Рак яичников (РЯ) является наиболее частой причиной летальности среди пациенток со злокачественными опухолями репродуктивной системы [1]. В России РЯ занимает 9-е место (4,3%) по частоте в структуре всех злокачественных новообразований у женщин и 8-е место (5,7%) в структуре смертности [2]. Единственными методами лечения РЯ долгое время оставались оперативное вмешательство и системная химиотерапия [3]. На ранних стадиях РЯ предпочтительным является хирургическая операция, при более выраженном распространении процесса — неоадьювантная химиотерапия препаратами платины с последующим проведением циторедуктивной операции [4].

Несмотря на развитие операционной техники и усовершенствование протоколов химиотерапии, 5-летняя выживаемость пациенток с РЯ остается невысокой [4]. Одна из причин этого — отсутствие ранней диагностики заболевания. К моменту выявления РЯ у большинства пациенток уже имеется канцероматоз брюшины, возникающий в результате имплантационного пути распространения опухоли [5]. Помимо имплантационного, для РЯ характерны лимфогенный и гематогенный пути метастазирования. Однако ввиду анатомических особенностей строения яичника и топографического расположения именно имплантационный путь метастазирования является наиболее существенным и предопределяет раннюю первичную диссеминацию онкологического процесса [6].

Отсутствие у яичника серозной оболочки приводит к быстрому проникновению опухолевых клеток в свободную брюшную полость и распространению с током перитонеальной жидкости по анатомическим карманам брюшины в дугласово пространство, подвздошные области, латеральные каналы и поддиафрагмальные пространства [7].

В связи с вышеописанными особенностями распространения РЯ большое внимание уделяется возможностям локальной интраперитонеальной химиотерапии, которая имеет множество преимуществ: непосредственный доступ к опухолевым клеткам, длительный период полувыведения препарата с достижением достаточного уровня системного воздействия [8, 9].

Комбинация гипертермии с интраперитонеальной химиоперфузией была впервые применена коллективом J. Spratt в 1980 г. при лечении больного с псевдомиксомой брюшины. Брюшную полость больного промывали раствором, содержащим тиофосфамид, в течение 1 ч при температуре 42 °C. Позднее в 1993 г. F. Giliy и соавт. [10] применили гипертермическую химиоперфузию с митомицином и цисплатином для лечения больных с рецидивами РЯ, резистентных к химиотерапии. Данные работы [11] послужили началом исследований в этой области — была отмечена эффективность гипертемической интраперитонеальной химиоперфузии у больных с канцеромотозом брюшины при раке желудка, колоректальном раке, мезотелиоме и псевдомиксоме брюшины.

Интраперитонеальная химиотерапия значительно повышает выживаемость пациенток после лечения. Согласно данным D. Tewari и соавт. [12], медиана выживаемости при интраперитонеальной химиотерапии у пациенток с РЯ составила 61,8 мес (95% ДИ = 55,5—69,5) по сравнению с 51,4 мес (95% ДИ = 46,0—58,2) при внутривенной химиотерапии. Интраперитонеальная терапия была связана со снижением риска летального исхода на 23% (95% ДИ = 0,65—0,90), при этом риск снижался на 12% после каждого завершенного курса химиотерапии (95% ДИ = 0,83—0,94).

С другой стороны, данная терапия не лишена ряда недостатков: отмечаются токсичность, логистические и технические трудности применения, высокая стоимость [8, 9, 13]. Снизить степень выраженности осложнений и повысить эффективность процедуры позволяет проведение интраперитонеальной терапии в условиях супранормальной температуры. Такая методика получила название гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (HIPEC).

Принцип HIPEC заключается в интраоперационном введении нагретого до 39—42 °C раствора с добавлением цитостатических агентов. Введение раствора производится непрерывно в течение 60—90 мин в стерильном контуре с помощью специального аппарата для HIPEC [6].

Патофизиологическое обоснование эффективности гипертермической интраперитонеальной химиотерапии

Гипертермия способствует увеличению числа лизосом и повышению активности лизосомальных ферментов в опухолевых клетках, что приводит к их повреждению [14]. Кроме того, гипертермия обусловливает снижение скорости кровотока в опухоли, что также ускоряет гибель опухолевых клеток [15].

В отличие от классической интраперитонеальной химиотерапии HIPEC имеет ряд преимуществ [4, 16—20]:

— прямое поражение опухолевых клеток;

— усиление цитотоксичности химиотерапии;

— ингибирование ангиогенеза;

— денатурация белков опухолевых клеток;

— лучшая переносимость;

— контролируемость, безопасность.

Другая особенность HIPEC заключается в том, что введение химиотерапевтических агентов происходит одномоментно с проведением циторедуктивной операции, что позволяет значительно увеличить их эффективность [21]. Данный подход был подробно изучен при лечении пациентов с другими злокачественными новообразованиями брюшины, включая псевдомиксому и мезотелиому брюшины, злокачественные новообразования червеобразного отростка, ободочной и прямой кишки [22—25].

