Анемия — клинико-гематологический синдром, который характеризуется снижением концентрации гемоглобина (Hb). Согласно рекомендациям Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (NCCN) от 2019 г., анемией у онкологических больных принято считать состояние, при котором уровень Hb составляет менее 110 г/л. Известно, что анемия часто распространена при злокачественных новообразованиях и может быть вызвана как самим опухолевым процессом в организме, так и ятрогенным воздействием (последствия химиотерапии, хирургического и лучевого лечения) [1, 2].

Анемия приводит к развитию клинических симптомов, которые негативно сказываются на физическом состоянии, социальной и функциональной активности больных, ухудшая качество их жизни. Выраженность симптоматики зависит от степени анемии, быстроты ее возникновения и наличия сопутствующих заболеваний. Симптомы могут быть простыми неспецифическими, такими как холодность кожных покровов, головокружение, сердцебиение, одышка, анорексия, трудности с концентрацией внимания, усталость, а также тяжелыми, такими как сердечная недостаточность, депрессия и серьезное нарушение когнитивных функций [3].

Анемия является независимым фактором, негативно влияющим на выживаемость онкологических больных, особенно тех, кто получает лучевую и химиотерапию, а также на развитие злокачественного заболевания, увеличивая риск прогрессирования. Этот факт доказан у больных лимфомой, лейкозом, немелкоклеточным раком легких, раком яичников, шейки матки, уротелиальным и почечным раком, а также плоскоклеточным раком головы и шеи [4—6].

Цель работы — представление и анализ современных взглядов на этиологию и патогенез анемии у больных со злокачественными заболеваниями.

Этиология, патогенез, значение анемии

Механизмы развития анемии у онкологического больного могут быть связаны с кровотечением, гемолизом и нарушением кроветворения. Постгеморрагическая анемия возникает вследствие острой или хронической кровопотери, гемолитическая — под воздействием абсорбции на мембране эритроцитов токсических веществ (продукты метаболизма, цитостатики, опухолевые антигены), играющих роль токсинов, что приводит к снижению устойчивости мембраны эритроцитов и более быстрому их разрушению. К анемии, связанной с нарушением кроветворения, относят метастатическое поражение костного мозга со снижением эритропоэтической активности в связи неадекватной продукцией эндогенного эритропоэтина (ЭПО), а также лечение онкологических больных химиопрепаратами (цитостатики снижают гемопоэз, тем самым приводят к панцитопении). Известно, что после проведения 4—6 курсов химиотерапии у 39% онкологических больных выявляют анемию средней степени тяжести с концентрацией Hb менее 100 г/л [4].

Анемия при злокачественном новообразовании чаще всего бывает нормохромной (среднее содержание Hb в эритроците (MCH) 26—32 пг), нормоцитарной (средний объем эритроцита (MCV) 80—100 фл) [7, 8]. Обычно это гипопролиферативная анемия, при которой снижается количество ретикулоцитов (<25 000/мкл). Известно, что при злокачественном процессе имеется снижение способности связывания железа, при котором насыщение трансферрина железом (НТЖ) составляет менее 50% [9]. При этом следует отметить, что значения ферритина могут быть нормальными (30—500 мкг/л) или, чаще всего, повышаться (≥500 мкг/л) [8, 10]. Таким образом, в основе анемии онкологических больных лежит нарушение обмена железа, так называемый «функциональный дефицит железа».

В последнее время в диагностике анемии при злокачественном процессе все чаще используется маркер — растворимый рецептор трансферрина (sTfR), который является стабильным фрагментом рецептора трансферрина, циркулирующем в кровеносном русле. Рецепторы трансферрина находятся на поверхности гемопоэтических клеток, а при повышенной потребности в железе количество этих рецепторов возрастает и sTfR также повышается. Такое состояние чаще всего ассоциировано с абсолютным дефицитом железа. Ферритин, являясь белком острой фазы, «парадоксально» повышается при хроническом воспалении или злокачественном процессе.

В такой ситуации наиболее важно оценить эффективную потребность в железе именно при определении концентрации sTfR, потому что данный маркер остается стабильным независимо от экзо- и эндогенного воздействия в организме [11]. Таким образом, низкий показатель sTfR при повышенном уровне ферритина — важный маркер определения статуса железа и анемии при злокачественном процессе (функциональном дефиците железа) и является параметром, который позволяет отличить анемию, связанную с неспособностью утилизировать железо, от анемии, развивающейся на фоне дефицита железа [10, 12, 13].

