Возникновение пандемии COVID-19 в конце 2019 — начале 2020 гг. потребовало от мировой системы здравоохранения быстрой перестройки и перераспределения ресурсов с расширением инфекционной службы, перепрофилирования отделений плановой медицинской помощи, привлечения сотрудников различных специальностей для диагностики и лечения коронавирусной инфекции. Изменения коснулись и онкологической службы. В США в 2020 г. зафиксировано снижение числа установленных диагнозов злокачественных новообразований. При этом нет никаких оснований для реального снижения заболеваемости: эти изменения связаны с отложенной диагностикой и сложностью оказания плановой помощи всем группам онкологических больных в условиях пандемии [1].
Несвоевременность диагностических мероприятий, отложенные госпитализации и невозможность выполнения плана противоопухолевого лечения в заданных клиническими рекомендациями временных рамках неизбежно отражаются на результатах работы клиники. В связи с этим остро встает вопрос об оптимизации системы маршрутизации онкологических больных и о переосмыслении имеющегося клинического опыта в условиях COVID-19.
Для опухолей орофарингеальной зоны характерно раннее появление симптомов наличия заболевания, а сама локализация относительно проста для визуальной диагностики. Тем не менее за счет быстрого роста опухоли с инвазией в соседние структуры, раннего регионарного метастазирования и высокой частоты рецидивов после проведенного радикального лечения до 80,6% больных исходно имеют III—IV стадию опухолевого процесса, а показатели смертности на первом году с момента постановки диагноза достигают 32,6—40,7% [2, 3].
Химиолучевая терапия является стандартом органосохранного лечения для пациентов с местно-распространенным орофарингеальным раком [4, 5].
Имея сопоставимые с хирургическим подходом показатели общей и безрецидивной выживаемости, лучевой метод обеспечивает лучший функциональный статус полости рта и глотки и в ряде случаев позволяет избежать травмирующих операций, сохранив этой группе пациентов более высокое качество жизни [6, 7].
Изменение плана лечения для пациентов с орофарингеальным раком на период пандемии стало серьезной клинической проблемой [8—10]. Проведение радикального консервативного лечения с применением конвенционального режима фракционирования сопряжено с необходимостью длительного нахождения больного на лечении. При этом значительное ускорение лечения с применением режимов гипофракционирования для данной группы больных имеет недостаточное обоснование ввиду относительной радиочувствительности плоскоклеточного рака к разовым дозам, близким к конвенциональным, и низкой толерантности слизистых оболочек глотки к большим разовым дозам.
В период пандемии во время принятия решения о тактике лечения зачастую рассматривается возможность безопасного сокращения срока пребывания больного в радиотерапевтическом отделении. При этом лечение должно соответствовать общим принципам лучевой терапии: быть непрерывным и хорошо переносимым. Одним из возможных способов нахождения компромисса между эффективностью противоопухолевого лечения и риском заражения пациента COVID-19 является проведение ускоренных курсов облучения с умеренным гипофракционированием.
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба в рамках НИР «Разработка и оптимизация схем гипофракционирования лучевой терапии у больных со злокачественными и облигатными предопухолевыми заболеваниями верхних дыхательных путей» с 2015 г. проводится первичная химиолучевая терапия местно-распространенных опухолей головы и шеи в режиме ускоренного фракционирования. По сравнению с конвенциональным облучением данный режим позволяет существенно увеличить пропускную способность используемых линейных ускорителей и уменьшить срок пребывания больного в клинике на 1,5 рабочей недели.
Мы проанализировали наш опыт применения химиолучевой терапии в ускоренном режиме фракционирования у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны и сравнили полученные результаты с данными в группе больных, получивших лучевую терапию в стандартном режиме.
Цель исследования — сравнительная оценка ранней токсичности лечения, его переносимости, показателей 1-, 2-, 3-летней общей выживаемости и локорегионарного контроля в обследуемой группе пациентов.
Материал и методы
Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией (2013) и одобрено этическим комитетом МРНЦ им. А.Ф. Цыба. От каждого пациента получено информированное согласие на проведение лечения. Представлены промежуточные результаты проспективного исследования. В обследуемую группу включены 115 пациентов с местно-распространенным раком ротоглотки, корня языка и гортаноглотки, получивших радикальный курс конформной химиолучевой терапии в период с 2015 по 2020 г. Клинико-морфологические характеристики опухоли получены проспективно. Степень распространенности опухолевого процесса оценивали в соответствии с 8-м изданием TNM. У пациентов, получивших лечение до января 2017 г. с известным HPV-статусом опухоли, проводили рестадирование по TNM-8, у пациентов с отсутствующими данными по HPV16/18 стадирование осуществляли в соответствии с TNM-7.