Проведение HIPEC непосредственно во время операции также обусловливает некоторые преимущества данной технологии. Во-первых, при химиотерапии во время операции повышается доставка химиопрепарата в клетки опухоли, поскольку отсутствуют послеоперационные спайки. Во-вторых, во время операции химиотерапия может проводиться в соответствии с четким протоколом, выполнение которого гарантирует оптимальное распределение химиотерапевтического препарата и позволяет контролировать время экспозиции. В-третьих, гипертермия повышает цитотоксический эффект многих химиотерапевтических агентов [21].

Механизмы повышения цитотоксичности химиотерапии при супранормальной температуре изучены недостаточно. Известно, что цитотоксические эффекты включают изменения в клеточной мембране и ядре клетки, денатурацию белка и изменение проницаемости клеточной мембраны для ионов кальция. Гипертермия также повышает чувствительность к химиотерапевтическим агентам, в частности к цисплатину, за счет увеличения количества аддуктов платина-ДНК [21, 26—28].

Тем не менее роль HIPEC в лечении пациенток с РЯ остается неоднозначной, так как эффективность, безопасность, критерии отбора пациенток остаются предметом разногласий между специалистами, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований [21, 29].

Методика проведения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии

На сегодняшний день существуют две методики выполнения HIPEC — открытая и закрытая. Открытая методика HIPEC проводится до зашивания брюшной полости. К недостаткам открытых методик относят потерю тепла через открытую лапаротомную рану, возможность утечки цитостатиков и необходимость серьезных мер предосторожности для минимизации риска здоровью медицинского персонала, а также повышенный риск рецидива опухоли в месте соприкосновения расширителя с тканями в связи с физическим затруднением проникновения химиопрепарата в данную область, рецидивы в ране и, что наиболее важно, существенно меньшая эффективность [30, 31].

При закрытой методике брюшная полость зашивается (как правило, временно) после выполнения операции, HIPEC проводится после зашивания брюшной полости. Преимуществом закрытых методик является предотвращение утечки цитостатика и потери тепла во время процедуры. Кроме того, закрытые методики позволяют увеличить проникновение молекул цитостатика путем некоторого повышения внутрибрюшного давления. Во время выполнения закрытой методики HIPEC необходимо помнить о необходимости проведения внешнего массажа брюшной полости, изменения положения тела пациентки и тщательного подбора параметров инфузии раствора цитостатика для равномерного его распространения в брюшной полости [30, 31].

Разными авторами описаны несколько отличающиеся методики хирургического доступа и проведения HIPEC. В 2015 г. во Франции было выполнено исследование, в которое вошли все 33 коллектива, проводившие HIPEC на тот момент. Исследование выявило значительные различия в методике осуществления HIPEC в различных коллективах, 14 (42,2%) из которых имели более чем 10-летний опыт применения HIPEC. Например, индивидуальную или централизованную эвакуацию дыма осуществляли в 81,8% коллективов, открытую перфузию — в 75,8%, всю процедуру выполнял один и тот же хирург в 69,7% коллективов. Защитное приспособление и используемое оборудование также были разными у специалистов-медиков, выполняющих HIPEC [32].

Отсутствуют единые подходы к выбору режима, температуры и продолжительности HIPEC [33]. Также различаются химиопрепараты и их комбинации. В большинстве работ используется по меньшей мере один агент на основе платины, чаще всего цисплатин, оксалиплатин или карбоплатин [21, 33, 34]. Ряд коллективов применяют несколько химиотерапевтических препаратов одновременно, однако такой подход сопряжен с высокой частотой осложнений [35]. Основные подходы, используемые различными авторскими коллективами, указаны в таблице (по Y. Wang и соавт., 2018) [36].

Особенности применения HIPEC при раке яичников [36]

Примечание. T — температура раствора при химиоперфузии; t — время химиоперфузии; РЯ — рак яичников (I — первичный, II — рецидивный), NA — не применимо/данные отсутствуют; C — цисплатин, Cb — карбоплатин, P — паклитаксел, D — доксорубицин, M — митомицин, O — оксаплатин, E — элоксатин.

Роль гипертермической интраперитонеальной химиотерапии в лечении первичного и рецидивного рака яичников

Стандарт лечения первичного распространенного РЯ — первичная циторедуктивная хирургическая операция в сочетании с адъювантной или неоадъювантной химиотерапией препаратами на основе платины [37]. В результате большинство пациенток достигают первоначальной клинической ремиссии, однако у подавляющего числа впоследствии развивается рецидив заболевания. Применение HIPEC направлено на улучшение отдаленных результатов у этих пациенток [21].

