Иммуноонкология (ИО) как новое направление в борьбе со злокачественными новообразованиями (ЗНО) привлекла внимание онкологов благодаря тому, что имеет свои особенные, абсолютно уникальные возможности воздействия на организм человека с целью активизации его собственных защитных сил в борьбе с опухолью. Иммунная система способна сама распознавать и уничтожать опухолевые клетки на протяжении всей жизни [1], этот процесс называется иммунологическим надзором [2]. Однако в процессе развития опухоли ее клетки приобретают способность избегать распознавания и разрушения клетками иммунной системы, что является одной из важнейших черт ЗНО [3]. ИО включает лекарственные средства, активирующие иммунную систему пациента, а также препараты, подавляющие механизмы уклонения опухолевых клеток от воздействия иммунной системы [3, 4]. Такого рода действие позволяет рассчитывать на эффективность метода при различных типах ЗНО [5, 6].

Различают два типа иммунной системы (ИС) — врожденная и приобретенная. Врожденная И.С. считается первой линией защиты, обеспечивает быстрый ответ на чужеродные агенты, однако не способна генерировать антиген-специфический ответ [7, 8]. В отличие от этого приобретенная (адаптивная) ИС является высокоспецифичной и формирует антиген-специфический ответ [7, 8]. Но для ее активации требуется как участие отдельных клеток врожденной ИС, так и время на формирование первичного ответа. В формировании противоопухолевого ответа принимают участие различные клетки иммунной системы. Ключевыми эффекторными (разрушающими) клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты (CD8), Т-хелперы (CD4, Th), среди которых выделяют Th1 и Th2. Цитотоксические лимфоциты несут на поверхности Т-клеточный рецептор, который распознает опухолеспецифические антигены. Активированные Т-лимфоциты играют ключевую роль в уничтожении опухолевых клеток и участвуют в создании иммунологической памяти [8]. T-хелперы воспаления распознают антиген, презентирующийся макрофагом. Вырабатывая эффекторные молекулы, представленные гамма-интерфероном, интерлейкинами 2 и 3, гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ), Th1-клетки стимулируют пролиферацию цитотоксических лимфоцитов и активируют макрофаги. Тh2-клетки распознают антигены, расположенные на поверхности В-лимфоцитов, и путем синтеза интерлейкинов обеспечивают выработку антител (IgЕ), стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов [9]. Дополнительными участниками формирования противоопухолевого иммунного ответа являются натуральные киллеры — NK-клетки, которые обладают способностью распознавать и разрушать опухолевые клетки, покрытые антителами или потерявшие молекулы главного комплекса гистосовместимости I типа (ГКГ I) [10].

Схематично формирование Т-клеточного иммунного ответа представлено на рис. 1.

Опухолевая клетка высвобождает опухолевые антигены [1], которые антигенпрезентирующими клетками (АПК) представляются Т-лимфоцитам [2]. В результате такого контакта Т-лимфоциты активируются, происходит их пролиферация и дифференцировка на эффекторные клетки и клетки памяти [3]. Активированные Т-лимфоциты распознают опухолевые антигены, расположенные на поверхности клеток опухоли [4] и, выделяя цитокины, уничтожают их [5].

Т-лимфоциты могут распознать только те антигены, которые «представлены» им АПК. Антиген, поглощенный АПК, обрабатывается, фрагментируется и презентируется в виде пептидных фрагментов в ГКГ. Дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты являются наиболее типичными АПК [4, 11].

