Проблема лечения больных с опухолями головы и шеи остается актуальной, что обусловлено как поздним выявлением болезни на III—IV стадии опухолевого процесса, так и недостаточным использованием наиболее эффективных комбинированных и комплексных методов лечения. Так, в России за 2015 г. 55—65% больных первичным орофарингеальным раком получили комбинированное либо комплексное лечение, в том числе химиолучевая терапия была проведена 15% пациентов [1]. Применение эффективных методов противоопухолевого воздействия часто ограничено состоянием пациентов, которое требует адекватной поддерживающей терапии на всех этапах лечения и реабилитации больных. В то же время совершенствование подходов к ведению онкологических больных, в том числе активное применение современной терапии сопровождения, привело к заметному улучшение результатов противоопухолевого воздействия и обеспечило повышение переносимости лечения. В настоящее время перед онкологами стоят во многом связанные задачи излечения от онкологического процесса, реабилитации, социальной адаптации и сохранения высокого качества жизни больных. Особое значение сказанное приобретает в свете внедрения все более агрессивных методов терапии и хирургии, направленных на обеспечение контроля заболевания и снижение смертности, превышающей по всему миру 270 тыс. человек в год [2].

Для злокачественных новообразований головы и шеи характерно местное распространение опухолевого процесса за пределы пораженного органа и вовлечение соседних структур, что во многом определяет тактику лечения и прогноз течения заболевания. Отличительной особенностью является склонность к лимфогенному регионарному метастазированию с этапным поражением групп узлов. Таким образом, особое значение имеет применение локального противоопухолевого воздействия. Лучевая терапия является одним из основных методов лечения пациентов с опухолями головы и шеи, поскольку обеспечивает высокие показатели локорегионарного контроля, общей и безрецидивной выживаемости больных [3—11]. Кроме того, не уступая хирургическому методу в эффективности, облучение является по сравнению с ним функционально и косметически щадящим. При значительной распространенности опухолевого процесса лучевой метод применяется как ключевой этап комбинированного и комплексного лечения [4]. Особое место отводится лучевой терапии в лечении рецидивов опухолей головы и шеи и в рамках паллиативной помощи.

При выборе метода лечения должны учитываться как его эффективность, так и возможные негативные последствия. Одно из основных направлений эволюции лучевой и лекарственной терапии заключается во внедрении агрессивных методов противоопухолевого воздействия, что позволяет эффективно лечить больных на поздних стадиях опухолевого процесса, однако сопровождается высоким риском проявления побочных эффектов, приводящих к снижению качества жизни пациентов, а иногда к глубокой инвалидизации и даже смерти [12—15]. Хорошие результаты лучевого лечения обусловлены радиочувствительностью опухолей орофарингеальной зоны, внедрением технологий точного подведения ионизирующего излучения (3D-конформная лучевая терапия, IMRT и др.), а также применением новых способов радиомодификации. Комбинация лучевой и лекарственной терапии в настоящее время является стандартом при ведении пациентов с местно-распространенными опухолями головы и шеи [3, 4, 16]. Преимущество сочетания ионизирующего излучения с лекарственной модификацией за последние 15 лет было достоверно показано в ряде крупных рандомизированных исследований [4, 6, 17, 18]. Отрицательной стороной применения химиопрепаратов в комбинации с лучевой терапией считается потенцирование не только противоопухолевого, но и токсических эффектов облучения [6, 19]. При этом достоверно показано значительное усиление как ранних лучевых реакций, в том числе мукозита и дерматита, так и поздних лучевых осложнений [20—22].

При комбинации лучевой и химиотерапии следует быть готовым к суммации побочных эффектов этих методов и учитывать риски как при планировании, так и при проведении лечения, своевременно корректировать терапию сопровождения. В связи с этим особую роль играет адекватный выбор алгоритма ведения больного с оценкой потенциальных рисков и индивидуальным подбором терапии сопровождения, позволяющей не только успешно провести лечение в полном объеме, но и обеспечить реабилитацию и сохранение качества жизни пациента.

