Рак гортани составляет 60% всех злокачественных новообразований органов головы и шеи. В структуре заболеваемости мужского населения рак гортани занимает 8—10-е место и составляет 2,5% от общей онкологической заболеваемости. В 90—95% случаев морфологической формой является плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки [1]. Согласно данным ряда авторов, в большинстве случаев (60—70%) пациенты с раком гортани начинают лечение уже на III—IV стадии заболевания [2, 3]. В последние годы в России количество пациентов с запущенными, нерезектабельными формами (IV стадия) рака гортани составляет 17% [4]. По данным мировой литературы, общая 5-летняя выживаемость пациентов с нерезектабельными формами плоскоклеточного рака органов головы и шеи составляет не более 25% [5]. Лечение нерезектабельных форм рака гортани — одна из сложнейших задач современной онкологии. Единых подходов к лечению в настоящее время не имеется.

Наше исследование посвящено изучению возможностей повышения эффективности лучевого лечения нерезектабельных форм рака гортани.

Проанализированы результаты лечения 151 пациента с морфологически верифицированным плоскоклеточным раком гортани различной степени дифференцировки. Все больные проходили лечение в отделении дистанционной лучевой терапии и отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний органов верхних дыхательных путей МРНЦ им. А.Ф. Цыба с 1980 по 2014 г. Критериями нерезектабельности рака гортани являлись: прорастания магистрального шейного сосудисто-нервного пучка, сосцевидного отростка, основания черепа или шейных позвонков, определяемые при визуальном осмотре пациента и/или с помощью лучевых методов диагностики.

В качестве основного метода лечения всем пациентам была проведена лучевая терапия. Поскольку стандартных подходов к лечению данной группы пациентов не существует, наша выборка была разнородной по проведенному лечению: части больных наряду с облучением проводилась одновременная радиосенсибилизирующая химиотерапия или использовались физические радиомодификаторы, в ряде случаев использовалась химиотерапия и те или иные физические радиомодификаторы. Анализ результатов проводился в зависимости от использованных лечебных факторов.

У 76 пациентов наряду с лучевой терапией проводилась одновременная радиосенсибилизирующая химиотерапия. Лучевое лечение без химиотерапии получили 75 человек. У 105 (69,5%) пациентов нерезектабельным было злокачественное новообразование гортани (T4bN0—3b), в 18 (12,0%) случаях нерезектабельными являлись метастазы в регионарных лимфоколлекторах шеи (T1—4N3c, нерезектабельность первичного очага и регионарных метастазов (T4bN3c) была отмечена у 28 (18,5%) больных.

Лучевая терапия проводилась на гамма-аппаратах АГАТ-Р, АГАТ-С, Рокус-АМ, Терабалт и линейных ускорителях Philips SL-20 и Philips Sl-75. Суммарные очаговые дозы (СОД) составляли от 50 до 60 Гр. Было использовано несколько режимов фракционирования. У 71 (47,0%) больного лучевая терапия проводилась в режиме традиционного (конвенционального) фракционирования (РОД 2 Гр) до СОД 50—60 Гр (82—99 ед. ВДФ). У 43 (28,5%) пациентов облучение проводилось по схеме гиперфракционирования (суперфракционирования). Дневная доза облучения подводилась дважды с 4—5-часовым перерывом (1 Гр плюс 1 Гр), СОД составляла также 50—60 Гр (71—85 ед. ВДФ). Третью группу больных (37 человек, 24,5%) составили пациенты, прошедшие лучевую терапию в режиме условно-динамического фракционирования (2 раза в неделю подводили РОД 5 Гр до СОД 20 Гр, затем ежедневно, методом традиционного фракционирования, по 2 Гр до СОД 52 Гр, 100 ед. ВДФ).

В поле облучения включалась первичная опухоль и регионарные лимфоколлекторы шеи II—IV уровня. Предельно допустимые лучевые нагрузки на органы риска были оценены согласно международным рекомендациям EMAMI [6]. При развитии тяжелых лучевых реакций (токсичность RTOG/EORTC III—IV степени) лечение прерывалось на 10—14 дней до их стихания.

Схемы и режимы полихимиотерапии подбирались индивидуально и включали препараты платины (цисплатин, карбоплатин), 5-фторурацил, циклофосфан, винкристин и блеомицин. Чаще всего (в 61,8% случаях) была использована схема лечения, сочетающая препараты винкристин, цисплатин, циклофосфан и блеомицин. Циклы полихимиотерапии проводились на первой и четвертой неделях лучевого лечения.

Оценивалась 1, 3 и 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость, а также непосредственная эффективность проведенного лечения. Анализ выживаемости проводился по методу Каплана—Мейера, статистическая достоверность кривых выживаемости сравнивалась по критерию лог-ранк и Гехана—Вилкоксона. Оценка степени регрессии проводилась согласно рекомендациям RECIST 1.1 (табл. 1).

При сравнении данных групп путем анализа выживаемости по методу Каплана—Мейера статистических различий в показателях как общей, так и безрецидивной выживаемости не выявлено (p<0,8 в обоих случаях) (рис. 1).

