый узел без вскрытия просвета кишки (рис. 3, 4). Продолжительность безрецидивного периода составила у них 78 мес (90; 66 мес), несмотря на то, что начальный PCI составлял 27 и 18 баллов. Динамический контроль в течение 19 и 2 мес не выявил рецидива заболевания.

Рис. 2. КТ-томограмма солитарного рецидива псевдомиксомы.

Рис. 3. Удаление солитарного рецидива.

Рис. 4. Макропрепарат удаленной опухоли.

В других наблюдениях имело место диффузное поражение в основном висцерального листка, что позволило выполнить оптимальную циторедукцию лишь у 2 (15,4%) пациентов, у остальных 9 полнота циторедукции составила СС3. Отдаленные метастазы не выявлялись. В одном случае у больной с ранним прогрессированием болезни (ПСП 10 мес) после повторной операции в двух лимфатических узлах выявлены метастазы аденокарциномы кишечного типа, что свидетельствует о диморфном характере опухоли и объясняет столь раннее продолжение болезни. Длительность безрецидивного периода (в месяцах) во всей группе составила в среднем 35,8 (10—90), у больных с истинными рецидивами — 45,7 (12—90), перенесших СС1-2 циторедукцию — 24,3 (10—39). Раннее прогрессирование в течение первых 2 лет произошло у 5 (38,5%) пациентов. Среднее начальное значение PCI у них составило 22,75 балла. У 3 циторедукция выполнена в объеме СС2, у 2 — в оптимальном варианте. Средняя выживаемость составила 51,1 мес (24—153) (табл. 1).

Таблица 1. Результаты повторных операций

Девяностодневной летальности в группе больных с повторными операциями не было. Послеоперационные осложнения 2—3-й степени по Clavien—Dindo развились у 3 (23,1%) пациентов. У одного образовался тонкокишечный свищ, закрывшийся самостоятельно, у другого имело место сочетание гастростаза с реактивным плевритом, потребовавшее длительной декомпрессии желудка и плевральных пункций, еще у одного больного был выраженный парез желудочно-кишечного тракта, разрешенный консервативными мероприятиями. У 11 (84,6%) больных циторедукция дополнена интраоперационными методиками: у 5 (45,4%) ФДТ, у 4 (36,4%) выполнена ГИВХ и у 2 (18,2%) — АИВХ.

Основными критериями любого хирургического вмешательства являются его эффективность и безопасность. Последняя определяется частотой и степенью осложнений, а также 90-дневной летальностью. Показатели эффективности — частота рецидивов, продолжительность безрецидивного периода и общая выживаемость. Частота развития рецидивов (прогрессирования) у больных псевдомиксомой брюшины после циторедуктивной операции с гипертермической химиотерапией колеблется в пределах 14,7—53,3% [4, 5]. В большинстве сообщений этот уровень соответствует 25—30% [6, 7]. В нашей практике общий возврат болезни отмечен у 15,3% больных, истинные рецидивы — у 8 (9,4%), им была выполнена оптимальная циторедукция.

Лечебная тактика у больных с прогрессированием псевдомиксомы определялась по тем же критериям, что и перед началом лечения. На первом месте стояла распространенность процесса — величина PCI, затем вовлечение внутренних органов, потенциально требующее их резекции или удаления. В основном это касается тонкой и толстой кишки, печени, желудка, поджелудочной железы. Однако исходные условия выполнения первичной и повторной операции значительно отличаются. После перитонэктомии отсутствует париетальный листок брюшины и, таким образом, привычные висцеропариетальные спайки не формируются. Имеются плотные фиброзные сращения между передней и боковыми стенками брюшной полости и внутренними органами, значительно затрудняющие доступ к некоторым ее секторам и выполнение висцеролиза. Это основная причина, по которой повторные операции выполняются не более чем у 17,3—25,5% больных с рецидивами псевдомиксомы [8, 9], поскольку риск интраоперационных осложнений очень высок, а оптимальная полнота циторедукции сомнительна. С другой стороны, операция при внутрибрюшном прогрессировании псевдомиксомы может носить характер «debulking surgery», т.е. максимально возможное удаление опухолевых масс, что улучшает качество жизни и повышает ее продолжительность [10]. При решении вопроса о циторедуктивной операции у больных с муцинозной неоплазией червеобразного отростка, особенно при пограничной резектабельности, следует иметь в виду наличие или отсутствие предикторов развития ранних рецидивов болезни (табл. 2).

Таблица 2. Предикторы развития рецидивов

Основными из них являются высокие значения PCI (17—25 баллов), а также степень злокачественности опухоли — High Grade [11], остальные, такие как повышение маркеров СА 19-9 и РЭА, предшествующие операции и химиотерапия, неоптимальная циторедукция, являются в большей степени следствием исходной распространенности процесса. Наиболее дискутабельными представляются наблюдения раннего прогрессирования процесса (в течение 12 мес) при условии выполнения оптимальной циторедукции. Несмотря на отсутствие вышеуказанных неблагоприятных факторов, поражение брюшины за столь короткий срок даже превышало исходное PCI. По всей вероятности, необходим поиск предикторов развития рецидива на более высоком молекулярно-генетическом уровне.

Заключение

Продолжительность безрецидивного периода и общая выживаемость позволяют судить об оправданности и высокой эффективности циторедуктивных операций, в том числе повторных. В нашем сообщении предикторами раннего прогрессирования болезни являлись высокое значение индекса перитонеального карциноматоза, high grade-опухоль аппендикса, диморфный характер карциномы за счет кишечного компонента. Необходимы дальнейшее накопление опыта и проведение молекулярно-генетических исследований, особенно в группе больных с ранними рецидивами и отсутствием указанных неблагоприятных факторов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.В. Сидоров, Н.А. Гришин, М.В. Ложкин, Н.А. Рубцова, Н.Н. Волченко

Сбор и обработка материала — Н.А. Гришин, А.О. Пешков, Р.И. Мошуров, С.А. Быкасов

Статистическая обработка — А.А. Троицкий, И.В. Степанюк

Написание текста — Н.А. Гришин, Р.И. Мошуров, С.А. Быкасов

Редактирование — С.А. Быкасов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.