Отметим, что возможность успешного проведения противоопухолевого лечения зависит от исходного состояния пациента. Так, к факторам риска раннего возникновения и развития тяжелых побочных эффектов можно отнести истощение и тяжелое психологическое состояние больного, пожилой возраст, сопутствующие заболевания, травмы слизистых оболочек полости рта и глотки, наличие кариозных зубов, выраженный болевой синдром, курение и прием алкоголя [21, 23—26]. Подготовка к лечению и адекватное ведение пациентов является настолько важной задачей, что участие профильных смежных специалистов в составе мультидисциплинарной команды (альголог, специалист по питанию, стоматолог и др.), а также объем сопроводительной терапии указываются в международных рекомендациях как обязательное условие успешного лечения больных с опухолями головы и шеи [27]. В другую группу факторов риска возникновения побочных эффектов относятся характеристики опухолевого процесса. Локализация в полости рта и глотке, а также значительное местное распространение злокачественного новообразования позволяют говорить о высокой вероятности выраженного проявления побочных эффектов химиолучевой терапии [28, 29]. Третья группа факторов объединяет параметры противоопухолевого лечения. Следует ожидать появление выраженных побочных эффектов при подведении высоких суммарных доз ионизирующего излучения (более 50 Гр), применении нетрадиционных режимов фракционирования с интенсивным подведением доз, одновременном химиолучевом лечении, предшествующей индукционной химиотерапии, большом объеме облучаемых тканей [21, 24, 26, 28].

Очевидно, что в результате роста числа больных с местно-распространенными опухолями головы и шеи и применения агрессивных методов противоопухолевого лечения онкологи все чаще будут сталкиваться с побочными эффектами лучевой и лекарственной терапии [30, 31]. Побочные эффекты лучевого и лекарственного лечения нередко нивелируют положительные результаты противоопухолевого воздействия, требуют незапланированных перерывов, отдаляют возможность проведения дальнейших этапов комбинированного и комплексного плана, создают риск развития осложнений, усугубляют психическое состояние пациентов и снижают качество их жизни [32—34]. Адекватная терапия сопровождения с обеспечением высокого качества жизни в процессе и после лечения основного заболевания является одной из основных задач современной онкологии.

Профилактические мероприятия в рамках подготовки к лучевому и химиолучевому лечению целесообразно начинать за несколько недель до начала терапии. Необходимо заранее (за 14 дней) санировать полость рта (удаляют корни и кариозные зубы, а также снимают металлические коронки в зоне облучения). Больным рекомендуют ежедневно полоскать полость рта теплыми дезинфицирующими растворами, например отваром ромашки, зверобоя, шалфея и др. Назначают механически и химически щадящую богатую белком диету, исключают употребление алкогольных напитков и запрещают курение. Следует исключить грубую, острую, пряную, кислую, горячую и холодную пищу. Оптимальна пища на пару, вареная, измельченная или протертая. Питание должно быть частым и небольшими порциями. Рекомендуется употреблять больше жидкости (кисели, компоты, отвар шиповника, некислый морс).

Большинство пациентов обращаются в специализированные онкологические учреждения уже на поздних стадиях процесса и с признаками нутритивной недостаточности. Обычно у онкологических больных отмечается отрицательный энергетический баланс из-за пониженного поступления энергетических субстратов. Энергозатраты постепенно растут, что без соответствующего увеличения калорийности пищи, может приводить к потере 1—2 кг мышечной массы в месяц [35—37]. Важно отметить, что потерей массы тела на фоне опухолевой прогрессии врачи нередко пренебрегают, в то время как сам пациент не может адекватно скорректировать свою диету. В ряде исследований показано, что более чем у 50% больных облучение начинают на фоне нутритивной недостаточности, а к моменту завершения лечения частота ее проявления превышает 80% [38—40]. Как сама опухоль, так и лучевые реакции в виде мукозита могут препятствовать нормальному пероральному питанию. Следствием выраженной нутритивной недостаточности могут являться раннее проявление и более тяжелое течение лучевых реакций, что приводит к вынужденным перерывам в курсе облучения и потери его эффективности [41, 42]. Помимо этого, значительно ухудшается качество жизни больных [43]. Своевременное выявление пациентов в группе риска нарушений питания позволяет предотвратить потерю массы тела и развитие рефрактерной кахексии. Классическими признаками кахексии являются индекс массы тела (ИМТ) менее 20 кг/м², а также уровень альбумина в крови менее 30 г/л. Согласно современным представлениям синдром анорексии-кахексии характеризуется тремя симптомами: непреднамеренной потерей массы тела выше 10% от исходной за предшествующие полгода, низкой калорийностью питательного рациона (≤1500 ккал/сут), повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ ≥10 мг/л) [44]. Для сохранения положительного азотистого баланса и жировых запасов небелковые калории должны на 130% превышать уровень основного обмена. Согласно рекомендациям европейского общества клинического питания и метаболизма (ESPEN), суточные потребности пациента в белке составляют 1—1,5 г/кг, а энергии — 20—25 ккал/кг для пациентов, находящихся на постельном режиме, и 30—35 ккал/кг для пациентов, проходящих амбулаторное лечение.

