Ежегодно все большее количество людей репродуктивного возраста сталкиваются с онкологическими заболеваниями и последующей терапией, способной нанести необратимый вред репродуктивному здоровью. Повышение частоты раннего выявления рака и улучшение качества лечения пациентов репродуктивного возраста значительно увеличили долгосрочную выживаемость и позволили пациентам рассмотреть их последующее качество жизни после выздоровления, включая возможность рождения биологического потомства [1—3]. Поэтому в 2007 г. в рамках гранта Национального института здравоохранения США по инициативе Т. Woodruff и ее коллег [4—5] был создан консорциум по онкофертильности (OC), который позиционировался как межведомственное, междисциплинарное объединение для расширения исследований в области бесплодия у онкологических больных, ускорения внедрения новых способов сохранения фертильности в клиническую практику и решения сложных проблем здравоохранения, касающихся качества жизни молодых пациентов, больных раком, чья фертильность может быть поставлена под угрозу в связи с их заболеванием или терапией [6—8].

С этого периода начался новый сложный этап медицины — этап исследований и клинической работы по сохранению репродуктивной функции онкологических больных [9]. В США под эгидой консорциума была создана Национальная ассоциация врачей, которая сегодня представляет 60 центров, занимающихся лечением бесплодия у мужчин и женщин, а также 19 центров, ориентированных на педиатрических пациентов. С момента своего создания консорциум стремится привлечь больше партнеров для организации общенационального сообщества, способного систематизировать ресурсы и практические разработки с целью улучшения предоставляемой пациентам помощи [10].

С помощью баз данных отслеживают информацию о пациенте, включая демографические данные, информацию об онкологическом заболевании и проблемах, связанных с фертильностью, возникших в результате онкологического заболевания или гонадотоксической терапии [11]. По примеру США крупные развитые страны стали заниматься проблемой сохранения репродуктивного материала онкологических больных, создавая собственные базы и национальные рекомендации [12].

Более того, понимая, что только консолидация усилий специалистов разных стран и широкомасштабный сбор фактического материала способны создать эффективную систему помощи этой категории больных, были сформированы международные регистры, среди которых наиболее крупными на сегодня являются следующие:

— Международное общество сохранения фертильности (ISFP) запустило регистр учета случаев криоконсервации овариальной ткани в 2014 г., который предназначен для сбора данных о процедуре и ее исходах.

— Северо-западный консорциум по онкофертильности проводит информационное исследование по наблюдению за фертильностью (реестр FIRST), в котором ежегодно собираются данные анкет женщин в возрасте 18—44 лет о влиянии лечения рака на репродуктивное здоровье молодых пациенток.

— The Human Oocyte Preservation Experience (HOPE) является проспективным многоцентровым регистром по учету криоконсервированных ооцитов, однако этот регистр не собирает данные об онкологических больных.

— Сеть FertiPROTEKT — европейский консорциум по борьбе с бесплодием, созданный в 2006 г. для предоставления экспертных знаний в области онкофертильности, стандартизированной поддержки и созданию рекомендаций по сохранению репродуктивного материала женщин, больных раком. В 70 зарегистрированных центрах Германии, Швейцарии и Австрии собираются и передаются данные по применению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) до лечения рака в данный регистр [13].

— Ряд стран выпускает национальные отчеты об успехах ВРТ, однако на сегодняшний день в них не включены конкретные данные по онкофертильности.

Большинство специалистов подчеркивает, что нынешняя нехватка основанных на фактических доказательствах данных по бесплодию у онкологических больных обусловливает острую необходимость в создании национальных регистров. Регистры предоставляют основанные на фактах сведения о применении и успехах различных вариантов сохранения репродуктивного материала. Эти данные будут использоваться для информирования пациентов, развития и усовершенствования служб и программ по онкофертильности, создания клинических рекомендаций и протоколов лечения, психосоциальной поддержки.

Важно, что в централизованных регистрах будет документирована и систематизирована информация об осложнениях применения ВРТ у онкологических больных, что позволит разработать национальные руководства по онкофертильности, а также даст уверенность клиницистам в своевременности и безопасности проводимых программ.

В большинстве центров, где активно занимаются вопросами онкофертильности, созданы регистры пациентов, обращающихся для сохранения и дальнейшей реализации репродуктивной функции. Национальные регистры идеально подходят для сбора данных о пациентах, нуждающихся в медицинской помощи по сохранению фертильности и в оценке эффективности предоставляемой помощи. В 2015 г. исследовательская группа «Fertility Understanding Through Registry and Evaluation» (FUTURE) запустила первый в Австралии и Новой Зеландии национальный интернет-регистр по учету онкологических больных, получивших помощь репродуктолога [14—15]. Крайне важно, и на это указывают все специалисты, чтобы консультация по поводу применения ВРТ у онкологических больных происходила в короткий промежуток времени между диагностикой рака и началом лечения. Основная цель создания многочисленных клинических рекомендаций состоит в том, чтобы этот разговор стал обычной практикой в процессе лечения данной когорты пациентов. Своевременное направление пациента онкологом к репродуктологу жизненно важно и требует эффективной взаимосвязи двух медицинских специалистов.