Большинство проспективных исследований свидетельствует о повышении выживаемости пациенток при применении HIPEC. Однако стоит отметить, что большинство этих исследований относится к низкому и среднему уровню доказательности, а также имеет значительные различия по дизайну, группам пациенток, схемам химиотерапии [21].

В 2018 г. вышло крупное исследования W. van Driel и соавт. [38], целью которого было определить, может ли добавление HIPEC к интервальной циторедуктивной операции улучшить результаты у пациенток, которые получали неоадъювантную химиотерапию при эпителиальном раке яичника III стадии. В многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании 3-й фазы (NCT00426257) авторы проанализировали исходы лечения 245 пациенток после проведенной неоадъювантной химиотерапии (три цикла карбоплатина и паклитаксела). Пациентки были случайным образом распределены на 2 группы — для интервальной циторедуктивной операции с применением или без использования HIPEC с цисплатином (100 мг/м²). Всем пациенткам была проведена полная или оптимальная циторедукция. Три дополнительных курса химиотерапии (карбоплатин и паклитаксел) были выполнены после операции [38].

За время наблюдения рецидив заболевания или летальный исход отмечен у 110 (89%) из 123 пациенток, подвергшихся циторедуктивной операции без HIPEC, и у 99 (81%) из 122 пациенток, которым проводили циторедуктивную операцию с HIPEC (HR = 0,66; 95% ДИ = 0,50—0,87). Медиана безрецидивной выживаемости составила 10,7 мес в группе без HIPEC и 14,2 мес в группе с HIPEC. При среднем периоде наблюдения (4,7 года) умерли 76 (62%) пациенток в группе без HIPEC и 61 (50%) в группе с HIPEC (HR = 0,67; 95% ДИ = 0,48—0,94). Медиана общей выживаемости составила 33,9 мес в группе без HIPEC и 45,7 мес в группе с HIPEC. Число пациенток с нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени было одинаковым в обеих группах (25 и 27% соответственно; p=0,76) [38].

Таким образом, исходя из существующих на сегодняшний день данных литературы [38], можно заключить, что у пациенток с эпителиальным раком яичников III стадии добавление HIPEC к интервальной циторедуктивной операции приводит к более длительной безрецидивной и общей выживаемости и не способствует повышению частоты побочных эффектов.

Не меньшее внимание специалисты уделяют применению HIPEC при рецидивном РЯ. Согласно систематическому обзору, проведенному A. Hotouras и соавт. [33], общая выживаемость пациенток группы HIPEC колеблется от 26,7 до 35 мес, безрецидивная выживаемость — от 8,5 до 48 мес. По всей видимости, сочетание циторедуктивной операции с HIPEC является целесообразным у пациенток с рецидивным РЯ, однако разнородность и низкая доказательность большинства исследований затрудняют интерпретацию данных систематического обзора.

Большой вклад в изучение эффективности HIPEC при рецидивном РЯ внесло проспективное рандомизированное клиническое исследование 3-й фазы, выполненное J. Spiliotis и соавт. [39]. Период наблюдения составил 8 лет (2006—2013 гг.). В исследование вошли 120 пациенток с рецидивом рака яичников IIIc и IV стадии, которые были рандомизированы в 2 группы. Группа A состояла из 60 пациенток, которым были проведены циторедуктивная операция, HIPEC и системная химиотерапия. В группу вошли 60 пациенток, которым были выполнены только циторедуктивная операция и системная химиотерапия.

Средняя выживаемость в группе A составила 26,7 мес против 13,4 мес в группе B (p<0,006); 3-летняя выживаемость — 75 и 18% соответственно (P<0,01). В группе A (с HIPEC) средняя выживаемость не отличалась у пациенток с платиночувствительным и платинорезистентным РЯ (26,8 мес против 26,6 мес). В группе B (без HIPEC) были выявлены значимые различия (15,2 мес против 10,2 мес; P<0,002). Полная циторедукция также была ассоциирована с более длительным выживанием [39].

Таким образом, применение HIPEC играет важную роль в прогнозе выживаемости пациенток с рецидивом первоначально распространенного РЯ наряду со степенью распространения процесса и возможностью проведения полной циторедукции [39].

Заключение

Таким образом, гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия является крайне перспективным направлением развития онкогинекологии. Тем не менее необходимы дальнейшие клинические исследования данного метода лечения.

В своей клинической практике мы преимущественно используем инфузию 4—6 л физиологического раствора температурой 41—43 °C в течение 45—90 мин. В зависимости от клинической ситуации отдаем предпочтение применению карбоплатина и/или паклитаксела, также используем цисплатин, доцетаксел, гемцитабин, циклофосфан, доксорубицин, этопозид, бевацезумаб и их комбинации. Крайне важными задачами остаются унификация подходов к проведению гипертермической интраперитонеальной химиотерапии и создание единых алгоритмов и протоколов лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.