Для полной активации Т-лимфоцитов необходимо формирование нескольких активирующих сигналов. В дополнение к антигенной стимуляции с участием молекул ГКГ требуется формирование положительного костимулирующего сигнала. К основным рецепторам такого рода относятся CD28, CD40 и др. [9, 11]. При формировании этих двух сигналов (антиген-специфического и костимулирующего) происходит активация Т-лимфоцита. В случае реализации только специфического сигнала Т-клетка переходит в состояние апатии, а образованный лишь один костимулирующий сигнал никакого воздействия на Т-лимфоцит не оказывает. Рецепторы, принимающие участие в формировании сигналов, являются так называемыми «точками иммунного контроля». Помимо активирующих сигналов могут возникать сигналы, ингибирующие активность клеток иммунной системы и ослабляющие иммунный ответ. Этот процесс называют отрицательной костимуляцией. Основной смысл этого процесса в норме состоит в защите здоровых тканей и предотвращении развития аутоиммунных реакций [9]. Характер действий Т-лимфоцитов зависит от баланса активирующих и ингибирующих сигналов.

Глубокое понимание роли иммунной системы и варианты взаимодействия ее компонентов с клетками опухоли и микроокружения в процессе развития ЗНО привели к формированию концепции «иммунного редактирования», часто обозначаемой тремя английскими «Е» [4].

Первый этап — элиминация (Elimination) сводится к тому, что образовавшаяся опухолевая клетка уничтожается клетками иммунной системы благодаря эффективному представлению опухолевых антигенов Т-лимфоцитам антиген-презентирующими клетками. Таким образом осуществляется адекватный иммунный надзор над опухолью. На следующем этапе за счет накопления мутаций в клетках опухоли нарастает генетическая нестабильность и гетерогенность опухоли, происходит иммунная селекция, отражающая определенный баланс между опухолью и иммунной системой. Этот этап называют равновесием (Equilibrium) или «спящим раком». Далее наступает третий, завершающий этап — уклонение (Escape), когда выжившие опухолевые клетки приобретают способность подавлять и повреждать клетки иммунной системы, ускользая, таким образом, от ее воздействия.

На сегодняшний день имеется предположение о наличии нескольких механизмов, которые позволяют опухолевым клеткам избегать иммунного разрушения. Первый из них — подавление образования опухолевых антигенов. Это процесс может быть связан с инактивацией экспрессии ГКГ, разрушением молекул, участвующих в представлении антигенов, подавлением созревания и функции АПК [4, 12]. Второй механизм предполагает подавление активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками. Одним вариантом этого механизма является выделение клетками опухоли факторов иммуносупрессии, которые захватываются неактивными Т-лимфоцитами, в результате чего они преобразуются в регуляторные клетки (Тreg). Тreg подавляют пролиферацию эффекторных Т-лимфоцитов и выработку эффекторными клетками цитокинов, а также угнетают пролиферацию В-лимфоцитов и выработку ими антител. Другой вариант представлен способностью клеток опухоли воздействовать на так называемые иммунные контрольные точки, подавляющие функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4, PD-1). CTLA-4 — мембранная молекула, которая экспрессируется Т-лимфоцитами, и ее взаимодействие с лигандами ингибирует активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Рецептор программируемой клеточной смерти (PD-1) представляет собой мембранный белок, который участвует в дифференцировке лимфоцитов и играет важную роль в отрицательной костимуляции. Природная иммунорезистентность опухоли связана с экспрессией на поверхности злокачественных клеток лиганда к рецептору PD-1/PD-L1, который, связываясь с рецептором, приводит к ингибированию активности цитотоксических Т-лимфоцитов [9, 13] (рис. 2).

Возможности использования точек иммунного контроля CTLA-4 и PD-1/PD-L1 в качестве мишеней для терапевтического воздействия представляются очень привлекательными. Это должно привести к нацеливанию иммунной системы на борьбу с опухолью независимо от ее вида и распространенности, так как данный вариант терапии будет работать во всем организме. Помимо этого к преимуществам иммуноонкологического воздействия следует отнести возможность адаптации терапии к меняющимся характеристикам опухоли и возможность обеспечения долговременной памяти и длительного контроля над опухолью [6, 14].

