Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию в структуре онкопатологии как в мире, так и в России. В 2014 г. РМЖ составил 18,2% всех злокачественных новообразований. При этом до 10% всех впервые выявленных случаев РМЖ соответствуют IV стадии заболевания (III—IV стадия 30,9%) [1]. Как правило, данной группе пациентов проводится системная терапия, а локальные методы используются лишь с паллиативной целью (иссечение язвенно-некротического компонента, инфицированной первичной опухоли, снятие болевого синдрома и т. д.). В настоящее время существует несколько теорий, доказывающих и, наоборот, опровергающих целесообразность использования различных методов местного воздействия в лечении РМЖ IV стадии. В этой связи вопрос о месте локальных методов в лечении больных РМЖ с отдаленными метастазами до конца не решен. Представленные в литературе данные клинических и экспериментальных исследований освещают различные стороны данной проблемы.

Обращаясь к теоретической стороне вопроса, необходимо отметить, что еще в 1889 г. Стивен Педжет предложил свою теорию «семян и почвы», пытаясь объяснить процесс метастазирования. В ходе патологоанатомических исследований случаев РМЖ, подвергая анализу более чем тысячи образцов, ученый показал, что характер распределения метастазов не случаен. Сравнивая их с «семенем», он отмечал важность микросреды («почвы») для запуска метастатического процесса. Раковые клетки («семена») имеют специфическое сродство к определенным органам («почве»). Педжет утверждал, что без подходящей микросреды процесс метастазирования невозможен.

По мере получения новых знаний о биологии опухолевого роста и накопления клинического опыта появлялись новые теории, отображающие закономерности метастазирования. Уильям Холстед в 60-х годах прошлого столетия выдвинул теорию «линейной прогрессии», согласно которой метастатические клетки РМЖ должны сначала попасть в аксиллярные лимфатические узлы, и только затем поразить висцеральные органы. Ученый был уверен, что лишь при местном распространении процесса возможно отдаленное метастазирование. В свою очередь Бернард Фишер рассматривал РМЖ как изначально системное заболевание, объясняя случаи возникновения отдаленных метастазов при удаленной первичной опухоли. Наконец, относительно недавно Кристофер Кляйн выдвинул свою теорию «параллельной прогрессии», в которой утверждал, что процесс метастазирования начинается сразу после активации в клетке проонкогенов, а не в результате длительного накопления онкогенных мутаций отдельными клеточными клонами в первичной опухоли.

Достоверно доказано, что лучевая терапия при раке легкого и раке поджелудочной железы способствует потере межклеточной адгезии, увеличивает подвижность клеток и ассоциирует постлучевое метастазирование [2]. J. Jung и соавт. [3] в эксперименте на клетках рака легкого А549 человека выявляли радиационные изменения в морфологии, адгезии и клеточной подвижности. Исследователи связали данные изменения с эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировкой (EMT). Основным источником данных процессов они считают радиационный фиброз, который представляет собой один из наиболее распространенных долгосрочных побочных эффектов лечебной лучевой терапии. Показано, что «стресс волокна» и фокальные адгезии увеличиваются, а межклеточные соединения уменьшаются в ответ на ионизирующее излучение. В итоге, потеря межклеточной адгезии и увеличение подвижности клеток может стать причиной постлучевого ассоциированного метастазирования [3].

Еще одним важным аспектом является то, что первичная опухоль продуцирует антиангиогенные факторы, которые в свою очередь ингибируют процессы роста первичного очага и способствуют процессу метастазирования. В эксперименте на животных было доказано, что локальное воздействие на перевитую опухоль (карцинома легких Льюиса) снижает уровень ангиостатина. Это в свою очередь провоцирует быстрый рост метастазов, которые приводят к гибели животного в течение 18 дней [4]. В случае РМЖ ситуация не так однозначна. Воздействие низких доз ионизирующего излучения до 20 Гр способствует усилению миграции и инвазии клеток РМЖ, вызывая эпителиально-мезенхимальный переход, что в конечном итоге ускоряет момент наступления прогрессирования заболевания [5].