Принятие решения о проведении радикального курса химиолучевой терапии выполняли в рамках консилиума с участием хирурга-онколога, химиотерапевта, радиотерапевта. Целевые объемы облучения и планы лучевой терапии до начала лечения подвергались экспертной оценке в рамках внутренних еженедельных разборов клинических случаев. Лучевую терапию проводили под контролем систем визуализации мишени.
Лучевую терапию осуществляли в ускоренном или конвенциональном режиме фракционирования. В обследуемой группе разовая очаговая доза составляла 2,4 Гр. На первом этапе облучению подвергалась первичная опухоль, регионарные метастазы с необходимыми отступами на CTV и регионарные лимфоколлекторы до СОД 43,2 Гр (EQD2=44,6 Гр при a/b=10,5). На втором этапе объем облучения сокращали до первичной опухоли и регионарных метастазов с отступом на CTV и PTV. К опухоли подводили СОД 60,0—62,4 Гр (EQD2=61,9—64,4 Гр при a/b=10,5). В группе сравнения облучение проводили по стандартной методике с РОД 2 Гр. Облучение выполняли в два этапа: с сокращением объема облучения по достижении СОД 46—48 Гр и последующим подведением к опухоли СОД 64—66 Гр. План облучения оценивали по конфигурации полей, покрытию мишени с приоритетом 95% покрытия для PTV1/2 и 98—100% покрытия для CTV-T и CTV-N по нагрузкам на органы риска согласно рекомендациям группы QUANTEC.
Химиотерапию в обеих группах проводили по стандартным схемам в соответствии с отечественными и зарубежными клиническими рекомендациям. Индукционные курсы в количестве 2—4 цикла включали доцетаксел (75 мг/м2) в 1-й день + цисплатин (75 мг/м2) в 1-й день + фторурацил (1000 мг/м2/сут) в 1—4-й день, всего 3 курса полихимиотерапии (ПХТ) с интервалом 3 нед. В качестве конкурентной химиолучевой терапии использовали цисплатин (100 мг/м2) 1 раз в 3 нед.
Распределение больных по клинико-морфологическим факторам представлено в таблице.
Распределение больных в обследуемых группах
| Показатель | Ускоренная лучевая терапия | Конвенциональная лучевая терапия |
| Число пациентов | 66 | 49 |
| Возраст, годы: | ||
| моложе 70 | 61 | 45 |
| старше 70 | 5 | 4 |
| Пол: | ||
| мужской | 53 | 37 |
| женский | 13 | 12 |
| Локализация: | ||
| ротоглотка и корень языка | 51 | 43 |
| гортаноглотка | 15 | 6 |
| T-стадия (TNM-8): | ||
| T1-2 | 30 | 31 |
| T3-4 | 36 | 18 |
| Степень дифференцировки: | ||
| ороговевающий | 19 | 12 |
| неороговевающий | 47 | 37 |
| N-стадия (TNM-8): | ||
| N0-N2a | 42 | 32 |
| N2b-2c | 19 | 14 |
| N3 | 5 | 3 |
| Химиотерапия: | ||
| индукционная | 42 | 28 |
| конкурентная | 16 | 16 |
| индукционная+конкурентная | 8 | 5 |
| Перерыв в лучевой терапии: | ||
| есть | 14 | 9 |
| нет | 52 | 40 |
Результаты и обсуждение
Ранние лучевые реакции в процессе лечения развились у 100% пациентов. В группе ускоренного фракционирования мукозит 1—2-й степени развился у 23 (34,8%) пациентов, 3-й степени — у 43 (65,2%). У 13 (19,6%) пациентов в обследуемой группе и 12 (24,4%) в группе контроля сливной мукозит сочетался с выраженным болевым синдромом, дисфагией 2-й степени. Данным пациентам в лечении был сделан вынужденный перерыв. Среднее время до возобновления курса лучевой терапии составило 14,7±4,2 дня. При сравнительном анализе с группой контроля статистически значимых различий в уровне ранней токсичности лечения выявлено не было (p=0,41). У 64 (96,9%) пациентов в обследуемой группе и 47 (95,9%) в группе сравнения ранние лучевые реакции со стороны кожных покровов были ограничены радиодерматитом 1-й степени, в остальных случаях был зарегистрирован радиодерматит 2-й степени.
Оценку степени регресса опухоли проводили согласно критериям RECIST 1.1 [11].
