В 2018 г. из 70 376 зарегистрированных новых случаев рака молочной железы (РМЖ) в России у 26,5% была выявлена I стадия заболевания [1].
Более чем в 50% случаев РМЖ диагностируется у пациенток старше 65 лет [2]. Вместе с этим растет доля пожилых женщин среди больных РМЖ в соответствии с ростом доли населения в возрасте старше 65 лет, причем средняя ожидаемая продолжительность жизни женщин этого возраста составляет 86,6 года [2, 3].
В настоящее время не существует общепринятых клинических рекомендаций по лечению больных РМЖ старше 65 лет, что обусловлено трудностями в реализации стандартного противоопухолевого лечения из-за наличия соматических противопоказаний.
Стандартно при I стадии гормонопозитивного РМЖ на первом этапе проводится органосохраняющее хирургическое лечение, сопровождаемое послеоперационной лучевой терапией (ПОЛТ) и гормонотерапией (ГТ).
В последние годы дискутируется вопрос о возможном отказе от ПОЛТ при лечении женщин старше 65 лет при I стадии гормонопозитивного РМЖ.
Преимущества отказа от ПОЛТ очевидны — отсутствие лучевых повреждений здоровых тканей, предупреждение последующего фиброзирования мягких тканей грудной стенки, отсроченных осложнений в виде кардиопатии, ишемической болезни сердца (ИБС), пневмонитов, следует в свою очередь отметить, что проведение ПОЛТ ухудшает эстетический эффект органосохраняющих операций, затрудняет возможные хирургические вмешательства в данной зоне, снижает качество лучевых и прочих методов диагностики. Осложнения ПОЛТ ухудшают качество жизни больных и с учетом коморбидных состояний могут сократить ожидаемую продолжительность жизни, особенно при ранних стадиях заболевания. В поддержку концепции отказа от ПОЛТ свидетельствуют и публикации в мировой литературе, продемонстрировавшие отсутствие разницы показателей общей выживаемости с/без ПОЛТ.
Эволюция в лечении раннего рака молочной железы: от мастэктомии до лампэктомии без лучевой терапии
У женщин пожилого возраста чаще всего диагностируется гормонопозитивный высокодифференцированный протоковый рак, причем прослеживается линейная зависимость между возрастом и частотой встречаемости вышеуказанного рака, пик заболеваемости приходится на возраст старше 65 лет [4—6].
Хирургический метод является основным при неметастатическом РМЖ, однако его объемы у больных пожилого возраста до сих пор четко не определены из-за коморбидного фона, ограниченного наркозного времени, влияния противоопухолевого лечения на качество жизни больных, снижения умственных и физических способностей, личных предпочтений пациенток и более медленного прогрессирования заболевания [7].
В настоящее время прослеживается тенденция к увеличению числа органосохраняющих операций (ОСО) у больных ранним РМЖ пожилого возраста [8].
Выполнение ОСО подразумевает ПОЛТ. Однако ПОЛТ неизбежно приводит к облучению и здоровых тканей грудной клетки, включая сердце. Риск ИБС линейно возрастает с дозой облучения сердца и коронарных артерий, повышается на 7,2% на 1 Гр облучения, особенно при левостороннем РМЖ [9, 10].
Возможность развития постлучевых осложнений в 80-е годы прошлого столетия навела исследователей из разных стран на мысль об оптимизации схемы лечения больных РМЖ после ОСО и дала начало ряду крупных исследований, посвященных данной проблематике.
В литературном обзоре мы в хронологическом порядке описали наиболее важные исследования в данном направлении, результаты которых стали основанием для рекомендаций NCCN от 2004 г. о возможности исключения ПОЛТ после ОСО у больных в возрасте 70 лет и старше с РМЖ I стадии при условии назначения адъювантной эндокринной терапии [11].
В рекомендациях ESMO от 2019 г. по лечению раннего РМЖ проведение дистанционно лучевой терапии (ДЛТ) на оставшуюся часть молочной железы после ОСО является строго обязательным [12].
