Заболеваемость глиомами головного мозга низкой степени злокачественности (GI-II) у взрослого населения в мире в течение 5 лет остается неизменной: показатель заболеваемости, скорректированный с учетом мирового стандарта населения, составляет 4,8 случая на 1 000 000 населения в год [1]. Диффузная астроцитома и олигодендроглиома WHO Grade II относятся к опухолям с диффузным инфильтративным ростом и для них характерна высокая степень клеточной дифференцировки. При проведении иммуногистохимического исследования индекс мечения пролиферативного маркера Ki-67 в этих опухолях составляет менее 5% [2, 3]. Однако, несмотря на то что для опухолей WHO Grade II характерно индолентное, медленно прогрессирующее течение, в течение 5 лет после лечения низкозлокачественные глиомы рецидивируют в 70—75% случаев [4, 5].

Существует ряд молекулярных предикторов возникновения рецидива: наличие мутации в гене изоцитратдегидрогеназы (IDH) сокращает время до появления рецидива [6]; статус мутации в гене MGMT, продуктом которого является белок O-6-ДНК-метилтрансфераза, его определение рекомендуется в качестве дополнительного критерия молекулярного фактора возникновения рецидива, поскольку с метилированием промотора MGMT ассоциирована более короткая выживаемость без прогрессирования (при отсутствии темозоломида) и более длительная — после рецидива (при назначении темозоломида) [7]; оценка статуса циклинзависимой киназы 2-го типа (CDK2NA) рекомендуется, когда это возможно, поскольку известно, что потеря экспрессии CDK2NA через метилирование или потеря хромосомы 9p связана с малигнизацией низкозлокачественных глиом [8, 9].

По некоторым данным, амплификацию в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) принято также считать дополнительным прогностическим фактором [9].

В настоящее время для лечения пациентов с рецидивами глиом низкой степени злокачественности применяют все те же методы, что и при терапии первичных опухолей: хирургическое лечение, лучевую и химиотерапию.

Роль реоперации в лечении рецидивов продемонстрировали M. Schmidt и соавт. [10], доказав, что у пациентов, которым проводили субтотальное удаление опухоли, время до возникновения рецидива увеличивалось по сравнению с пациентами, которым выполнялась стереотаксическая биопсия. Однако степень резекции не коррелировала с прогрессированием остаточной опухоли, что впоследствии было отражено в других исследованиях [11, 12]. J. Ransohoff [13] в серии исследований установил, что операция при рецидиве опухоли не улучшала выживаемость, особенно тех пациентов, у кого в последствии было установлено прогрессирование. Эти данные предполагают, что операция при рецидиве показана только в случае предполагаемого клинического прогрессирования заболевания. Таким образом, хирургическое вмешательство при рецидивах помогает уточнить морфологический диагноз с учетом характеристик опухоли, зная которые, можно предсказать ее поведение

Дискутабельным является вопрос о проведении химиотерапии при рецидивах глиом низкой степени злокачественности: темозоломид рекомендуется в терапии рецидивов глиом G2. W. Taal и соавт. [14] обнаружили, что для пациентов с рецидивирующими глиомами G2 полный и частичный ответ при лечении темозоломидом составил 54%, а выживаемость увеличивалась до 14 мес. В исследовании авторами продемонстрирована роль темозоломида в лечении рецидива олигодендроглиомы с коделецией 1p/19q: применение темозоломида привело к объективному ответу в 61% случаев с увеличением медианы общей выживаемости до 31 мес. Также обнаружили, что потеря хромосомы 1p и низкая экспрессия белка MGMT были связаны с улучшением объективного ответа при рецидиве олигодендроглиомы [14, 15]. Также широко при лечении рецидивов олигодендроглиом применяется схема PCV, достоверно улучшая показатели выживаемости: van den Bent и соавт. констатировали 63% объективных ответов с улучшением общей выживаемости у пациентов, получавших терапию PCV [16]. Применение других химиотерапевтических агентов (нитрозомочевина, гидроксимочевина/иманитиб, иринотекан, паклитаксел) в лечении рецидивов недостаточно изучено, чтобы использовать их в клинической практике.