Нутритивную поддержку следует начинать еще до начала лечения, поскольку большинство исследователей отмечают положительный ее эффект на всех этапах ведения онкологических пациентов [45, 46]. Скрининг и мониторинг недостаточности питания должны проводиться на протяжении всего времени лечения онкологического больного. С этой целью применяются специальные опросники (NRS-2002, SGA, ESMO), а также оцениваются антропометрические и лабораторные показатели, характеризующие недостаточность питания. ESPEN для скрининговой оценки нутритивного риска рекомендовано использовать шкалу NRS-2002, состоящую из двух блоков [47]. Согласно рекомендациям Европейского общества химиотерапевтов (ESMO) можно использовать балльную шкалу. Учитывая основные показатели тяжести синдрома гиперметаболизма-гиперкатаболизма (потеря массы тела, гипоальбуминемия и др.), можно рассчитать индекс нутритивного риска (ИНР) по G. Buzby. Все указанные варианты скрининга подробно описаны в практических рекомендациях RUSSCO по нутритивной поддержке онкологических больных [48].

На основании полученных данных рассчитывают потребности конкретного пациента. У больных с избыточной массой тела расчет проводится на идеальную (рекомендуемую) массу тела, тогда как при гипотрофии ориентируются на существующие показатели (табл. 2).

В настоящее время применяется несколько способов нутритивной поддержки: энтеральное питание через зонд или гастростому, сипинг и парентеральное питание. Энтеральное питание через назогастральный или назоинтестинальный зонд не является оптимальным в связи с травмой самим зондом облучаемых слизистых. Гастростомия позволяет доставлять питание в желудочно-кишечный тракт в обход объема облучения. Сипинг представляет собой пероральный прием питательных смесей мелкими глотками. Этот метод предпочтителен, так как наиболее физиологичен, способствует сохранению нормального акта глотания и ранней реабилитации пациентов. Суть перорального использования энтеральных смесей заключается в употреблении гиперкалорической энтеральной смеси на фоне повышенных потребностей в белковых и энергетических субстратах, когда сохранена возможность самостоятельного питания через рот [45, 50]. Энтеральное питание через зонд или гастостому назначают в случае неадекватного перорального приема пищи (дисфагия, выраженный болевой синдром). Зонд устанавливают в случае предполагаемой длительности такого варианта питания не более 6 нед. Парентеральное питание играет меньшую роль, чем энтеральное, поскольку усвоение питательных веществ естественным путем более эффективно и сохраняет функцию желудочно-кишечного тракта [48, 51]. Парентеральное питание включает введение донаторов энергии (к ним относятся растворы углеводов и жировые эмульсии) и донаторов пластического материала для синтеза белка (растворы аминокислот). Наиболее перспективным является применение систем «все в одном». В ряде случаев оптимальным является назначение смешанного варианта в виде комбинации лечебного энтерального и парентерального питания.

Итак, нутритивная поддержка начинается еще до начала лучевого или химиолучевого лечения согласно оценке нутритивного статуса, при значительной потере массы тела за последние 3 мес (10% и более), ИМТ менее 18,5 кг/м², нарушении приема пищи или сокращении его объема в короткие сроки. По возможности назначают сиппинг, а в качестве альтернативы устанавливают назогастральный зонд или накладывают гастростому. Расчет калоража проводят из расчета 25—30 ккал/кг/в день, при суточной дозе белка не менее 1—1,5 г/кг. Пациентам удобно использовать готовые смеси с повышенным содержанием белка. Следует подчеркнуть необходимость повторного скрининга непосредственно перед началом лечения. Принципиальны нормализация уровня общего белка, альбумина, лимфоцитов и положительная динамика массы тела. Предварительная подготовка к лечению, а также своевременный индивидуальный подбор терапии сопровождения с учетом соматического состояния больных и объема планируемого противоопухолевого воздействия обязательны для успешного излечения и сохранения качества жизни пациентов.