В норме рецептор СTLA-4 является главным негативным регулятором Т-клеточной активности для предотвращения развития аутоиммунного ответа, действие его реализуется в основном в фазу представления антигена в лимфатических узлах (рис. 3).

Основная функция рецепторов PD-1 состоит в подавлении Т-клеточной активности в периферических тканях, и действие осуществляется в эффекторную фазу иммунного ответа. Таким образом, взаимодействие рецептора PD-1 с лигандами PD-L½ приводит к инактивации Т-лимфоцитов и позволяет опухолевым клеткам избежать разрушения (рис. 4).

Прервать этот процесс возможно путем блокады либо рецепторов CTLA-4 и PD-1, либо лигандов PD-L½ (рис. 5).

Сегодня созданы и активно исследуются моноклональные антитела к этим белкам. Некоторые уже зарегистрированы для лечения ряда ЗНО и в России. Иммунотерапевтические препараты эффективны не у всех пациентов, и пока не удалось определить четких маркеров, предсказывающих их активность. Конечно, поиск таких маркеров крайне востребован, так как их идентификация поможет увеличить число пациентов, которые получат максимальную пользу от такой терапии. Наиболее перспективным биомаркером представляется уровень экспрессии белка PD-L1, вовлеченного в путь иммунной контрольной точки PD-1. Но пока нет четкого понимания исключительной роли уровня экспрессии PD-L1 для большинства онкологических заболеваний, так как в клинических исследованиях регистрировался ответ на терапию анти-PD-1-препаратами у больных с низкой или даже нулевой экспрессией данного биомаркера, хотя исходно высокая экспрессия PD-L1 предсказывала высокую вероятность ответа на лечение [24, 25]. Тем не менее примерно у 20—40% пациентов на фоне применения иммуноонкологических препаратов удается достичь стойкого и длительного противоопухолевого эффекта.

Свою особенность имеет и объективная оценка достигаемого противоопухолевого ответа. В процессе проведенных клинических исследований регистрировались ответы, не типичные для других терапевтических модальностей, что потребовало введения дополнительных критериев оценки [15—17]. Так, было отмечено, что при проведении иммунотерапии опухолевые очаги могут уменьшаться в размере, что соответствует объективному ответу на проводимое лечение, может наблюдаться их увеличение, что будет отражением прогрессирования процесса, а также опухоль может увеличиться в размере за счет ее инфильтрации клетками иммунного ответа, что получило название «псевдопрогрессирование» [18]. Более того, при констатации частичного ответа или стабилизации процесса допускается появление новых очагов [15, 19]. Однако если посмотреть на процесс инфильтрации опухоли лимфоцитами несколько глубже, то оказывается не менее важно оценить, какими именно лимфоцитами произошла инфильтрация — активированными цитотоксическими (CD8⁺) лимфоцитами или регуляторными Т-клетками (Treg). Важность этих сведений была отражена в работах ряда авторов [20—23]. В частности, было показано, что большая инфильтрация опухоли цитотоксическими лимфоцитами при метастатической меланоме и плоскоклеточном раке легкого была сопряжена с лучшими показателями общей выживаемости (ОВ) и различия оказались статистически достоверными по сравнению с ОВ больных, опухоль которых имела низкое число CD8⁺-клеток (р=0,0001 и р=0,03) [20, 21]. Неблагоприятное влияние на прогноз инфильтрации опухоли Treg было продемонстрировано, например, при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и почечно-клеточном раке (ПКР). Чем меньшее число регуляторных Т-клеток насчитывалось в опухолевой ткани, тем достоверно выше оказывалась продолжительность жизни больных (р=0,021 и р=0,004) [22, 23].

Как уже упоминалось, в настоящее время на стадии разработки, изучения и внедрения в клиническую практику находится целый ряд препаратов на основе антител против CTLA-4, PD-1 и PD-L1, отдельные из которых уже разрешены к применению, в том числе в нашей стране.

