Рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин (12,1%). В последние годы отмечен устойчивый рост заболеваемости и распространенности данной патологии в России. Так, в 2002 г. распространенность РПЖ составила 19,84 на 100 000 населения, а в 2012 г. — 43,89 на 100 000 населения. Прирост заболеваемости в нашей стране за 10 лет составил 157,8% [1]. При этом количество пациентов с первично выявленным РПЖ в 2012 г. составило 29 082 человек, из них не менее чем у 30% диагностированы местно-распространенные формы заболевания (T3—4, N0, M0). Пик заболеваемости РПЖ приходится на 6—7-е десятилетие жизни [1]. Как правило, у многих мужчин в этом возрасте имеются сопутствующие заболевания, что не позволяет провести радикальное хирургическое вмешательство (радикальная простатэктомия, расширенная лимфаденэктомия при T3a—3b) [2].Основным методом лечения этой группы больных РПЖ является гормональная терапия (ГТ) в комбинации с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) [3—5].

История использования антиандрогенной терапии насчитывает более 70 лет, с тех пор как Хиггинс и Ходжес в 1941 г. открыли лечебный эффект андрогенной депривации при РПЖ. С тех пор было предложено и изучено множество схем и комбинаций антиандрогенной терапии с другими методами лечения. У больных местно-распространенными РПЖ ГТ стала неотъемлемой частью лечения.

Современные руководства EAU и ESMO рекомендуют использование неоадъювантной, одновременной и адъювантной ГТ в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) в зависимости от клинической стадии и риска рецидива заболевания. Так, для местно-распространенного РПЖ рекомендована ДЛТ в комбинации с ГТ продолжительностью до 36 мес [3, 5]. В руководстве NCCN отмечено, что у пациентов с высоким (стадия T3а или 8—10 баллов по шкале Глисона, или уровень ПСА >20 нг/мл) и очень высоким (стадия T3b—T4) риском рецидива РПЖ применение ДЛТ в комбинации с неоадъювантной/одновременной/адъювантной ГТ в течение 2—3 лет является рекомендацией категории 1 (категория 1 рекомендаций основана на доказательствах высокого уровня, по ним достигнут консенсус NCCN (см. рисунок) [4].

С учетом новых тенденций в ЛТ РПЖ, таких как развитие и совершенствование технологий конформного облучения (лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT), ЛТ под контролем изображений (IGRT) и возможности эскалации суммарной очаговой дозы (СОД) [6], все чаще возникают дискуссии по поводу длительности проведения ГТ [7]. В связи с этим рассмотрены отдаленные результаты нескольких многоцентровых рандомизированных исследований и сравнимы с результатами современных изысканий в этой области.

В рандомизированное исследование института рака Дана-Фарбер 95−096, США (Dana-Farber 95−096) были включены 206 пациентов с диагнозом РПЖ сT1b—T2b, с уровнем ПСА выше 10 нг/мл и суммой Глисона 7 баллов и выше или с признаками экстракапсулярного распространения, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) (T3a). Все пациенты получали ДЛТ до СОД 70 Г.в комбинации с ГТ 6 мес в 1-й группе и без ГТ во 2-й. За период 8-летнего наблюдения показатель общей выживаемости составил 74% против 61% (р=0,01) в пользу комбинированного лечения (ДЛТ + Г.короткий курс) [8]. Короткий курс (от 4 до 6 мес) Г.в комбинации с ДЛТ в режиме традиционного фракционирования приводил к увеличению общей выживаемости у пациентов с клинически локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска.

В исследовании RTOG 94−08 короткий курс ГТ (4 мес) в комбинации с ДЛТ в дозе 66 Г.у пациентов с РПЖ cT1b—T2b и уровнем ПСА не выше 20 нг/мл показал повышение общей выживаемости при 10-летнем наблюдении — 62% против 57% (р=0,03) [9].

Результаты исследования TROG 96.01 показали, что у пациентов высокого риска рецидива и прогрессирования cT2b—T4 при проведении ДЛТ в дозе 66 Г.статистически значимое повышение общей выживаемости зарегистрировано в 1-й группе (Г.6 мес) по сравнению со 2-й (Г.0 мес). В то же время разницы в общей выживаемости с группой ГТ 3 мес не было отмечено [10].

В 2014 г. были опубликованы результаты исследования TROG 03.04 RADAR, в которое был включен 1071 больной местно-распространенным РПЖ cT2а—Т4, с суммой Глисона 7 баллов или выше и уровнем ПСА более 10 нг/мл, получавших адъювантную ГТ (лейпрорелин 22,5 мг 1 раз в 3 мес) 18 и 6 мес в комбинации с ДЛТ в СОД 66 Гр. Средний период наблюдения за пациентами составил 7,4 года. За период наблюдения онкоспецифическая смертность составила 4,3% в группе длительной ГТ против 7,8% в группе короткого курса ГТ (р=0,02) [11].

Ряд рандомизированных исследований продемонстрировали преимущество длительного курса ГТ при лечении местно-распространенного РПЖ.

N. Mottet и соавт. (Франция) [12] опубликовали 5-летние данные исследования, проведенного с марта 2000 по декабрь 2003 г., включившего 263 пациента с РПЖ Т3—Т4, которые были рандомизированы в 2 группы. Все пациенты получали ГТ лейпрорелином в дозе 11,25 мг 1 раз в 3 мес длительностью 36 мес. При этом в одной группе больные получали ГТ в комбинации с ДЛТ в СОД 66—74 Гр. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе комбинированного лечения составила 60,9% против 8,5% в группе ГТ в режиме монотерапии (р=0,0001). Однако 5-летняя общая выживаемость, которая является главным показателем эффективности лечения, составила около 71,5% в обеих группах. Данное наблюдение показало важность проведения длительного курса ГТ у пациентов с РПЖ высокого риска.