Согласно результатам опроса участников Oncofertility Consortium Global Partners Network, a National Institutes of Health—funded organization [16—20], 30 (75%) из 40 респондентов сообщили, что установили реферальную систему на своем сайте, и 35 (88%) из 40 — о наличии регистра пациентов. Самая большая группа респондентов (14 (38%) из 37) указали, что средний промежуток времени в их центре между диагностикой рака и консультацией по сохранению фертильности составляет 1—2 дня. Респонденты (9 (24%) из 37) сообщили, что время между консультацией и началом выполнения процедур по сохранению фертильности составляет 1—2 дня, а между консультациями и процедурами проходит в среднем от 3 до 5 дней. Часть пациентов (11 (31%) из 36) указали, что время между диагностикой рака и процедурами по сохранению фертильности составляет 3—5 дней. Это положительный опыт, но, к сожалению, не столь распространенный, как хотелось бы. Что касается ситуации в нашей стране, то не только больные, но и врачи не знают о возможности предварительного криоконсервирования репродуктивного материала, а пациенты во многих случаях обращаются на фоне уже проводимой химиотерапии или по ее завершении.

Согласно рекомендациям Британского общества фертильности, выпущенным в 2018 г. [21], информированность женщин о возможностях и потенциальных исходах применения ВРТ является одним из факторов успешности программы онкофертильности:

— женщины должны быть информированы о том, что риск врожденных аномалий или генетических заболеваний не увеличивается после лечения рака;

— женщины, получавшие лучевую терапию на область малого таза, включая матку, должны быть информированы об акушерских рисках;

— женщины должны быть информированы о том, что нет доказательств повышенного риска рецидива рака после наступления беременности, причем это касается большинства типов онкологических заболеваний;

— для оказания помощи в необходимом объеме риск бесплодия, снижения овариального резерва и возникновения преждевременной недостаточности яичников у данной когорты пациенток следует оценивать на основании возраста, типа и дозы применяемой химиотерапии.

По этим же рекомендациям женщинам репродуктивного возраста следует предлагать сохранение фертильности, если:

— существует весомый риск возникновения бесплодия в результате применяемого лечения;

— имеется перспектива для долгосрочного выживания;

— пациентка подходит для стимуляции яичников и получения необходимого количества ооцитов;

— время, необходимое для стимуляции овуляции и получения ооцитов, не ставит под угрозу прогноз по поводу исходов лечения основного заболевания.

В рекомендациях Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) также говорится, что если заинтересованные пациенты не будут направлены на консультацию к репродуктологу перед проведением лечения, варианты для последующей реализации репродуктивной функции могут быть утрачены [22—23].

Большинство специалистов определяет алгоритм ведения больных как совокупность последовательных действий, представленных на рис. 1. Принятие решения зависит от онкологического статуса пациентки и характеристик состояния ее репродуктивной системы. К онкологическим характеристикам можно отнести тип рака, гонадотоксический эффект предполагаемой терапии, прогноз выживаемости, время, которое требуется для забора репродуктивного материала, общее состояние здоровья больной и ее настойчивое желание сохранить свой биологический материал. Необходимо учитывать и репродуктивные характеристики, позволяющие реально оценить возможность получения полноценного материала, сохранение которого впоследствии приведет к наступлению беременности. Это прежде всего возраст пациентки, состояние ее овариального резерва, характеристики менструального цикла, семейный статус.

Специалисты признают, что в каждом конкретном случае приходится принимать трудные и неоднозначные решения, которые часто несут больше вопросов, чем ответов.

Примерная схема консультирования пациенток представлена на рис. 2.

Специалисты выделяют ряд значимых проблем, влияющих на принятие решений, касающихся сохранения репродуктивного материала у онкологических больных.

Во-первых, из-за невозможности надолго отложить лечение основного заболевания сбор информации, ее осмысление и принятие решений должны происходить быстро. Наиболее эффективные варианты сохранения репродуктивной функции (криоконсервация эмбрионов, ооцитов и сперматозоидов) — это те, которые предоставляются больным раком до начала лечения основного заболевания. В рекомендациях Американского общества клинической онкологии (ASCO) отмечено, что пациенты, заинтересованные в сохранении репродуктивного материала, как можно скорее должны рассмотреть возможные варианты, чтобы максимально повысить вероятность успеха [24—26]. Однако часто врачам не хватает времени для принятия решения и завершения выбранной методики сохранения репродуктивного материала до начала лечения рака, причем в конкретных случаях эти сроки варьируют. Например, в одних случаях у пациенток с раком молочной железы может проходить приблизительно 2 мес между диагностикой рака и началом химиотерапии [27—30], в случае планирования неадъювантной химиотерапии интервал между диагностикой и началом химиотерапии обычно составляет всего 1 мес. Протокол стимуляции требует приблизительно 2 нед, причем раньше стимуляцию начинали только в раннюю фолликулярную фазу, что не всегда было возможно в связи с необходимостью начинать терапию основного заболевания. В настоящее время стали доступны более гибкие протоколы стимуляции яичников для получения ооцитов и их последующей криоконсервации. Сроки этой процедуры больше не зависят от дня менструального цикла в большинстве случаев, и стимуляция может быть начата с меньшей задержкой по сравнению со старыми протоколами. Таким образом, отбор яйцеклеток с целью криоконсервации ооцитов или эмбрионов теперь возможен вне зависимости от дня менструального цикла, что значительно упростило лечение [31—33]. Несомненно, что возможность проведения процедуры сохранения репродуктивного материала зависит от типа и характера течения онкологического заболевания. К примеру, пациентки с некоторыми типами гематологических онкологических заболеваний часто находятся в тяжелом состоянии, сопровождающимся коагулопатией или нейтропенией, что затрудняет немедленное начало протокола стимуляции яичников [34]. Возможность и рациональность применения методов вспомогательной репродукции зависят также от ожидающихся перспектив долгосрочного выживания после лечения основного заболевания, степени риска возникновения бесплодия.