Известно, что распространенный злокачественный процесс в организме ведет к повышенной продукции цитокинов — интерлейкина 1, интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО) [14, 15]. А ФНО уменьшает срок жизни эритроцитов, повышенная выработка ФНО нарушает продукцию эндогенного эритропоэтина (ЭПО), усвоение железа и витаминов, в частности, фолиевой кислоты и витамина B₁₂. В одном из исследований установлено, что абсолютный дефицит железа наблюдался у 48%, а дефицит продукции ЭПО — у 71% онкологических больных [15].

В относительно новом метаанализе авторы выявили взаимосвязь анемии на долечебном этапе с уменьшением продолжительности общей и безрецидивной выживаемости у больных раком толстой кишки. Установлено, что наличие анемии на дохирургическом этапе является неблагоприятным прогностическим фактором укорочения продолжительности жизни как по общей, так и по безрецидивной выживаемости [16]. Такое утверждение было поддержано в исследовании по изучению влияния анемии на выживаемость больных плоскоклеточным раком шейки матки на этапе дохимиолучевого лечения [6].

Зависимость выживаемости от анемии можно объяснить задержкой начала или несвоевременным завершением курсов химиотерапии [17]. Кроме того, цитотоксичность, индуцируемая радиотерапией и некоторыми режимами химиотерапии, требует адекватного уровня кислорода. Гипоксия опухоли может быть фактором в неспособности опухоли реагировать на лекарственную терапию, поскольку кислородное голодание делает любую опухоль устойчивой к химиолучевой терапии [18—20]. Тканевая гипоксия является результатом дисбаланса между поступлением и потреблением кислорода. В солидных опухолях скорость потребления кислорода неопластическими клетками может превышать скорость его поступления и приводить к гипоксии опухоли [14]. Кислородное обеспечение бывает ограничено недостаточной перфузией вследствие структурных и функциональных нарушений микроциркуляции опухоли. Анемия, вызванная опухолью или последствиями терапии, приводит к снижению способности крови транспортировать кислород, что в дальнейшем способствует гипоксии самой опухоли [14]. Гипоксия может влиять на скорость пролиферации и клеточного цикла; оба они могут модулировать количество клеток, разрушенных после облучения или химиотерапии. Исследования также показали, что длительная гипоксия опухоли может дополнительно усиливать злокачественное прогрессирование и повышать агрессивность за счет клональной делеции и изменения генома [20—22].

Диагностика

При диагностике анемического синдрома следует обращать внимание на наличие у пациентов жалоб на слабость, повышенную утомляемость, головокружение, головные боли (чаще в вечернее время), одышку при физической нагрузке, ощущение сердцебиения, мелькание «мушек» перед глазами при невысоком уровне артериального давления, сонливость днем и плохое засыпание ночью, раздражительность, нервозность, конфликтность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита.

При физикальном осмотре иногда возникают изменения кожи и ее придатков (сухость, шелушение, бледность), истончение и ломкость ногтей, бледность слизистых оболочек.

Обследование больных анемией включает следующие этапы [23]:

1) Клинический анализ крови с определением концентрации Hb, количества эритроцитов и ретикулоцитов, гематокрита, среднего объема эритроцита (MCV), среднее количество гемоглобина на эритроцит (MCH), средней концентрации Hb в эритроците (MCHC), среднего содержания Hb в ретикулоците.

2) Выявление дефицита железа с помощью определения белка ферритина (с учетом нормальных значений C-реактивного белка), НТЖ, sRTF, содержания фолиевой кислоты и витамина B₁₂.

3) Обследование желудочно-кишечного тракта (эзофагогастродуоденоскопия, проба на скрытую кровь в кале), мочевыделительной системы (клиренс креатинина <60 мл/мин свидетельствует о наличии почечной недостаточности и может приводить к нарушению продукции ЭПО).

4) Проба Кумбса с целью выявления аутоиммунной гемолитической анемии, характерной для лимфопролиферативных заболеваний, таких как хронический лимфолейкоз, другие неходжкинские лимфомы.

5) Определение ЭПО.

6) Оценка костномозгового кроветворения (по показаниям).

К сожалению, рутинная диагностика анемии включает в себя 2—3, а порой только 1 этап исследования.

Лечение

Этиология и патогенез анемии в онкологии хорошо изучены, однако целесообразность и методы антианемической терапии на сегодняшний день до сих пор остаются дискутабельными.