В 62,7±5,6% (47 человек) случаев в группе только лучевого лечения был достигнут объективный ответ опухоли. У 18 пациентов отмечена частичная регрессия образования, а у 29 больных выявлен полный ответ на лечение. В группе химиолучевого лечения непосредственная эффективность лечения была несколько выше — объективный ответ отмечен в 72,4±5,1% (55 пациентов) случаях, однако данные различия статистически незначимы (p<0,3). Частичная регрессия была достигнута у 22 больных, полный ответ — у 33 пациентов.

Таким образом можно сделать вывод, что вопрос проведения одновременно с лучевой системной полихимиотерапии требует дальнейшего изучения, так как несмотря на имеющееся преимущество в непосредственной эффективности химиолучевого лечения, в показателях общей и безрецидивной выживаемости достоверного различия не выявлено. Стоит отметить ухудшение переносимости лечения и частое развитие мукозитов III степени (табл. 2) на фоне использования полихимиотерапии, что негативным образом сказывалось на переносимости проводимого лечения, а также увеличивало его стоимость.

Учитывая, что в данных группах выживаемость была идентична, и группы сопоставимы по распространенности опухоли, возрастному и половому составу пациентов, было решено проанализировать общую выборку пациентов в зависимости от эффективности использования физических средств радиомодификации.

В группу больных, прошедших лучевую терапию без физической радиомодификации, вошли 89 (58,9%) человек. Группу с радиомодификацией составили 62 (41,1%) пациента. В качестве средств радиомодификации были использованы локальная УВЧ-гипертермия и магнитотерапия.

Объективный ответ на лечение в группе без использования радиомодификации был получен в 66,3±5,0% (59 пациентов) случаев. Полная регрессия выявлена у 36 больных, частичный ответ получен у 13 человек. При использовании средств физической радиомодификации объективный ответ был незначительно выше, у 69,3±5,9% (43 больных). Полная регрессия опухоли отмечена у 26 человек, частичная — у 17 (табл. 3).

При статистическом анализе выживаемости методом Каплана—Мейера получены данные, свидетельствующие о тенденции к увеличению эффективности лучевого лечения с физическими средствами радиомодификации, как по показателям безрецидивной (p<0,09), так и общей выживаемости (p<0,09) (рис. 2).

Сравнение выживаемости больных, у которых, помимо физической радиомодификации, была использована системная химиотерапия, по критерию Гехана—Вилкоксона выявило тенденции к улучшению показателей общей выживаемости (p<0,09) и безрецидивной выживаемости (p<0,1) (табл. 4, рис. 3) по сравнению с группой только физической радиомодификации. Объективный ответ опухоли был достигнут у 58,3±10,0% (14 пациентов) в группе только радиомодификации (полная и частичная регрессия отмечена у 7 человек соответственно). При использовании одновременной полихимиотерапии (38 человек) имеется тенденция к увеличению непосредственной эффективности лечения: объективный ответ опухоли был зарегистрирован в 79,0±6,7% случаев (p<0,1). У 20 больных отмечена полная регрессия опухоли, у 10 — частичная.

Также были проанализированы результаты лечения пациентов в зависимости от типа непосредственно использованного радиомодификатора. Терморадиотерапия была проведена 20 больным. Процедуру нагревания опухоли проводили емкостным методом на отечественном аппарате (Супертерм), с частотой волны 40,68 МГц, с использованием диэлектрических жидких болюсов. Это позволяло равномерно нагреть опухоль на фоне охлаждения кожи и подкожной жировой клетчатки. Температура в опухоли составляла 40—42 °С.

Гипертермия применялась совместно с измененными режимами фракционирования. Так, при условно-динамическом фракционировании сеанс нагревания опухоли проводился перед каждой укрупненной (РОД 5 Гр) фракцией, температура в опухоли составляла 40—42 °С. При гиперфракционировании гипертермию проводили дважды в неделю, через день, 4 сеанса.

Магнитотерапию применяли при всех режимах фракционирования. Омагничивание опухоли проводили перед каждым сеансом лучевой терапии, мощность источников магнитного поля составляла 700 mTI, в течение 30 мин. В зону омагничивания входили как первичная опухоль, так и зоны регионарного метастазирования. Данную группу составили 42 больных.

В 80,0±8,9% (16 больных) при использовании гипертермии была достигнута полная (14 человек) или частичная (2 пациента) регрессия опухоли. В группе магниторадиотерапии объективный ответ отмечен у 64,3±7,5% (27 больных) случаев: у 15 пациентов регрессия была частичной, у 12 — полной. Стоит отметить, что, несмотря на отсутствие статистических различий между группами по показателям объективного ответа опухоли в целом (p<0,2), имеется статистически достоверное увеличение частоты полных регрессий образования (p<0,001) при использовании локальной УВЧ-гипертермии (табл. 5, рис. 4).

Таким образом, можно сделать вывод, что проведение сеансов локального нагревания опухоли достоверно повышает как непосредственную эффективность лечения нерезектабельных форм рака гортани, так и увеличивает общую и безрецидивную выживаемость больных (p<0,004 и p<0,02 соответственно).