Согласно рекомендациям Минздрава России по лечению РМЖ, выполнение курса послеоперационной ДЛТ после органосохраняющих операций является обязательным. Однако у больных РМЖ старше 70 лет с распространенностью заболевания cT1N0M0 и люминальным A фенотипом опухоли при отсутствии неблагоприятных факторов прогноза можно отказаться от проведения ДЛТ на оставшуюся часть молочной железы после ОСО при условии дальнейшей длительной ГТ.
Таким образом, разработка дифференцированного подхода к назначению ПОЛТ у части больных ранним РМЖ является обоснованной и актуальной проблемой.
Истоки лучевой терапии при РМЖ берут начало с 1896 г., однако вплоть до 80-х годов прошлого столетия она оставалась малоразвитым методом и была сопряжена с множеством осложнений.
По данным EBCTCG, ПОЛТ в 2 раза снижает частоту рецидивов РМЖ за 10-летний период наблюдения с 35,0 до 19,3% (абсолютное снижение на 15,7%), а 15-летнюю смертность от РМЖ с 25,2 до 21,4% (абсолютное снижение на 3,8%) [13].
ПОЛТ, как правило, оказывает пропорционально положительное влияние на показатели локорегионарных рецидивов и смертности от РМЖ среди разных подгрупп больных РМЖ. У пациенток с интактными регионарными лимфатическими узлами (N0) 10-летняя частота любого рецидива РМЖ снижается с 31,0 до 15,6% при абсолютном снижении риска на 15,4%, а 15-летняя смертность от РМЖ — с 20,5 до 17,2% при абсолютном снижении риска на 3,3%. После стратификации этой подгруппы пациенток по разным признакам (возраст, степень дифференцировки опухоли, эстрогенрецепторный статус, прием тамоксифена, объем хирургического лечения) у больных с 10-летним абсолютным риском рецидива менее 10% абсолютное снижение 15-летнего риска смерти от РМЖ составило 0,1% [14].
Данное наблюдение подтолкнуло к мысли о необходимости тщательной оценки и пересмотре объемов лечения у пациенток низкого риска, особенно относительно адъювантной ГТ и клинических показаний к ПОЛТ после ОСО. Для пациенток низкого риска возможность сокращения объема лечения является важной, поскольку позволяет избежать нежелательных ранних и поздних постлучевых осложнений, а также оптимизировать распределение ресурсов здравоохранения [15].
Роль органосохраняющего лечения при раннем РМЖ была установлена в ходе рандомизированных исследований III фазы в 70—80-х годах прошлого столетия в США и Европе (Миланское исследование I, 1973—1980 гг.). Больные с инвазивным РМЖ (n=701) при размере опухоли менее 2 см и без пальпируемых подмышечных лимфатических узлов были рандомизированы на группы для выполнения радикальной мастэктомии по W. Halsted и радикальной резекции молочной железы с ПОЛТ [18]. Через 20 лет наблюдения суммарная частота рецидивов ипсилатерального РМЖ составила 2,3% в группе мастэктомии и 8,8% в группе радикальной резекции молочной железы с ПОЛТ. Различий в общей выживаемости не наблюдалось (41,2% против 41,7%) [16].
В исследовании NSABP B-06 (1976—1978 гг.) изучалась роль хирургического лечения с или без ПОЛТ при раннем РМЖ. В общей сложности 1843 больнх с инвазивным РМЖ при размере опухоли менее 4 см были рандомизированы для сравнения радикальной мастэктомии с радикальной резекцией с ПОЛТ и без ПОЛТ. Через 20 лет кумулятивная частота ипсилатеральных рецидивов составила 14,3% при радикальной резекции с ПОЛТ, но не обнаружено различий с точки зрения безрецидивной и общей выживаемости [17].
В то же время был отмечен положительный эффект адъювантной ГТ у больных ранним РМЖ. Исследование NSABP-B14 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым с применением тамоксифена в адъювантном режиме у 2644 женщин с инвазивным РМЖ, интактными подмышечными лимфатическими узлами (N0) и положительными рецепторами эстрогена (ER+). Значительное повышение бессобытийной выживаемости наблюдалось в группе тамоксифена особенно у женщин более молодого возраста (менее 49 лет). [18].