Первым в России был зарегистрирован ипилимумаб, который оказался эффективен у пациентов с метастатической меланомой кожи. Очень примечательным оказалось, что у больных, переживших трехлетний период с момента начала лечения ипилимумабом, а таких оказалось 22%, было достигнуто «плато» О.В. Среди этой группы больных в последующем практически не отмечалось случаев прогрессирования заболевания [26]. Применение пембролизумаба — блокатора PD-1, у больных с метастатической меланомой позволило достоверно улучшить результаты лечения. Так, при использовании препарата к 3-летнему рубежу оставались живы 40% больных, а выживаемость без прогрессирования к этому сроку составила 21%. При этом у пациентов, получавших пембролизумаб в первой линии терапии, 3-летняя ОВ и ВБП составили 45 и 30% соответственно [27]. Помимо данного показания в РФ пембролизумаб зарегистрирован для первой и второй линий терапии НМРЛ, так как по результатам исследований он оказался эффективнее химиотерапии. В 2017 г. на ежегодном конгрессе ASCO были доложены результаты длительного наблюдения за больными, получавшими пембролизумаб или платиносодержащий дуплет в качестве первой линии терапии при НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 на 50% опухолевых клеток и более (KEYNOTE-024). Медиана наблюдения составила 19,1 мес. При оценке ОВ оказалось, что к 1-му году оставались живы 70,3% больных, получавших пембролизумаб, и 54,8% пациентов, которым проводилась химиотерапия (ХТ). К полутора годам наблюдения показатели ОВ составили 61,2 и 43% соответственно. Медиана О.В. в группе ХТ составила 14,5 мес, тогда как в группе терапии пембролизумабом она не была достигнута. Таким образом, при очередном анализе с медианой наблюдения более полутора лет было показано, что пембролизумаб продолжает демонстрировать преимущество перед ХТ в первой линии лечения НМРЛ в случае экспрессии рецептора PD-L1 на 50% опухолевых клеток и более. Авторы делают акцент на том, что подобные результаты были достигнуты, несмотря на crossover, когда 93,8% больных из группы ХТ во второй линии получали анти-PD-1 терапию (81,4% — пембролизумаб в рамках crossover, а также 9,3% — ниволумаб и 3,1% — пембролизумаб вне crossover). В докладе также отмечалось позитивное влияние терапии пембролизумабом на эффективность последующего варианта лечения, если терапия начиналась с применения пембролизумаба, что подтверждено большей длительностью медианы ВБП при проведении последующей линии терапии (ВБП-2): медиана ВБП-2 составила 18,3 мес по сравнению с 8,4 мес в группах пембролизумаба и платиносодержащих дуплетов соответственно (HR 0,54; p<0,001) [28]. Полученные данные явились основанием для включения пембролизумаба в рекомендации NCCN 2017 г. в качестве предпочтительного варианта первой линии терапии распространенного НМРЛ без наличия активирующих мутаций (EGFR, ALK, ROS1) при экспрессии рецептора PD-L1 на 50% опухолевых клеток и более [29]. Ранее препарат был зарегистрирован для второй линии терапии НМРЛ при экспрессии рецептора PD-L1 на 1% опухолевых клеток и более, так как по результатам исследования KEYNOTE-010 он оказался эффективнее химиотерапии доцетакселом [30]. На прошедшем конгрессе ASCO в 2017 г. были представлены обновленные данные исследования KEYNOTE-010, упомянутого выше. Оказалось, что при медиане наблюдения 30 мес пембролизумаб продолжал устойчиво демонстрировать преимущество по сравнению с доцетакселом как по 30-месячной ОВ (22,1% против 12,3%), так и по медиане ОВ (10,5 мес против 8,6 мес; HR 0,73; p=0,00024) [31]. Также необходимо упомянуть о возможности сочетания стандартных режимов ХТ с препаратами иммуноонкологической направленности. Относительно НМРЛ возможность и целесообразность такой комбинации была оценена в исследовании II фазы у больных неплоскоклеточным НМРЛ (KEYNOTE-021). Одной группе пациентов в первой линии терапии назначался стандартный вариант ХТ для неплоскоклеточного НМРЛ — пеметрексед и карбоплатин, в исследовательской группе в дополнение к этому применяли пембролизумаб. Оказалось, что добавление анти-PD-1 препарата позволило увеличить частоту объективных ответов с 29 до 55%. Годичная ВБП была достоверно больше при проведении комбинированной терапии (ХТ + пембролизумаб) — 56,4% против 33,9% в группе ХТ (р=0,0038), при этом медиана ВБП в группе комбинированного лечения не была достигнута, в то время как в группе ХТ она составила 8,9 мес. Важно отметить, что частота нежелательных явлений III—IV степени была сопоставима в группах комбинированного лечения и ХТ (39 и 29% соответственно) [32]. Таким образом, сочетание двух вариантов лекарственной терапии представляется весьма перспективным. В мае 2017 г. FDA одобрило первую комбинацию ингибитора иммунных контрольных точек и препаратов классической химиотерапии — пембролизумаб и ХТ в первой линии терапии распространенного неплоскоклеточного НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1 (данное показание в России пока не зарегистрировано).