Существуют работы, напротив, доказывающие целесообразность воздействия на первичную опухоль при метастатическом раке. Основным аргументом является то, что первичная опухоль является единственным источником метастазирования и, воздействуя на него, можно добиться снижения дальнейшего распространения метастатического процесса [6]. В проспективном многоцентровом исследовании была доказана связь между уровнем циркулирующих опухолевых клеток и медианой выживаемости без прогрессирования. В исследование были включены 177 женщин с метастатическим РМЖ. Больные с уровнем циркулирующих опухолевых клеток, равном или выше 5 в 7,5 мл цельной крови по сравнению с группой с менее чем 5 циркулирующих опухолевых клеток в 7,5 мл крови, имели более короткую медиану выживаемости без прогрессирования (2,7 мес против 7 мес, p<0,001) и общей выживаемости (10,1 мес против 18 мес, р<0,001). Это позволило сделать вывод, что уровень циркулирующих опухолевых клеток — наиболее значимый прогностический фактор безрецидивной и общей выживаемости [7, 8]. Существуют данные о том, что первичная опухоль при РМЖ, как и при других злокачественных новообразованиях, подавляет иммунитет за счет выработки цитокинов, тем самым создавая благоприятные условия для метастазирования. В экспериментальном исследовании на животных (мыши с привитым РМЖ) была показана возможность восстановления иммунокомпетенции при удалении первичной опухоли даже при распространении метастатического процесса [9]. Воздействие на первичную опухоль может сделать метастазы более химиочувствительными. Данный процесс реализуется путем индукции ангиогенеза, увеличения васкуляризации опухоли, что способствует проникновению лекарственного средства в раковую клетку. Удаление некротических тканей и неваскуляризированных опухолевых клеток, которые классически менее чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии, и устранение стволовых клеток РМЖ от первичной опухоли приводит к ограничению появления химиорезистентных клеточных линий [9, 10]. Отмечаются и негативные стороны локального иссечения первичной опухоли: выделение факторов роста, связанное с хирургической травмой, возможность иммуносупрессивного воздействия оперативного вмешательства и анестезии [11, 12].

В настоящее время в клинической практике при лечении метастатического РМЖ общепризнанными являются два основных локальных метода: хирургическое лечение и лучевая терапия. На данный момент уже доказана эффективность хирургии в лечении поздних стадий следующих онкопатологий: рак желудка, рак толстой кишки, рак яичников, рак почки и меланома. Рядом авторов представлены работы, доказывающие эффективность локальных методов в лечении РМЖ IV стадии [13—19] (табл. 1).

В ретроспективном исследовании S. Khan и соавт. [20] на основании данных из National Cancer Database (NCDB) с 1990 по 1993 г. проанализировали 16 023 больных РМЖ IV стадии. Из них у 6861 (42,8%) проведена только системная терапия, у 9162 (57,2%) выполнено хирургическое лечение и проведена системная терапия. У пациентов, которым было проведено хирургическое удаление первичной опухоли и системная терапия, при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции (n=3396) 3-летняя выживаемость составила 35%, с наличием опухолевых клеток в краях резекции (n=2561) — 26%, в группе больных, получивших только системную терапию — 17,3% (p<0,0001). Также было отмечено, что выживаемость не зависит от выполнения подмышечной лимфодиссекции.

J. Lang и соавт. [21] в группе пациенток с РМЖ IV стадии, получивших хирургическое лечение, выявлено улучшение общей и безрецидивной выживаемости. Отмечено увеличение данных показателей при проведении подмышечной лимфодиссекции или удалении сторожевого лимфатического узла, однако группа пациенток была мала и не имела статистической значимости. Авторы также привели показатели общей выживаемости при применении лучевой терапии в группе пациенток с отдаленными метастазами РМЖ. Полученные результаты отображают тенденцию к незначительному улучшению общей выживаемости (рис. 1).