Роль ГТ в снижении частоты рецидивов РМЖ подтолкнула исследователей к проверке гипотезы о том, что ПОЛТ может быть исключена из схемы лечения после ОСО. У группы пациенток с ОСО без ПОЛТ в исследовании NSABP-B06 отмечалась высокая частота ипсилатеральных местных рецидивов (27,9% через 5 лет и 39,2% через 20 лет) [19, 20].
В первом поколении проспективных рандомизированных клинических исследований III фазы были представлены результаты лечения с применением ОСО без ПОЛТ с большим числом критериев включения и, следовательно, с неопределенным профилем пациенток с низким риском рецидива.
В исследование Milan III (1987—1989 гг.) были включены 567 пациенток в возрасте 70 лет и моложе, диаметр опухоли менее 25 мм (квадрантэктомия — обширная резекция молочной железы, включая кожу и фасцию большой грудной мышцы; подмышечная лимфодиссекция): 294 пациентки с ПОЛТ и 273 — без ПОЛТ. СОД составила 50 Гр за 25 фракций с последующим обычным фракционным повышением до 10 Гр. Пациентки с гистологически подтвержденным N(+) получали адъювантную химиотерапию при отсутствии экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) опухолью и тамоксифен при гормоночувствительных опухолях.
10-летняя кумулятивная заболеваемость у пациенток с ПОЛТ составила 23,5% против 5,8% без ПОЛТ. Никакой разницы в общей выживаемости через 10 лет наблюдения не обнаружено [21].
В исследовании Uppsala-Orebro Cancer Study Group (1981—1988 гг.) была рандомизирована в общей сложности 381 больная в возрасте 80 лет и моложе с РМЖ pT1N0M0 после радикальной резекции (РР) с ПОЛТ (184 пациентки) или РР без ПОЛТ (197 пациенток), СОД 54 Гр за 27 фракций без boost на ложе опухоли. Адъювантная ГТ не проводилась. Частота местных рецидивов составила 2,9% в группе с ПОЛТ и 7,6% без ПОЛТ через 3 года наблюдения; 3,3% против 18,4% через 5 лет и 8,5% против 24,0% через 10 лет наблюдения. Никакой разницы в общей выживаемости не замечено за 10 лет. У пациенток в возрасте старше 60 лет в случае отсутствия угревидного или долькового рака или без маммографических признаков опухоли в виде звездчатого поражения с микрокальцинатами был выявлен низкий риск местных рецидивов (менее 6% через 5 лет) [22].
В вышеупомянутых исследованиях рассматривались гетерогенные группы пациенток, стратифицированные по таким признакам, как размер опухоли, унифокальный рост, отсутствие регионарного распространения заболевания, чистые края резекции после ОСО. Возраст и гормональный статус опухоли не учитывались.
Широкий спектр клинико-морфологических характеристик заболевания позволил провести анализ для экстраполяции факторов, прогнозирующих частоту местных рецидивов и определить подгруппы пациенток с низким риском. Возраст, размер, гистологический тип и степень дифференцировки опухоли были идентифицированы, но критерии низкого риска все же до конца не были определены.
Это было очевидно также в исследовании SweBCG 91 RT (1991—1997 гг.), где 1187 пациенток с РМЖ T1-T2N0M0 были рандомизированы после РР МЖ на две группы: ПОЛТ+ (48—54 Гр за 24—27 фракциий в течение 5 нед) (n=593) и ПОЛТ– (n=594). Адъювантная ГТ (тамоксифен) или химиотерапия (CMF) назначались при II стадии заболевания. Через 5 лет кумулятивная частота местных рецидивов составила 14% у пациенток без ПОЛТ и 4% у пациенток с ПОЛТ, тогда как через 15,6 года наблюдения эти показатели равнялись 23,9 и 11,5% соответственно. Безрецидивная выживаемость была ниже у пациенток, не получавших ПОЛТ (51,7% против 60,4%), в то время как общая выживаемость существенно не отличалась среди этих групп. В этом исследовании 15-летняя совокупная частота местных рецидивов у пациенток, не получавших ПОЛТ, варьировала от 16,7 до 28% в зависимости от возраста, размера опухоли, гормонального статуса и методов диагностики. У пациенток с низким риском в возрасте 64 лет и старше с первичной опухолью размером менее 21 мм и с положительными эстрогеновыми и прогестероновыми рецепторами кумулятивное снижение частоты местных рецидивов после ПОЛТ было выше, чем во всей когорте (частота местных рецидивов 25,9% для группы без ПОЛТ против 5,3% для группы с ПОЛТ) [23].