Результаты лучевого и химиолучевого лечения пациентов с опухолями головы и шеи неотъемлемо связаны с адекватностью сопроводительной терапии, в том числе нутритивной поддержки, ранозаживляющей терапии, своевременной профилактики и лечения вторичной инфекции, постоянного контакта и психологической поддержки пациентов, а также адекватного обезболивания.

Поскольку лучевая терапия является локальным методом, побочные эффекты при лечении опухолей головы и шеи, за исключением общей слабости, также носят местный характер и ограничиваются облучаемой областью. Необходимо сказать о возможной суммации реакции тканей на облучение и исходно существующих функциональных нарушений, возникших вследствие роста опухоли, что может приводить, например к нарастанию дисфагии или затруднению дыхания в процессе лучевой терапии. Важнейшее условие успешной лучевой терапии — сохранение жизнеспособности нормальных тканей, находящихся в зоне облучения. Современные методы подведения доз ионизирующего излучения направлены на минимизацию лучевых реакций и повреждений. Между тем воздействие ионизирующего излучения окружающих здоровых тканей исключить полностью не удается [52—55]. В результате лучевая терапия может приводить к местным побочным эффектам облучения, выраженность которых в первую очередь зависит от суммарной поглощенной дозы ионизирующего излучения. Немаловажными факторами являются объем облучаемых тканей и распределение доз в этом объеме, а также методика фракционирования и сроки проведения лучевого лечения. Ранее лучевые осложнения у больных раком орофарингеальной зоны варьировали от 4,5 до 60%, при этом наиболее тяжелые осложнения в виде остеорадионекроза диагностировали у 7—22% больных [52]. Сейчас частота развития местных лучевых повреждений составляет около 15% [56, 57]. Местные лучевые побочные эффекты подразделяют на ранние, наступающие в процессе лучевой терапии или в ближайшие 3 мес после нее, и поздние, возникающие после этого срока. Такое ограничение установлено в соответствии с тем, что это крайний срок восстановления сублетально поврежденных клеток. Поздними считают местные лучевые повреждения, развившиеся после указанного срока, часто через много лет. Разделение повреждений на ранние и поздние важно в связи с различиями в патогенезе и методах лечения. При ранних лучевых реакциях основную роль наряду с повреждением генетического аппарата играют функциональные расстройства, такие как нарушение кровообращения. Поздние лучевые поражения обусловлены морфологическими повреждениями кровеносных и лимфатических сосудов. Прямую связь между клиническим проявлением ранних и развитием поздних лучевых повреждений удается установить не всегда, однако непосредственная патогенетическая связь между ними точно существует [13, 15, 52, 58, 59]. Лучевые реакции обратимы и со временем купируются самостоятельно. Лучевые повреждения являются необратимыми патологическими процессами с морфологическими и функциональными нарушениями. Небольшое превышение толерантной дозы проявляется в нарушении процессов регенерации и замещении области повреждений соединительной тканью с развитием склеротических процессов. В случае значительного превышения толерантности облучаемых тканей развивается лучевой некроз, приобретающий со временем хронический характер. В отличие от ранних лучевых реакций при лучевых повреждениях необходимо проведение длительного специального лечения. Хотя основной причиной выраженных лучевых изменений рассматривают применение высоких доз ионизирующего излучения, превышающих толерантность нормальных тканей, однако в некоторых случаях возможна повышенная чувствительность организма к облучению [52].