Гемотрансфузии

Согласно приказу Минздрава России №363 от 25.11.02, гемотрансфузии при снижении концентрации Hb менее 70 г/л показаны в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита до 25% и менее. При хронической анемии гемотрансфузии назначаются только в качестве симптоматического лечения при неэффективности основной патогенетической терапии.

В последние годы значительно повысилась безопасность переливания крови. Однако риск передачи инфекционных агентов невозможно нивелировать полностью [24, 25]. Кроме того, аллогенная кровь может индуцировать тромботические и воспалительные реакции [25, 27].

В ретроспективном когортном исследовании с использованием базы данных Khorana изучена взаимосвязь гемотрансфузии с венозной и артериальной тромбоэмболией у больных раком. Среди 70 542 (14%) пациентов, получивших хотя бы одно переливание эритроцитарной массы, у 7,2% развилась венозная тромбоэмболия и у 5,2% — артериальная тромбоэмболия, в то время как у больных, не получающих гемотрансфузию, частота развития тромбозов была почти в 2 раза ниже: в 3,8 и 3,1% соответственно [28]. Однако полученные данные могут говорить как о негативной роли трансфузии эритроцитарной массы, так и более выраженном нарушении гемостаза у больных с тяжелой анемией, что также имеет свои доказательства [29].

Хорошо известно, что гемотрансфузии у онкологических больных могут усугублять прогноз течения болезни. Крупные популяционные исследования и метаанализы позволили предположить положительную корреляцию между переливанием эритроцитарной массы и повышенным риском рецидива рака [30—32]. В относительно новом ретроспективном исследовании изучалась вероятность трансфузионной иммунной активации после трансфузии эритроцитарной массы в периоперационном периоде у пациентов с эпителиальным раком яичников. Для 66% женщин группы, которые подверглись гемотрансфузии, показаниями для переливания крови являлись высокие показатели онкомаркера CA-125, проведение неоадъювантной химиотерапии, большая интраоперационная кровопотеря и тяжелая анемия. Гемотрансфузия, неоадъювантная химиотерапия, субоптимальная циторедукция и анемия были связаны с низкой выживаемостью больных.

Для изучения связи между прогностическими факторами и конечным результатом исследования была использована модель пропорциональных рисков Кокса. В многомерной модели посчитано, что только гемотрансфузия и субоптимальная циторедукция были связаны со снижением общей выживаемости [33].

Полученные данные также могут говорить о связи анемии и распространенных стадий рака, которые часто не распознаются при клиническом стадировании, что приводит к быстрой прогрессии заболевания после нерадикального лечения, которая расценивается как рецидив злокачественной опухоли [17, 29].

Эритропоэз-стимулирующие препараты

Исследования последних 20 лет установили взаимосвязь неблагоприятного прогноза лечения/исхода заболевания с назначением не только гемотрансфузий, но и эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП). Ухудшение прогноза заболевания, связанного с применением ЭСП, может быть связано с прогрессированием заболевания вследствие увеличения ангиогенеза и/или тромбоэмболическими осложнениями [1, 2, 6, 15, 34].

Применение ЭСП может считаться целесообразным у больных с умеренной анемией (концентрация Hb менее 100 г/л), получающих химиотерапию, при наличии симптомов анемии и/или для предотвращения дальнейшего снижения уровня Hb, а также у больных с быстро снижающейся концентрацией Hb вследствие химиотерапевтического лечения. У больных, не получающих химиотерапию, применение ЭСП нецелесообразно, поскольку риск осложнений и ухудшение прогноза заболевания превышают ожидаемую пользу.

Согласно рекомендациям NCCN (2019 г.), препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) не рекомендуется назначать пациентам, получающим химиотерапию с перспективой на излечивание ввиду повышенного риска прогрессирования онкологического процесса, а также пациентам с анемией, не связанной с химиотерапевтическим лечением.

Препараты, стимулирующие эритропоэз (ЭСП), могут быть назначены больным, получающим паллиативную химиотерапию, с уровнем Hb менее 100 г/л [35]. Рч-ЭПО не рекомендуется назначать пациентам с анемией, не связанной с химиотерапевтическим лечением. Отдельно рассматривается вопрос лечения миелодиспластического синдрома, где использование рч-ЭПО рекомендовано при уровне ЭПО менее 200 МЕ/л и с низким риском трансформации заболевания в острый лейкоз.