Первичный план контрольного обследования через 3 мес после завершения курса лучевой терапии включал осмотр онколога, УЗИ лимфоколлекторов шеи с двух сторон, при необходимости КТ или МРТ с контрастным усилением [5].
Полный регресс опухоли был достигнут у 57 (86,3%) пациентов в обследуемой группе и 39 (79,5%) в группе сравнения (p=0,23), частичный регресс с уменьшением опухоли в размерах на 50% и более — у 7 (10,6%) и 8 (16,3%) пациентов соответственно. У 1 (3,1%) пациента в обследуемой группе и 2 (4,2%) в группе контроля зарегистрирован продолженный рост опухоли в процессе лучевой терапии.
Доля выживших в группе ускоренного фракционирования составила 80,4±7,4%, в группе конвенционального облучения — 75,4±8,6%. На рис. 1 представлены данные по кумулятивной выживаемости в группах.
Рис. 1. Показатели общей выживаемости в зависимости от режима фракционирования.
Уровень 1-летнего локорегионарного контроля в группе ускоренного облучения составил 78,3±5,3%, 2-летнего — 65,9±6,8%, 3-летнего — 54,5±9,2% (рис. 2). Показатели локорегионарного контроля в группе сравнения были сопоставимыми и статистически от обследуемой группы не отличались.
Рис. 2. Показатели локорегионарного контроля в зависимости от режима фракционирования.
Проведен анализ безрецидивной выживаемости в зависимости от ВПЧ-статуса опухоли. Выявлены статистически значимые различия в обеих группах в уровне локорегионарного контроля для пациентов с опухолями, ассоциированными с ВПЧ (p=0,01) (рис. 3).
Рис. 3. Локорегионарный контроль в зависимости от ВПЧ-статуса опухоли.
Другим важным фактором, влияющим на отдаленные результаты, является отсутствие перерывов в лечении; 53 (80,3%) пациента в обследуемой группе и 37 (75,5%) в группе стандартного фракционирования прошли курс облучения без вынужденного перерыва. В нашей работе были обнаружены статистически значимые различия в показателях локорегионарного контроля в зависимости от непрерывности лечения (p=0,02) (рис. 4).
Рис. 4. Локорегионарный контроль в зависимости от непрерывности лечения.
Учитывая отсутствие различий в профилях ранней токсичности в зависимости от выбранного режима фракционирования, можно предположить, что на вероятность перерыва в лечении влияют факторы, которые в исследовании не учитывались: анамнез курения, употребления алкоголя, соблюдение правил гигиены полости рта, объем сопроводительной терапии, нутритивной поддержки и др.
Эффективная работа радиотерапевтического отделения сопряжена с обеспечением максимальной пропускной способности линейных ускорителей при условии соблюдения гарантий качества лучевой терапии. Необходимость в дополнительных санитарно-эпидемиологических мероприятиях в связи с пандемией COVID-19 (санитарная обработка каньона, разделение потоков больных для соблюдения правил социального дистанцирования) неизбежно отражается на числе пациентов, которым отделение способно оказать медицинскую помощь в рамках одного рабочего дня. Следовательно, для достижения прежних объемов оказания помощи пациентам должны быть пересмотрены подходы к проведению лучевой терапии.
Имеющиеся на момент написания статьи практические рекомендации по проведению лучевой терапии пациентам с опухолями головы и шеи немногочисленны и основаны в первую очередь на мнении панели экспертов [9, 10, 12].
Рекомендации групп ASTRO-ESTRO, AORO осторожны в предложениях к изменению подходов к лечению в условиях пандемии. Для сокращения срока пребывания больного на лечении рекомендуется исключение из стандартной практики индукционной химиотерапии в пользу симультанного химиолучевого лечения ввиду равноценности этих подходов. Для первичных пациентов с местно-распространенными формами заболевания рекомендуют использовать режимы фракционирования с РОД 2,41—3,2 Гр с подведением суммарной дозы, эквивалентной радикальному курсу в стандартном режиме. При этом авторы подчеркивают важность взвешенного решения при определении тактики лечения: изменение соотношения риска и потенциальной пользы в условиях COVID-19 может привести к необходимости применения тактик лечения, обладающих большим риском, чем риск внутрибольничного инфицирования.