В исследованиях второго поколения пытались создать более надежный профиль больных ранним РМЖ с низким риском рецидива и использованием различных возрастных порогов, гормонально-рецепторного статуса и других факторов, таких как степень дифференцировки опухоли, лимфоваскулярная инвазия, наличие обширного внутрипротокового компонента.
Предварительно установленные критерии отбора позволили лучше ориентироваться в популяции пациенток, но в то же время сузили возможности проведения надежного анализа подгрупп.
В исследование CALGB 9343 (1994—1999 гг.) вошли в общей сложности 636 пациенток, которые были рандомизированы на две группы: РР+ГТ (тамоксифен) (n=319) и РР+ПОЛТ+ГТ (тамоксифен) (n=317). Критериями отбора являлись возраст 70 лет и старше, инвазивный РМЖ I стадии (cT1N0M0), ER+. ПОЛТ проводилась по схеме 45 Гр за 25 фракций в течение 5 нед, включая подмышечные зоны I—II уровня, boost на ложе опухоли в СОД 14 Гр за 7 фракций. Тамоксифен назначался в течение 5 лет. Через 5 лет наблюдения частота местных рецидивов составляла 1% в группе РР+ПОЛТ+тамоксифен и 4% в группе РР+тамоксифен, в то время как при медиане наблюдения 12,6 года эти показатели равнялись 2 и 9% соответственно. Через 154 мес наблюдения время для локально-регионарного рецидива было дольше для группы ПОЛТ + тамоксифен, в то время как общая выживаемость существенно не отличалась. Анализ подгрупп не проводили [24].
В исследовании в Торонто и Британской Колумбии (1992—2000 гг.) в общей сложности 769 пациенток были рандомизированы по аналогичной схеме: ОСО+ПОЛТ+ГТ (тамоксифен) (n=383) и ОСО+ГТ (тамоксифен) (n=383). Критерии отбора включали возраст 50 лет и старше, инвазивный РМЖ T1-T2N0M0. ПОЛТ проводилась по схеме 40 Гр за 16 фракций в течение 3—4 нед с последующим boost на ложе опухоли 12,5 Гр за 5 фракций. Адъювантную ГТ (тамоксифен) проводили на протяжении 5 лет; 5-летняя частота местных рецидивов составила 7,7% в группе без ПОЛТ 0,6% с ПОЛТ. За 8 лет наблюдения данные показатели увеличились до 17,6 и 3,5% соответственно. Добавление ПОЛТ к схеме лечения значительно улучшало 5-летнюю бессобытийную выживаемость (91% против 84%); 5-летняя общая выживаемость существенно не отличалась в группах [25].
В рандомизированное исследование PRIME II (2003—2009 гг.) в общей сложности были включены 1326 пациенток после ОСО и биопсии сторожевого узла/подмышечной лимфодиссекции разделенных на две группы: ОСО+ПОЛТ+ГТ (n=658) и ОСО+ГТ (n=668). Критерии отбора включали: возраст 65 лет и старше, ранний РМЖ с низким риском местного рецидива, опухоль размером 3 см и менее, отсутствие опухолевого роста в краях резекции (R0), экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона.. Пациенток с опухолями низкой степени дифференцировки G3 или лимфоваскулярной инвазией LV1+ включали в исследование, но только при условии присутствия одного из этих двух факторов риска. ПОЛТ проводилась на оставшуюся часть молочной железы в СОД 40—50 Гр за 15—25 фракций в течение 3—5 нед. boost на ложе опухоли проводили с помощью электронов или иридиевых имплантатов до СОД 10—15 Гр. При медиане наблюдения 60 мес частота местных рецидивов составила 1,3% у пациенток с ПОЛТ и 4,1% среди пациенток без ПОЛТ. Разницы в общей выживаемости не выявлено. Абсолютное снижение риска с добавлением ПОЛТ составило 2,9% за 5 лет. Не было выявлено факторов риска, прогнозирующих местный рецидив (размер или степень дифференцировки опухоли, возраст, состояние краев резекции, лимфоваскулярная инвазия LVI+, статус ER). Единственным предиктором частоты местных рецидивов было отсутствие ПОЛТ [26].