Проведение лучевой терапии в первую очередь показано пациентам без предшествующего лучевого лечения в анамнезе, но было проведено исследование [17], показавшее, что у больных, которые получили лучевую терапию сразу после хирургического лечения, были лучшие показатели выживаемости по сравнению с лицами, получавшими лучевую терапию в качестве лечения рецидива (медиана выживаемости без прогрессирования — 5,3 года против 3,4 года). Однако, согласно данным Z. Hanzely и соавт. [18], не было достоверной разницы в результатах лечения между группой пациентов, получивших послеоперационный курс лучевой терапии, и лицами, которым лучевая терапия проводилась по поводу рецидива. Что же касается повторного облучения, то S. Combs и соавт. [19, 20] сообщили, что повторное облучение рецидивов низкозлокачественных глиом головного мозга привело к увеличению времени до прогрессирования и показателей общей выживаемости до 22—23 мес. В другом ретроспективном исследовании, опубликованном S. Sheperd и соавт., [21], также установлено, что повторное облучение способствовало увеличению общей выживаемости до 22 мес после регистрации рецидива.

Таким образом, лечение больных с рецидивами низкозлокачественных глиом является весьма сложной клинической задачей в виду множества факторов, влияющих на прогноз. В группе данных пациентов и в исследовании мы предприняли попытку оценить влияние методов лечения рецидива на выживаемость больных, а также определить предикторы выживания, включая гистологическую оценку первичной опухоли, пол и возраст пациентов.

Материал и методы

Ретроспективно были оценены результаты 41 пациента с диагностированными рецидивами глиом G1-G2, пролеченных в ГБУЗ ЧОКЦОиЯМ в период с 2010 по 2018 г.

Морфологически олигодендроглиома G2 диагностирована у 10 пациентов, на долю астроцитом пришелся 31 случай, среди которых астроцитомы G1 у 8 пациентов (плоцитарная астроцитома) и астроцитомы G2 у 23 пациентов (плеоморфная ксантоастроцитома — у 7, протоплазматическая астроцитома — у 8, диффузная астроцитома — у 8).

Средний возраст 48±4,7 года. Соотношение мужчин и женщин 2:1. Первичное лечение: из 41 пациента комбинированное лечение получили 30, только хирургическое — 6, только лучевую терапию — 5 пациентов. В адъювантном режиме 4 пациента получили 4 цикла полихимиотерапии по схеме PCV.

Среднее время возникновения рецидива составило 46,4 мес. У 34 пациентов зафиксирован 1 рецидив, тогда как у 7 пациентов — 2 последовательных рецидива.

По методу лечения рецидива в 1-й линии реоперации подверглись 5 человек, повторную лучевую терапию до суммарной очаговой дозы 60 изоГр получили 22 человека, из которых сочетанную фотонно-нейтронную терапию — 4, только нейтронная лучевая терапия была использована у 6, дистанционная конформная лучевая терапия — у 4, стереотаксической лучевой терапии подверглись 8 пациентов, монохимиотерапию темозоломидом по поводу рецидива (в дозе 200 мг/м² с 1-го по 5-й день каждые 28 дней) выполнили 5, комбинированное лечение рецидива — 9 пациентам.

Лечение рецидива 2-й линии проведено 7 пациентам: 5 получили монохимиотерапию темозоломидом, 2 — лучевую терапию.

Более подробно характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов с рецидивами глиом низкой степени злокачественности

Левосторонняя локализация процесса была установлена у 18 больных, правосторонняя — у 23. При изолированном поражении опухолью отдельных долей мозга наиболее частой локализацией была лобная (9 больных) и височная (11) доли. Глиомы врастали в медианные структуры у 14 пациентов. У 8 больных опухоли распространялись в другое полушарие часто при диффузном характере роста первичной опухоли.