S. Samiee и соавт. [22] представили ретроспективное клиническое исследование, результаты которого доказывают, что хирургическое удаление первичной опухоли приводит к увеличению продолжительности жизни. Отмечено, что на результаты лечения влияют такие параметры, как возраст пациентки, иммуногистохимические характеристики опухоли (рецепторы ER и PR, статус HER-2/neu, маркер клеточной пролиферации Ki-67, степень дифференцировки), локализация отдаленных метастазов, сопутствующая патология [23]. E. Rapitiс и соавт. [24] приводят результаты 300 клинических случаев хирургического лечения метастатического РМЖ. У женщин, которым выполнено хирургическое вмешательство с негативными краями резекции, 5-летняя выживаемость достигла 27%, в группе оперированных пациенток с опухолевыми клетками в краях резекции — 16%, в случаях с неизвестным состоянием краев резекции — 12% (p=0,0002). Авторы отметили увеличение показателей выживаемости в группе пациенток с хирургическим лечением первичной опухоли при локализации отдаленных метастазов только в костях и имевших отрицательные края резекции (p=0,001). В группе пациенток, имевших отдаленные метастазы других локализаций, при удалении первичной опухоли статистически значимых результатов получить не удалось (p=0,310).

Таким образом, авторы утверждают, что хирургическое удаление первичной опухоли у пациенток с РМЖ IV стадии увеличивает продолжительность жизни, но лишь при определенных условиях. Важным показателем, помимо локализации отдаленных метастазов, является чистота краев резекции. В зависимости от него изменяются показатели выживаемости. К тому же выводу пришли H. Hazard и соавт. [25] в своем исследовании.

Опубликованы исследования отечественных авторов, показывающих положительный эффект хирургического удаления первичной опухоли при метастатическом РМЖ. Так, А.С. Сухотько и соавт. [26] приводят отдаленные результаты хирургического лечения больных РМЖ IV стадии. Общая 3- и 5-летняя выживаемость у 124 больных, которым было проведено удаление первичной опухоли в плане комплексного лечения, составила 51,0 и 36,2% соответственно, а в группе больных без хирургического лечения — 15,0 и 7,9% соответственно (p<0,05). Медиана продолжительности жизни в основной группе составила 42 мес, а в группе без хирургического вмешательства — 24 мес. Тем самым была доказана эффективность применения оперативного метода лечения у данной категории больных. Е.В. Чернова и соавт. [27] также отметили увеличение показателей общей выживаемости в группе оперированных больных РМЖ IV стадии. Медиана общей выживаемости оперированных и не оперированных больных составила 51 и 39 мес (p=0,054) соответственно. Авторы показали необходимость проведения неоадъювантного системного лечения у данной группы пациенток.

Как зарубежные, так и отечественные авторы в своих работах особое внимание уделяют следующим факторам: локализации и количеству отдаленных метастазов, рецепторному статусу первичной опухоли, наличию или отсутствию неоадъювантной химиотерапии, возрасту пациенток. В зависимости от наличия и выраженности данных факторов меняются показатели, характеризующие эффективность применения хирургического метода в лечении IV стадии РМЖ.

Отдельно следует рассмотреть опубликованные данные, оценивающие эффективность лучевого воздействия на первичную опухоль при РМЖ IV стадии (табл. 2). Ряд авторов отдают предпочтение локорегионарной лучевой терапии в лечении данной патологии. Так, R. LeScodan и соавт. [28] приводят результаты ретроспективного исследования, целью которого являлось изучение влияния лучевой терапии на выживаемость больных РМЖ с отдаленными метастазами. Авторы считают облучение полноценной альтернативой хирургическому методу. В исследование включили 581 больную РМЖ IV стадии. Из них 320 получили локорегионарную лучевую терапию (РОД 1,8 и 2 Гр, CОД от 45 до 50 Гр), в некоторых случаях применяли дополнительную дозу от 20 до 30 Гр и брахитерапию (иридий-192), чтобы достичь СОД от 70 до 90 Гр. Учитывалась локализация и количество отдаленных метастазов. Авторы получили достоверное увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости. Отдельно оценивали выживаемость во всей популяции (рис. 2) и в группе пациенток с висцеральными метастазами (рис. 3).