В исследовании BASO II оценивался эффект ПОЛТ или тамоксифена, или их комбинации при раннем РМЖ после радикальной резекции молочной железы. Критериями отбора были возраст старше 70 лет, инвазивный РМЖ T1N0, G1 или относительно благоприятные гистологические формы карцином (слизистая, папиллярная, тубулярная, крибриформная), отсутствие лимфоваскулярной инвазии LVI-. Распределение больных по группам было следующим: только РР; РР+ПОЛТ; РР+ПОЛТ+ГТ (тамоксифен); РР+ГТ (тамоксифен). При среднем периоде наблюдения 121 мес совокупная частота местных рецидивов составила 10,2% у пациенток, не получавших ПОЛТ (только РР и группа РР + тамоксифен), 3,9% у пациенток, получивших ПОЛТ (группы РР+ПОЛТ и РР+ПОЛТ+ГТ), 11,7% у тех, кто не получал тамоксифен (группы только РР и РР+ПОЛТ) и 4,2% у пациенток, леченных тамоксифеном (группы РР + тамоксифен и РР + ПОЛТ + тамоксифен). Годовой показатель частоты местных рецидивов составил 0,4% у пациенток, получавших ПОЛТ или тамоксифен, 1,2 и 1,3% у лиц, когда не применяли ПОЛТ или тамоксифен соответственно. Риск местного рецидива был снижен путем добавления ПОЛТ в схему лечения или тамоксифена. Применение как ПОЛТ, так и тамоксифена было связано с незначительным улучшением общей выживаемости [27].
В этом поколении исследований вариант исключения ПОЛТ был в группе пациенток, отобранных по таким характеристикам, как возраст (65 или 70 лет, как в исследованиях PRIME II и CALGB 9343) и особенности опухоли: размер (T1 или благоприятные опухоли T2, за исключением испытаний в Торонто и Британской Колумбии), гормонально-рецепторный статус (положительный в большинстве исследований) и другие гистологические характеристики: степень дифференцировки опухоли, инвазия лимфатических сосудов и обширный внутрипротоковый компонент. Анализ подгрупп, как, например, в исследовании PRIME II, не смог выявить прогностические факторы для частоты местных рецидивов в этой выборке пациенток [25]. Добавление либо ПОЛТ, либо тамоксифена после ОСО снижает частоту местных рецидивов с сопоставимыми эффектами, как видно в исследованиях BASO II немецкой группы по изучению РМЖ. Сочетание ПОЛТ и тамоксифена оказывает взаимодополняющее действие на снижение частоты местных рецидивов [23].
Никакого влияния на общую выживаемость не было выявлено за счет добавления в схему лечения ПОЛТ ни в одном из рассмотренных исследований.
С расширением объема знаний о биологии опухоли появились новые возможности прогнозирования исходов заболевания. С внедрением в практику иммуногистохимического исследования возникла новая возможность оценивать риски развития у больных РМЖ местных рецидивов и отдаленных метастазов.