Общей особенностью местных лучевых побочных эффектов является наличие скрытого периода между облучением и появлением первых клинических проявлений. Чем больше интенсивность подведения ионизирующего излучения, тем короче этот период. Важной особенностью местных лучевых повреждений является прогрессирование морфологических изменений с нарастанием клинической картины, приобретающей хронический характер. Наиболее распространенным побочным эффектом, возникающим в ходе лучевой терапии у больных орофарингеальным раком, является лучевой мукозит (эпителиит), возникающий более чем у 60% пациентов при проведении стандартного режима фракционирования и практически у 100% больных при нетрадиционных режимах или химиолучевой терапии [24, 25, 60] (табл. 1, 2;

Лучевой дерматит кожи головы и шеи также представляет собой часто возникающий побочный эффект при лучевой терапии опухолей головы и шеи. Его проявления во многом недооценены, однако на самом деле значительно влияют на переносимость лечения и качество жизни пациентов [71—73]. Местные лучевые реакции кожи челюстно-лицевой области проявляются в основном в виде эритемы и сухого эпидермита, возникающих при дозе более 20 Гр (рис. 3).

Альтернативным вариантом лекарственной модификации является селективное повышение радиочувствительности опухоли путем таргетной модификации цетуксимабом. Важно отметить, что согласно мировому клиническому опыту применение таргетных препаратов не сказывается на степени тяжести и длительности проявлений лучевого эпителиита и дисфагии, а также не влияет на качество жизни больных [75, 76]. Особенностью переносимости лечения является пространственное наложение характерных для ингибиторов EGFR дерматологических реакций на коже головы и шеи на лучевой дерматит в области облучения [5, 26, 77—79]. В настоящее время разработаны и внедрены практические рекомендации по ведению больных с кожными побочными эффектами таргетной терапии (акнеподобная сыпь, сухость и кожный зуд), которые частично совпадают с общими рекомендациями по ведению лучевого дерматита [80]. Как выяснилось, существует ряд патофизиологических и клинических особенностей течения лучевого дерматита на фоне таргетной терапии, которые позволяют говорить об отдельной форме — биолучевом дерматите [74, 79]. Изученные различия нашли отражение в отдельных рекомендациях по ведению пациентов с биолучевым дерматитом [79—82]. Такой вариант дерматита характеризуется более выраженным ксерозом, интенсивным воспалительным ответом, выраженным истончением эпидермиса, некрозом эпидермиса и поверхностных слоев дермы, а также выраженной экссудацией. В то же время в небольшом количестве сохраняются базальные клетки, способствующие регенерации, в результате чего восстановление целости кожи происходит значительно быстрее, чем при обычном лучевом дерматите. Биолучевой дерматит имеет раннее начало (на 1—2-й неделе), более острый характер течения и ранние сроки репарации [74, 79]. Классификация учитывает четыре степени выраженности дерматита с соответствующими рекомендациями по лечению и проведению таргетной терапии. Такие подходы позволяют адекватно оценивать изменения кожи и своевременно корректировать проводимое лечение. Во многом независимый характер побочных эффектов лучевой и таргетной терапии без их взаимного потенцирования со стороны слизистых оболочек наряду с отсутствием характерных для химиопрепаратов токсических нагрузок делает биолучевую терапию достаточно привлекательной с точки зрения как переносимости лечения, так и сохранения качества жизни больных. При комбинации лучевой и химиотерапии следует быть готовым к суммации побочных эффектов этих методов и учитывать риски как при планировании, так и при проведении лечения, своевременно корректируя терапию сопровождения.

Таким образом, любой вариант лучевого лечения пациентов с опухолями головы и шеи требует соответствующей сопроводительной терапии, в том числе нутритивной поддержки, ранозаживляющей терапии, своевременной профилактики и лечения вторичной инфекции, постоянного контакта и психологической поддержки, а также адекватного обезболивания. При этом анальгезирующей терапии требует как болевой синдром, формирующийся в результате опухолевого поражения, так и возникающие в процессе терапии лучевые реакции. Боль вызывает мощный стойкий вазоспазм, тем самым мешая заживлению тканей, затрудняет естественное питание через рот, нарушает сон и ухудшает психическое состояние больного. В то же время обезболивание может сопровождаться заторможенностью и запорами, что имеет особое значение для больных с опухолями орофарингеальной области. Так, заторможенность и гиподинамия приводят к неадекватной местной обработке ротовой полости, а значит, к дисбактериозу, усилению лучевых реакций и затруднению перорального питания. В свою очередь недостаточное питание в сочетании с гиподинамией и лекарственным обезболиванием нередко приводит к запорам с последующей интоксикацией. В результате формируется порочный круг, из-за которого возможно ухудшение состояния пациента и срыв противоопухолевой терапии. Следовательно, любой компонент терапии сопровождения одинаково важен, поскольку его отсутствие или неадекватное применение может сказаться как на качестве жизни больного, так и на результатах лечения основного заболевания.