В настоящее время доступны различные препараты рч-ЭПО короткого и длительного действия: рч-ЭПОα, рч-ЭПОβ, рч-ЭПОθ, рч-ЭПОζ и дарбопоэтин α (табл. 1). Из-за глюкозного компонента рч-ЭПО имеет более длительный период полураспада после подкожного введения по сравнению с природным эритропоэтином, который имеет период полураспада 8,5 ч (24 ч для рч-ЭПОα и 20,5 ч для рч-ЭПОβ) [33]. Рч-ЭПО короткого действия первого поколения требовали введения повторных доз для поддержания соответствующих уровней Hb.

Таблица 1. Препараты рч-ЭПО короткого и длительного действия*

Примечание. * Источник: В. А. Меркулов и соавт. Препараты рекомбинантных эритропоэтинов. Биопрепараты. 2013;3:4-11.

Дарбопоэтин-α является модифицированным гипергликозилированным эпоэтином и имеет более длительный период полувыведения после его подкожного введения (около 49 ч), что позволяет увеличить интервал графика введения препарата, необходимый для поддержания стабильного уровня Hb [36]. Рекомбинантные рч-ЭПО являются биологически и фармакологически активными при внутривенном, внутрибрюшинном, но особенно подкожном введении. Все рекомбинантные эритропоэтины имеют сопоставимую эффективность [37]. Стандартный терапевтический режим составляет 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, или 40 000 МЕ 1 раз в неделю подкожно для рч-ЭПОα, 30 000 МЕ 1 раз в неделю подкожно для рч-ЭПОβ и 2 000 МЕ 1 раз в неделю подкожно для рч-ЭПОθ. Рекомендуемая доза дарбопоэтина-α составляет 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю, или 500 мкг каждые 3 нед [24]. После достижения целевого уровня Hb рекомендовано постепенно снижать дозу ЭСП на 25—50%. При уровне Hb более 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения уровня Hb до 120 г/л.

При неэффективности препаратов рч-ЭПО в течение 1,5—2 мес (увеличение Hb менее чем на 10 г/л за 1,5—2 мес терапии ЭСП) рекомендуется отменить лечение ЭСП и дообследовать больного на предмет наличия дефицита железа, прогрессирования заболевания и/или других возможных причин, не поддающихся коррекции анемии. Активация эритропоэза ведет к быстрому истощению запасов железа в организме. При наличии функционального дефицита железа показано назначение препаратов железа внутривенно. Доказано, что парентеральное введение препаратов железа совместно с применением ЭСП повышает гемопоэз, а значит и эффективность антианемической терапии [38—45]. В исследованиях оценивалась эффективность применения препаратов железа (низкомолекулярного декстрана железа, сахарозного комплекса железа (III), глюконата железа (III), карбоксимальтозы железа (III), ферумокситола и изомальтозида железа) внутривенно совместно с ЭСП (табл. 2). Лишь в двух исследованиях достоверной разницы при назначении оральных и парентеральных препаратов железа совместно с ЭСП не выявлено [46, 47].

Таблица 2. Парентеральные препараты железа, применяемые при лечении анемии, ассоциированной химиотерапией [9]

Монотерапия препаратами железа

Применение ЭСП имеет ряд ограничений в использовании, и как отмечалось выше, их не рекомендуется применять у онкологических пациентов с перспективой на излечивание. ЭСП одобрены для лечения онкологических больных, получающих только паллиативную миелосупрессивную химиотерапию и с Hb <100 г/л. Более того, в аннотации ЭСП последних выпусков не указывается, что терапия эритропоэтинами показана для онкологических больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию, которым возможно проведение гемотрансфузии в качестве лечения анемии.

В результате этой последней поправки можно предположить, что ЭСП не должны применяться в качестве рутинного метода коррекции анемии. Помимо гемотрансфузии необходимо вводить альтернативные методы лечения анемии.

Анализ базы данных PubMed за период 2007 по 2019 г. выявил 7 клинических исследований (в него включены от 17 до 577 больных), касающихся монотерапии с применением парентерального способа введения железа (табл. 3). В этих исследованиях продемонстрированы положительные результаты использования железа в качестве монотерапии у онкологических больных: повышение уровня Hb и снижение потребности в переливании эритроцитарной массы. Использование внутривенной монотерапии железом имеет преимущество в лечении как абсолютного, так и функционального дефицита железа. Кроме того, онкологический статус пациента (с/без перспективой на излечивание), тип лечения рака (химиотерапия, таргентная или гормональная терапия) и исходный уровень Hb не являются обязательными критериями для применения парентерального железа. Однако сохраняется обязательное требование по исследованию обмена железа, так как такое лечение оправдано только при дефиците данного элемента.