Во-вторых, пациенты, узнав о наличии у них тяжелого заболевания, находятся в состоянии выраженного психологического стресса, затрудняющего принятие адекватных решений, тем более что исследователи отмечают низкую осведомленность пациентов о базовых вопросах онкофертильности [35].

Обсуждение вариантов сохранения репродуктивного материала у онкологических больных сопровождается специфическими сложностями, поскольку каждый вариант (криоконсервация ооцитов, эмбриона и ткани яичника) несет в себе определенный риск, а также различные варианты исходов. Так, в процессе лечения не гарантировано получение полноценных, пригодных для консервации ооцитов/эмбрионов. Кроме того, результаты зависят от различных факторов, таких как доза гонадотоксической терапии и продолжительность лечения онкологического заболевания, возраст пациента, овариальный резерв, семейный статус и др. [36]. Наконец, необходимо помнить о психологической нагрузке после постановки диагноза, зачастую обсуждение вопросов онкофертильности лишь увеличивает нагрузку на таких пациентов. Не случайно, по мнению Т. Woodruff, пациентам нужна помощь квалифицированного психолога, особенно в ситуации, когда на принятие решения отводится мало времени.

В-третьих, применения ВРТ может стать значительным финансовым бременем для пациентов. Несмотря на растущие доказательства необходимости сохранения репродуктивного материала у молодых больных, заболевших раком, предварительное лечение не покрывается большинством страховых компаний. Это обстоятельство еще раз подчеркивает необходимость создания национальных программ привлечения фондов и общественных организаций для помощи молодым пациентам, заболевшим раком и желающим сохранить репродуктивную функцию.

В-четвертых, применение ВРТ у онкологических больных требует вмешательства многопрофильной медицинской команды и межпрофессионального подхода. Межпрофессиональная деятельность подразумевает постоянное взаимодействие, открытую коммуникацию, обмен знаниями, понимание профессиональных ролей, общих задач и целей. Для обсуждения и применения вариантов сохранения репродуктивного материала у молодых онкологических больных, сталкивающихся с угрозой бесплодия, требуется вовлечение различных специалистов, включая репродуктолога, онколога, уролога, патолога, генетика, специалиста по психическому здоровью, социального работника, финансового консультанта и др. Чтобы обеспечить реализацию современных вариантов сохранения фертильности в клинической практике, важно координировать различные экспертные мнения с точки зрения времени и эффективности медицинского лечения, что обычно является сложной задачей и требует наличия клинических рекомендаций и протоколов ведения этой группы пациентов.

В нашей стране первые исследования, направленные на сохранение репродуктивного материала у молодых женщин, больных раком молочной железы, были опубликованы в 2011 г. [37]. Эта работа выполнялась в рамках междисциплинарного сотрудничества двух ведущих учреждений — «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» и «НМИЦ онкологии им. акад. Н.Н. Блохина». С этого времени проводится совместная работа репродуктологов и онкологов, направленная на сохранение репродуктивной функции у больных раком шейки матки, эндометрия и исследования по криоконсервации и трансплантации ткани яичников. Актуальным является новое направление по дозреванию in vitro ооцитов, полученных трансвагинально или из ткани яичника [39]. Вместе с тем не существует единой национальной программы, отечественных протоколов и рекомендаций по сохранению репродуктивного материала у онкологических больных, что делает этот вид помощи практически недоступным для большинства нуждающихся, особенно проживающих в регионах страны. Существует настоятельная необходимость в создании междисциплинарной системы, занимающейся вопросами сохранения репродуктивного материала у онкологических больных молодого возраста.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Назаренко Т.А. — https://orcid.org/0000-0002-5823-1667

Ашрафян Л.А. — e-mail: levaa@yahoo.com

Джанашвили Л.Г. — https://orcid.org/0000-0002-2891-3974

Мартиросян Я.О. — https://orcid.org/0000-0002-9304-4410

Автор, ответственный за переписку: Джанашвили Лана Георгиевна — e-mail: lana.janashvili@gmail.com