F. Liu и соавт. [27] выявили, что польза от ПОЛТ наименьшая при люминальных типах РМЖ (HR: 0,4 для люминального типа A и 0,51 для люминального типа B) по сравнению с типами высокого риска (люминальный B, HER2-позитивный, нелюминальный HER-позитивный и тройной негативный типы). В целенаправленной оценке пациенток с низким риском (старше 60 лет, опухоли размером менее 2 см, G1-2, люминальный тип A) 10-летняя частота местных рецидивов составила 3,1% против 11,8% у пациенток высокого риска
Иммуногистохимическое субтипирование, геномные и сигнатурные анализы являются многообещающей стратегией для выявления подгруппы женщин с низким риском, которым не следует назначать лучевую терапию после ОСО, в различных исследованиях в настоящее время изучается такой подход к лечению (IDEA, PRECISION, LUMINA, PRIMETIME, EXPERT).
Заключение
Вопрос определения группы больных РМЖ после ОСО для исключения ПОЛТ из схемы лечения остается открытым и продолжает изучаться в многочисленных исследованиях по всему миру. Возможно, комплексная интеграция признаков, связанных с пациенткой (возраст, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни) и опухолью, включая классические факторы (размер, гормонально-рецепторный статус, степень дифференцировки, гистологический тип), а также молекулярно-генетические особенности, сможет позволить правильно идентифицировать пациенток с низким риском рецидива. Предполагают, что клинические исследования нового поколения помогут ответить на этот вопрос. Тем не менее идеальная схема лечения для этой потенциальной группы пациенток с низким риском все еще заслуживает изучения.
В стандартах лечения РМЖ при применении ОСО указывается на необходимость проведения ПОЛТ. Однако в последние годы дискутируется вопрос о возможном отказе от ПОЛТ при лечении определенного контингента больных.
Преимущества отказа от ПОЛТ при наличии благоприятных клинико-морфологических и прогностических характеристик очевидны. Это отсутствие лучевых повреждений здоровых тканей, предупреждение последующего фиброзирования мягких тканей грудной стенки, повреждения сосудистой системы, вызывающего такие отсроченные осложнения, как кардиопатии, ИБС, пневмониты, а также ухудшение эстетического эффекта от ОСО, затруднение возможных хирургических вмешательств в данной зоне, снижение качества лучевых и прочих методов диагностики. Осложнения лучевой терапии ухудшают качество жизни больных и с учетом коморбидных состояний могут сократить ожидаемую продолжительность жизни пожилых пациенток, особенно при ранних стадиях заболевания. В поддержку концепции отказа от лучевой терапии свидетельствуют и публикации в мировой литературе, свидетельствующие об отсутствии разницы показателей общей выживаемости с/без ПОЛТ, а также предварительные результаты накопленного опыта МНИОИ им. П.А. Герцена
Следует учесть, что все основные онкологические методы лечения в системе здравоохранении любой страны являются практически самыми дорогостоящими и трудозатратными. Поэтому любая объективно обоснованная редукция такого лечения имеет и социально-экономическое значение.
К негативным последствиям отказа от проведения лучевой терапии относится только увеличение (на 5—10%) риска появления рецидива рака в сохраненной части молочной железы в различные сроки послеоперационного периода. Однако в настоящее время есть все основания рассчитывать на то, что современный уровень медицины, диагностики, развитие лекарственной терапии, накопленные знания по онкологии могут минимизировать вышеуказанные риски. Молекулярно-генетическое и гистологическое исследования опухоли позволяют оценить прогноз течения заболевания, а развитие цифровой маммографии, неинвазивных методов диагностики, широкое внедрение таких методов диагностики, как ПЭТ, МРТ молочной железы, позволяют точно определить размер опухоли, наличие/отсутствие мультицентричности, которые в определенной степени влияют на процент местного рецидивирования, а также обеспечивают своевременное выявление возможного рецидива после ОСО при диспансерном наблюдении. Возможности современной гормонотерапии позволяют предупреждать появление не только метастазов, но и местных рецидивов. Необходимо также строгое соблюдение принципов абластики в процессе удаления первичной опухоли.
Подытоживая результаты обзора литературы и основываясь на собственном практическом опыте, мы пришли к выводу, что у части больных РМЖ пожилого возраста можно выполнять ОСО без проведения послеоперационной лучевой терапии при разработке необходимых критериев или условий отбора больных в данную группу.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.