В неврологическом статусе больных в дооперационный период из очаговых симптомов ведущее место занимали двигательные нарушения: из них было 9 пациентов с явлениями пареза, 4 с явлениями плегии. Эпилептиформные приступы отмечены у 3 больных. Различные формы речевых нарушений были у 7 пациентов, из которых моторная афазия у 5 пациентов, в том числе умеренно и слабовыраженная у 4. Сенсорная и мнестическая афазия наблюдалась у 2 пациентов. Атаксия присутствовала у 4 больных, диплопия — у 2.

В данной работе оценили показатели общей выживаемости (ОВ) пациентов с рецидивами глиом низкой степени злокачественности. Предприняли попытку оценить влияние таких значимых для первичных опухолей головного мозга параметров, как возраст, пол, морфологическое заключение с позиции их влияния на показатели выживаемости при возникновении рецидива. Анализ результатов лечения выполнен при помощи программы IMB SPSS Statistics 20.0.

Результаты

Общая выживаемость пациентов с рецидивами глиом низкой степени злокачественности составила 72 мес. Показатели 1-летней ОВ — 82,5%, 3-летней — 36,4%. Медиана ОВ после лечения рецидива составила 35 мес.

Общая выживаемость в зависимости от возраста: значимых различий между пациентами старше 50 лет и моложе 50 лет не получено (p=0,46).

Общая выживаемость в зависимости от пола: не выявлено достоверных различий у мужчин и у женщин (p=0,89), однако у женщин показатели 1-летней ОВ оказались немного выше — 67,9% в отличие от мужчин — 54,8%.

Общая выживаемость в зависимости от гистологического типа опухоли у пациентов с олигодендроглиомами несколько ниже, чем у пациентов с астроцитомами (медиана ОВ при олигодендроглиомах составила 102 мес, при астроцитомах — 120 мес), однако различия оказались недостоверны (p=0,478).

Также были рассчитаны показатели ОВ в зависимости от количества рецидивов в анамнезе: отмечена тенденция к уменьшению показателей при наличии двух рецидивов (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей выживаемости (в %) при различном количестве рецидивов глиом низкой степени злокачественности

В зависимости от метода лечения рецидива ОВ пациентов при возникновении последнего снижается. Согласно данным литературы, ОВ при рецидивах глиом G2 составляет от 18 до 34 мес. Данные, характеризующие ОВ при различных методах лечения рецидива, представлены в табл. 3. Самые высокие показатели ОВ в группах с проведением лучевой терапии и реоперации: 134 и 110 мес соответственно (p=0,26).

Таблица 3. Показатели выживаемости (в %) пациентов в зависимости от метода лечения рецидива

Примечание. ЛТ — лучевая терапия, ХТ — химиотерапия.

Однако роль химиотерапии в лечении рецидивов 2-й линии в результате анализа оказалась ведущей: показатели 1-летней ОВ при проведении химиотерапии составили 86%, тогда как при повторном облучении только 59% (p=0,76).

Общая выживаемость в зависимости от вида лучевой терапии: наиболее высокие показатели оказались при проведении стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ) и чуть меньше при повторной конформной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). При проведении СТЛТ 3-летняя ОВ составляет 86,4%, при ДЛТ — 85,5% при медиане ОВ — 110 и 100 мес соответственно. Для сочетанной нейтронно-фотонной терапии (СНФТ) и нейтронной терапии в монорежиме данные неинформативны ввиду малого количества пациентов и низких показателей выживаемости. Так, при выполнении только нейтронной терапии 3-летняя ОВ составила только 49%, а при СНФТ — 52% (p=0,87).

Что же касается неврологических нарушений, то в результате проведенного специального лечения рецидива регресс двигательного дефицита отмечен у 6 больных, регресс афатических расстройств наблюдался у 7 пациентов. Количество и продолжительность эпилептиформных приступов остались неизменными. У 11 пациентов из 41 неврологический дефицит усугубился в сравнении с исходным в связи с прогрессированием рецидивной опухоли на фоне лечения.

Заключение

Гистологический тип первичной опухоли, пол и возраст пациента не влияют на сроки появления рецидива и клинический исход. В лечении 1-й линии следует рассматривать вопрос об операции с последующим проведением курса лучевой терапии, в лечении рецидива 2-й и последующих линий — запланировать химиотерапию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.