Также мы провели анализ влияния изменения режимов фракционирования лучевой терапии с радиомодификацией на результаты лечения пациентов (табл. 6).

Необходимо отметить некоторое улучшение показателей выживаемости пациентов при использовании режима гиперфракционирования, хотя этот факт и не имеет статистического подтверждения (p<0,5 и p<0,2 соответственно) (рис. 5).

Одним из наиболее сложных и дискутабельных вопросов является определение нерезектабельности опухоли [7, 8]. Данный критерий не имеет единого стандарта и может отличаться в зависимости от принятых стандартов в каждой из клиник, квалификации хирургов-онкологов, уровня технической оснащенности, диагностических возможностей. Многие факторы являются субъективными, за исключением невозможности проведения операции из-за прорастания магистральных сосудов и нервов шеи, основания черепа, сосцевидного отростка или шейных позвонков.

Методом выбора при лечении нерезектабельных опухолей головы и шеи за рубежом на сегодняшний день является проведение 2—3 циклов индукционной химиотерапии с последующим лучевым лечением [5]. В нашей стране при распространенных формах рака гортани пациентам преимущественно проводится только паллиативная химиотерапия [9]. По данным мировой литературы медиана выживаемости при паллиативной химиотерапии плоскоклеточного рака органов головы и шеи составляет от 4 до 6 мес, 1-летняя общая выживаемость — 20—25% [10].

Применение лучевой терапии в качестве основного метода лечения позволяет значительно повысить эффективность лечения этой сложной группы больных по сравнению с традиционно применяющейся паллиативной химиотерапией. По нашим данным, 1-летняя общая выживаемость при этом составляет 69,6±5,4%, а 5-летняя — 28,7±5,7%.

Дополнительным способом повысить эффективность лечения является применение различных видов радиомодификации.

В нашем исследовании не выявлено достоверного повышения эффективности лечения пациентов с нерезектабельными формами рака гортани при использовании схем системной химиотерапии в качестве основного радиомодифицирующего агента. Переносимость лечения при этом хуже, увеличивается степень выраженности острых лучевых реакций слизистых оболочек. Также повышается стоимость лечения, поскольку необходима госпитализация пациента для проведения химиотерапии, требуются финансовые затраты на приобретение химиопрепаратов, а также лекарств для сопроводительной терапии.

После публикации в 2000 г. J. Pignon и соавт. [11] метаанализа (MACH-NC) опыта применения химиотерапии в лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи проведение одновременной химиолучевой терапии является одним из основных мировых стандартов лечения данной патологии. Тем не менее стоит отметить, что улучшение общей выживаемости пациентов при проведении одновременной химиолучевой терапии составляет в среднем около 8%. Также за рубежом вопросы лечения плоскоклеточного рака органов головы и шеи анализируется как единое целое, без разделения на отдельные органы, несмотря на то что в зависимости от локализации опухоли могут меняться как подходы к лечению, его переносимость, так и непосредственные результаты лечения [12, 13].

Исходя из результатов нашего исследования, можно сделать вывод, что именно локальное воздействие на нерезектабельную опухоль является ведущим фактором, способным повысить эффективность лечения.

Целесообразность применения только одновременной химиотерапии без какого-либо дополнительного локального воздействия на опухоль остается под вопросом, требуются дальнейшее изучение и разработка новых схем лечения.

Физические средства радиомодификации, особенно гипертермия, позволяют значительно улучшить результаты лучевой терапии, повышая чувствительность клеток опухоли к ионизирующему излучению. При этом переносимость лечения не ухудшается, а экономические затраты минимальны, так как закупленное оборудование может быть использовано в течение длительного промежутка времени и не требует регулярных финансовых затрат на амортизацию и обновление. Лучевое лечение также возможно в амбулаторных условиях.

Обращает на себя внимание, что именно сочетание локальной радиомодификации и системной химиотерапии демонстрирует максимальное повышение непосредственной эффективности лечения и увеличение продолжительность жизни пациентов. Полученные данные требуют дальнейшего изучения и поиска наиболее эффективных схем и сочетаний радиомодификаторов.

Пространственно-временная оптимизация облучения (изменения режимов фракционирования) является дополнительным способом улучшения результатов лечения нерезектабельного рака гортани. Гиперфракционирование как один из видов нетрадиционного режима облучения позволяет улучшить результаты лучевой терапии.

Таким образом, можно сделать вывод об эффективности прежде всего локального воздействия на нерезектабельную опухоль. Повышение чувствительности клеток опухоли к облучению с помощью локальной УВЧ-гипертермии является наиболее предпочтительной методикой. Необходим дальнейший поиск оптимальных схем и сочетаний физической и лекарственной радиосенсибилизации. Перспективным направлением, позволяющим улучшить результаты лечения, является использование нетрадиционных режимов фракционирования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.А.Р., И.А.Г.

Сбор и обработка материала: К.Б.Г., В.А.Р.

Статистическая обработка: К.Б.Г.

Написание текста: К.Б.Г.

Редактирование: В.А.Р., И.А.Г., В.Г.А., О.К.К.

Конфликт интересов отсутствует.