В мире накоплен большой опыт применения нетрадиционных режимов фракционирования в лечении орофарингеальных опухолей, однако наибольшую эффективность в исследованиях показывают режимы гиперфракционирования, применение которых затруднено не только в период пандемии, но и в рутинной клинической практике ввиду двукратного повышения нагрузки на линейный ускоритель. Наиболее крупное многоцентровое исследование по применению ускоренных курсов лучевой терапии описано J. Overgaard и соавт. [13] и посвящено 6-дневному облучению опухолей головы и шеи. При сокращении общего времени лечения с 46 до 39 дней были достигнуты лучшие показатели безрецидивной выживаемости (70% для ускоренного облучения и 60% для конвенционального). Однако при всех преимуществах данный режим не уменьшает число посещений отделения радиотерапии, а само исследование не включает актуальных схем химиолучевого лечения.
Режим ускоренного фракционирования (РОД 2,4 Гр, СОД 60 Гр) в самостоятельном варианте использовался в исследовании S. Huang и соавт. [14]. Для пациентов с T1-3 N0-2c HPV-положительными и T1-2N0 HPV-отрицательными опухолями были достигнуты показатели безрецидивной выживаемости, сопоставимые с конвенциональной химиолучевой терапией.
Схожие данные были получены для группы пациентов с благоприятным прогнозом в исследовании NRG HN002. При подведении суммарной дозы 60 Гр за 5 нед не было получено статистически значимых различий в показателях 2-летней общей и безрецидивной выживаемости с группой химиолучевой терапии с циплатином и подведением суммарной дозы 60 Гр за 6 нед.
Однако в двух недавно проведенных исследованиях отмечено ухудшение показателей общей выживаемости для HPV-ассоциированных опухолей при отсутствии цисплатина в схеме симультанной химиолучевой терапии [15, 16].
В исследовании H. Mehanna и соавт. [17] оценивали эффективность гипофракционной химиолучевой терапии (СОД 55 Гр за 20 фракций) с еженедельным введением цисплатина для пациентов с местно-распространенным раком. Опубликованные предварительные результаты свидетельствуют об удовлетворительной переносимости лечения. Мукозиты и дерматиты 3-й степени были зарегистрированы у 30 и 40% больных соответственно. В остальных случаях ранняя токсичность ограничивалась 1—2-й степенью. 75% больных в процессе лечения нуждались в установке назогастрального зонда, 4 (20%) пациентам зонд был необходим в течение 2 мес после завершения курса лечения и 1 — в течение 12 мес [17].
В нашем исследовании была оценена эффективность и безопасность химиолучевой терапии у пациентов с местно-распространенным орофарингеальным раком. Полученный профиль ранней токсичности свидетельствует об удовлетворительной переносимости использованного ускоренного курса в сравнении с конвенциональным облучением. Все пациенты получили запланированную дозу. Курс облучения без вынужденного перерыва прошли 80,4% пациентов в обследуемой группе и 75,6% в группе контроля. Достигнутые показатели локорегионарного контроля 78,3±5,3% для 1-летнего, 65,9±6,8% для 2-летнего, 54,5±9,2% для 3-летнего периода сопоставимы с международными данными и не имеют статистически значимых различий с группой сравнения.
Обращает на себя внимание важность непрерывного проведения лучевой терапии. По данным ряда авторов, незапланированные перерывы связаны со значительно худшими показателями локорегионарного контроля [18—20].
В ретроспективном исследовании отдаленных результатов лечения C. Robertson и соавт. [19] указано, что перерыв в лечении на 1 день снижал уровень 2-летнего локорегионарного контроля на 0,68. По данным R. Suwinski и соавт. [21], перерывы менее 6 дней не отражаются на эффективности лечения, а уже более недели сокращают эффективность курса на 1—2% за день.
В нашем исследовании было установлено, что перерыв в лечении снижает уровень 2-летнего локорегионарного контроля на 30,2% по сравнению с непрерывным курсом. Полученные данные в свете идентичного профиля ранней токсичности с конвенциональным облучением свидетельствуют о важности проведения сопроводительной терапии, включающей комплекс мер по профилактике ранних лучевых реакций и нутритивной поддержке [22—24].
Заключение
Химиолучевая терапия в ускоренном режиме фракционирования (РОД 2,4 Гр, СОД 60,0—62,4 Гр) имеет удовлетворительный профиль ранней токсичности, показатели общей выживаемости и локорегионарного контроля, сопоставимые с конвенциональным облучением. Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения данного режима как в условиях пандемии, так и в рутинной клинической практике.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.А. Гулидов, А.В. Семенов, К.Б. Гордон
Сбор и обработка материала — А.В. Семенов, К.Б. Гордон, О.Г. Лепилина, Ф.Е. Севрюков
Статистическая обработка материала — А.В. Семенов
Написание текста — А.В. Семенов
Редактирование текста — И.А. Гулидов, М.У. Раджапова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.