Было отмечено увеличение показателей выживаемости в группе пациентов с множественными отдаленными метастазами и в группе прогностически неблагоприятных пациенток по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию.

Доказательства эффективности применения локальных методов в лечении первично-диссеминированного РМЖ приведены C. Bourgier и соавт [29]. В исследование были включены 239 больных РМЖ IV стадии, которых разделили на две группы. В 1-й группе (n=147) пациенткам проводилась только локорегионарная лучевая терапия. Во 2-й (n=92) — удаление первичной опухоли с или без адъювантной лучевой терапии. В 1-й группе 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 20%, а во 2-й — 39%. Трехлетняя общая выживаемость в группах — 39 и 57% соответственно. Тем не менее статистически значимых различий по показателям выживаемости между двумя группами не наблюдалось (р>0,05). Авторы пришли к выводу, что лучевая терапия может быть альтернативой хирургическому лечению больных РМЖ IV стадии [29].

В работе D. Nguyen и соавт. [30] показано явное преимущество показателей 5-летней выживаемости в группе пациенток, получавших локорегионарную лучевую терапию (ЛЛТ): 21% против 14% у больных без ЛЛТ (p<0,001), а выживаемость без локорегионарного прогрессирования составила 72% против 46% (p<0,001). Авторами помимо указанных выше критериев, оказывающих влияние на эффективность локорегионарного лучевого лечения РМЖ IV стадии, отмечена важность количества отдаленных метастазов (не более 5) или ограничение их одной локализацией. В зависимости от этого варьируются показатели 5-летней выживаемости в группе пациенток, получавших локорегионарную лучевую терапию по поводу РМЖ IV стадии. Единственным критерием, не учитывающимся в данном исследовании, оказался HER-2-статус первичной опухоли.

Ретроспективное исследование B. Ly и соавт. [31] доказывает состоятельность хирургического и лучевого методов воздействия на первичную опухоль при РМЖ IV стадии, используемых в рутинной клинической практике. Отдаленные результаты лечения наглядно демонстрируют превосходство по общей (рис. 4) и опухолеспецифической (рис. 5) выживаемости при применении локорегионарных методов воздействия на первичную опухоль в данной группе пациенток.

Наилучший эффект достигался при сочетании двух методов, но и каждый из них имеет право на существование, по причине доказанной эффективности. Как и другие исследователи, авторы отметили важность иммуногистохимических характеристик первичной опухоли и ее размера. Однако в исследовании не описаны методики фракционирования и дозы облучения, используемые в лечении больных.

Сравнительный анализ показателей безрецидивной и общей выживаемости при применении хирургического и лучевого методов лечения метастатического РМЖ проведен R. Le Scodan и соавт. [32]. Данные, приводимые в их статье, указывают на целесообразность применения локальных методов у таких больных. В работе I. Madani и соавт. [33] показано, что воздействие ионизирующего излучения на первичную опухоль стимулирует прометастатическую и проинвазивную активность раковых клеток. Однако важную роль играют источник и доза лучевой терапии. Так, в эксперименте было выявлено, что при облучении опухоли фотонами (в дозе 2 Гр) запускается каскад процессов, стимулирующих метастазирование, а при использовании ионов углерода (в дозах 1 и 5 Гр) этот процесс угнетается. При увеличении фракции облучения фотонами до 10 Гр процесс метастазирования неуклонно угнетался [33].

Таким образом, накопленные клинические данные позволяют утверждать, что локальные методы воздействия положительно влияют на общую и безрецидивную выживаемость больных РМЖ IV стадии. В то же время остается ряд задач, решение которых позволит выбрать оптимальную тактику лечения данной когорты больных. Остается открытым вопрос о выборе источника, дозы и фракционирования лучевого воздействия на первичную опухоль при РМЖ IV стадии. Необходима оценка возможности сочетания различных локальных методов и их взаимодействия с системной терапией, разработка поэтапной схемы локорегионарного лечения в каждой группе больных. Одной из основных задач остается создание алгоритмов отбора пациенток для проведения локорегионарной терапии при РМЖ IV стадии.

Конфликт интересов отсутствует.