Еще один препарат этой группы — ниволумаб на сегодняшний день в России имеет три показания для применения. Так же как и пембролизумаб, он рекомендован к использованию у больных с метастатической меланомой, в том числе у пациентов, ранее не получавших специфического противоопухолевого лечения, и метастатическим НМРЛ, включая плоскоклеточный и неплоскоклеточный, после проведения стандартной химиотерапии с применением препаратов платины (вторая линия). Ниволумаб также продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с эверолимусом во второй линии терапии метастатического ПКР [33], в связи с чем зарегистрирован для применения после проведения терапии антиангиогенными препаратами, например сунитинибом или пазопанибом.

С учетом внедрения в клиническую практику нового класса препаратов необходимо особо подчеркнуть возможность развития и нового вида нежелательных реакций, связанных с активацией иммунной системы [34]. Важно помнить, что они могут быть серьезными и потенциально фатальными, но при этом не знакомыми клиницистам, имеющим опыт работы с классическими цитостатиками. Некоторые нежелательные явления при проведении иммунотерапевтического лечения могут быть похожи на реакции, возникающие при применении других видов лекарственной противоопухолевой терапии, но при этом этиология их различна. Поэтому для купирования требуются различные лечебные варианты [17, 35]. Несмотря на то, что иммуноопосредованные токсические реакции могут поражать различные органы и системы, для борьбы с ними используются кортикостероиды, которые применяются длительное время с постепенным снижением дозы. Подавляющее большинство нежелательных явлений дебютирует в первые 3 мес применения иммунопрепаратов, хотя описаны случаи и позднего начала токсических реакций. Наиболее часто поражаются кожа, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), дыхательная и эндокринная системы. В некоторых случаях в процесс могут вовлекаться печень, органы зрения, нервная, кроветворная система и др. [36—39]. Своевременное выявление токсических проявлений, а также настороженность и обучение как врачей, так и пациентов могут позволить справиться с ними без тяжелых последствий [40]. Эти знания необходимы большому числу специалистов, так как перспективы применения иммуноонкологических препаратов намечаются при широком спектре онкологических заболеваний. Кроме НМРЛ, меланомы и ПКР уже получены обнадеживающие результаты при опухолях ЖКТ, мочеполовой системы, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке молочной железы.

Таким образом, иммуноонкология, являясь принципиально новым направлением в борьбе со злокачественной опухолью, позволяет задействовать в этом собственную иммунную систему человека. Разные точки приложения по сравнению с классическими цитостатиками и таргетными агентами позволяют рассчитывать на эффективную интеграцию метода в существующие модальности противоопухолевой терапии, а, возможно, и комбинацию их между собой.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.