Таблица 3. Использование внутривенной монотерапии железом у онкологических больных [9]

Несколько организаций по борьбе с раком и консенсусных групп выпустили рекомендации по применению железа внутривенно у онкологических пациентов. Национальная сеть многопрофильных онкологических учреждений США (NCCN) в 2009 г. рекомендовала вводить железо только внутривенно, и в последующих ежегодных обновлениях продолжают рекомендовать парентеральное железо. Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) первоначально рекомендовало внутривенное введение железа в практических рекомендациях в 2010 г. и подтвердило эффективность внутривенного введения железа в своем последнем выпуске 2018 г. [9, 48]. Однако практические рекомендации от 2010 г. Американского общества гематологии (ASH)/Американского общества клинической онкологии (ASCO) не рекомендуют использовать парентеральное железо у больных раком пациентов [46], что может быть связано с тем, что руководство ASH/ASCO не обновлялось в течение многих лет. Таким образом, терапия внутривенным железом является клинически обоснованным и эффективным способом лечения анемии, связанной с раком.

Показания к назначению железа и/или ЭСП

Лабораторные характеристики «Железного статуса» представлены на рисунке. Согласно проиллюстрированной панели концентрации железа в организме при абсолютном дефиците железа (а) (уровень ферритина <30 нг/мл и коэффицент насыщения трансферрина железом (КНТЖ) <20%) можно ожидать положительную реакцию на монотерапию железом. При перенасыщении железом (д) (ферритин ≥800 нг/мл и КНТЖ ≥50%) пациенты с анемией могут получать ЭСП в качестве монотерапии. В промежуточном варианте дефицита железа (ДЖ) (см. рисунок: В1, В2, Г) при уровне ферритина 30—800 нг/мл и/или КНТЖ 20—50% возможно 2 варианта антианемической терапии: монотерапия парентеральным железом или ЭСП совместно с парентеральным железом. Учитывая клинические рекомендации последних лет по ограничению использования ЭСП, монотерапия парентеральным железом может быть альтернативным вариантом коррекции промежуточного варианта ДЖ.

Лабораторные характеристики «железного» статуса пациента [9].

АДЖ — абсолютный дефицит железа, ДЖ — дефицит железа.

Неблагоприятные исходы терапии ЭСП хорошо изучены и опубликованы, а внутривенная терапия железом у больных злокачественными заболеваниями на сегодняшний день имеет разноречивые данные. Ранее считалось, что при использовании высокомолекулярного декстрана железа могут развиваться анафилактические реакции, несколько меньшее количество осложнений наблюдалось при применении низкомолекулярного декстрана железа, самое малое число побочных эффектов было характерно для сахарата и глюконата железа, в том числе и по долговременной безопасности [48, 49]. Более поздние работы по исследованию препаратов железа в лечении анемии у онкологических пациентов не выявили вышеописанную негативную закономерность [50—52].

Заключение

Анемия у онкологических больных ухудшает чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии, наличие анемии средней и тяжелой степени увеличивает время до хирургического лечения резектабельной опухоли, а также является неблагоприятным прогностическим фактором снижения продолжительности и качества жизни пациента. Гемотрансфузии при хронической анемии у онкологических больных не являются рутинным методом антианемической терапии, а в виду высокой иммунологической активности, приводящей к активации роста опухоли, используются лишь при угрожающих жизни ситуациях (при острой кровопотере, критически низком уровне Hb) без возможности прогнозирования отдаленных результатов. За последнее десятилетие появляется все больше сведений против использования ЭСП в связи с высокими тромбогенными рисками, прогрессированием рака вследствие усиления ангиогенеза. Многие из таких пациентов вовсе остаются без поддерживающего лечения анемии. Согласно последним исследованиям установлено, что внутривенное железо может выступать в качестве синергиста совместно с ЭСП, что приводит к улучшению гемопоэтического ответа, повышению уровня Hb, снижению частоты гемотрансфузий и улучшению качества жизни. Монотерапия парентеральным железом эффективна и безопасна и не сопровождается клинически значимыми побочными явлениями. Более того, экономическая сторона антианемического лечения также говорит в пользу железосодержащих препаратов. Сегодня стало понятно, что необходимы более масштабные рандомизированные исследования по сравнению эффективности и безопасности различных вариантов лечения анемии у онкологических больных. Но уже сейчас понятно, что наличие анемии является самостоятельным неблагоприятным прогностическим фактором, связанным с более агрессивным течением и более продвинутой стадией заболевания, требует обязательного учета при принятии решения о тактике обследования и лечения каждого конкретного больного в сторону более радикальных подходов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.