С момента начала проявлений лучевого мукозита и до полного стихания реакций показано применение ранозаживляющих местных средств (гель, раствор мочевины и др.). При регулярном орошении полости рта изотоническим раствором удаляются остатки пищи и накопившиеся выделения. Для аппликаций в полости рта или для закапывания в нос рекомендуются масла (оливковое, персиковое, облепихи или шиповника). При наличии болевого синдрома применяют местные и системные обезболивающие средства [60]. Обезболивание следует назначать в соответствии со шкалой ВОЗ. Чаще всего требуется назначение опиатов, причем следует обратить внимание на трансдермальные формы их применения [63]. Жизненно важными являются адекватное питание и поддержание водного баланса.

Борьба с «ятрогенной» нутритивной недостаточностью вследствие лучевой и химиолучевой терапии — важнейшая задача в рамках успешного лечения больных с опухолями головы и шеи. Особую роль играет сбалансированность приема пищи, что отражает поддержание стабильной массы тела. Необходимо отметить, что нутритивную поддержку осуществляют с лечебной целью, поскольку период проведения лучевого лечения характеризуется повышенной потребностью организма в энергетическом и пластическом обеспечении. У пациентов без выраженной дисфагии, получающих лучевое и химиолучевое лечение, методом выбора является пероральное и энтеральное питание. Нутритивная терапия должна начинаться сразу при выявлении нутритивной недостаточности или при отсутствии достаточного питания через рот в течение 7 дней (табл. 3).

Нарастание явлений лучевого эпителиита сопровождается нарушением глотания из-за отека и воспаления мягких тканей и мышц ротоглотки. Кашель после глотания, изменение тембра голоса («журчащий») или клинические признаки инфекции органов грудной полости могут свидетельствовать в пользу высокого риска аспирации с последующей пневмонией. В случае нарастания дисфагии целесообразно энтеральное питание через зонд или гастростому. Необходимо учитывать, что на высоте лучевых реакций установка зонда может быть сопряжена с повышенным риском травматизации облученных тканей. При дисфагии обязательны контроль проявлений вторичной инфекции и специальное обучение пациента профилактике аспирации. Присоединение оппортунистической инфекции в полости рта и глотке, будь то грибковая инвазия или бактериальная инфекция, требует своевременного назначения терапии антибиотиками.

В постлучевом периоде нормальные ткани, подвергшиеся облучению, очень ранимы, поэтому к ним нужно относиться бережно. В ранние сроки не рекомендуется выполнение инвазивных диагностических процедур и биопсии без крайней необходимости. Показан подбор диеты, при необходимости в сочетании с противорефлюксными препаратами [12, 87]. Травмы, алкоголь, курение, раздражающая пища легко вызывают изъязвление слизистой оболочки, что нередко сопровождается обнажением кости нижней челюсти с последующим развитием остеомиелита. Пациенту следует рекомендовать продолжить контроль за массой тела, при каждом контрольном обследовании проводится оценка нутритивного статуса и степени нутритивной недостаточности. На усмотрение курирующего специалиста возможно дальнейшее назначение нутритивной терапии, предпочтительно сипинга.

В последние годы все большее внимание уделяется переносимости лечения и качеству жизни пациентов. Побочные эффекты лучевого и лекарственного лечения нередко нивелируют положительные результаты противоопухолевого воздействия, требуют незапланированных перерывов, отдаляют возможность проведения дальнейших этапов комбинированного и комплексного плана, создают риск развития осложнений, усугубляют психическое состояние пациентов и снижают качество их жизни [32—34]. Очевидно, что в результате применения все более интенсивных методик противоопухолевого лечения, онкологи чаще будут сталкиваться с побочными эффектами лучевой и лекарственной терапии [30, 31]. Адекватное ведение пациентов с обеспечением высокого качества жизни в процессе и после лечения основного заболевания является одной из основных задач современной онкологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Геворков Артем Рубенович – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния лучевой терапии;

https://orcid.org /0000-0002-9181-7811; e-mail:torsurg@mail.ru