В исследование RTOG 92−02 были включены пациенты с гистологически подтвержденным РПЖ высокого риска сТ2с—Т4 и уровнем ПСА ниже 150 нг/мл. Всем пациентам была проведена ДЛТ в СОД 65—70 Гр. Больные были рандомизированы в 2 группы с учетом проводимой ГТ: короткий курс — 4 мес и длительный курс — 28 мес. Данные 10-летнего наблюдения подтвердили высокие показатели онкоспецифической выживаемости в группе длительной Г.— 89% против 84% в группе короткого курса ГТ (р=0,0042). Общая выживаемость достоверно не различалась в обеих группах. Однако было отмечено, что пациенты, у которых сумма Глисона составила от 8 до 10 баллов, имели выше показатель общей выживаемости в группе длительной Г.— 45% против 32% в группе короткого курса ГТ (р=0,0061) [13].

Исследование EORTC22961, проводимое у пациентов с РПЖ сТ2с—Т4, также включало группы короткого курса ГТ (6 мес) и длительного курса ГТ (36 мес). Все пациенты прошли курс ДЛТ по стандартной методике. По данным, полученным в исследовании, назначение длительного курса ГТ в комбинации с ДЛТ привело к снижению общей смертности на 3,8% (с 19 до 15,2%) [14].

Во всех трех исследованиях длительный курс ГТ был назначен как стандартное лечение у пациентов с местно-распространенным РПЖ. Также необходимо отметить, что назначение длительного курса ГТ оправдано и при локализованных формах РПЖ, но при наличии неблагоприятных факторов прогноза (например, сТ1с, сумма Глисона ≥8 баллов).

Со временем интерес к совершенствованию гормонолучевого лечения РПЖ не исчез, на данный момент это одно из самых динамично развивающихся направлений в лечении местно-распространенного РПЖ, локализованных форм высокого и промежуточного риска. В настоящее время проводится ряд исследований, направленных на изучение эффективности инновационных схем, методик и комбинаций гормонолучевого лечения РПЖ.

В исследование DART01/05 были включены 362 пациента, у которых диагностирован РПЖ высокого или промежуточного риска, сТ1с—Т3а, ПСА ниже 100 нг/мл. Пациенты 1-й группы получили курс неоадъювантной и одновременной ГТ длительностью 4 мес, всем больным была проведена ДЛТ с эскалацией дозы до 78 Гр. Далее пациенты 2-й группы продолжили ГТ аналогами лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона (ЛГРГ) до 24 мес. В 2014 г. были опубликованы результаты 5-летнего наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности длительной ГТ при проведении ДЛТ с эскалацией СОД. Общая выживаемость в группе длительной ГТ составила 94,0% против 88,8% в группе короткого курса ГТ (р=0,003). Наблюдение будет продолжено [15].

С 2008 по 2011 г. проводился набор пациентов в исследование, направленное на изучение осложнений стереотаксической лучевой терапии (СЛТ) по сравнению с применением технологии IMRT. Всего в исследование было включено 4005 пациентов с подтвержденным диагнозом РПЖ. За 24 мес наблюдения были оценены осложнения проводимого лечения, которые составили 43,9% в группе СЛТ против 36,3% в группе IMRT (р=0,001). Отдаленные результаты исследования будут опубликованы позже [16].

В 2013 г. стартовало исследование III фазы NTC01952223, проводимое UNICANCER Group (Франция). Особенность исследования заключается в комбинации длительного курса ГТ аналогами ЛГРГ и ДЛТ (технология IMRT с эскалацией СОД), а также одновременным проведением химиотерапии (ХТ) кабазитакселом у больных РПЖ. За 4 года в исследование планируется включить до 1048 пациентов группы высокого риска прогрессирования и метастазирования РПЖ с критериями: сумма Глисона ≥8 баллов, сТ3—Т4 и ПСА ≥20 нг/мл. Рандомизация проводится в группы: ДЛТ (с включением в объем облучения только предстательной железы), + ГТ±ХТ и ДЛТ (с включением в объем облучения предстательной железы и зон регионарного лимфатического оттока) + ГТ±ХТ. По результатам исследования ожидаются высокие показатели эффективности противоопухолевой терапии и хорошие отдаленные результаты лечения у пациентов группы комбинированного лечения ГТ + ДЛТ + ХТ [17].

В 2014 г. было инициировано рандомизированное исследование III фазы RTOG 0924 — Г.и ДЛТ с эскалацией СОД, с или без облучения зон регионарного лимфооттока у больных РПЖ высокого или промежуточного риска. На подготовительном этапе исследование EORTC 1201 включает ГТ с проведением ДЛТ или без, с применением абиратерона ацетата (в комбинации с преднизолоном) или плацебо у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ. Также планируются и другие исследования в данной области.

В период с 1990 по 2005 г. проведен ряд исследований, в которых изучены базовые принципы проведения ГТ, разработанные в предыдущие годы. Благодаря длительному периоду наблюдения удалось оценить как 5-летние, так и 10-летние показатели эффективности лечения. Как видно из результатов приведенных выше исследований, пациенты, получавшие длительный курс гормонального лечения аналогами ЛГРГ, имели преимущество в безрецидивной выживаемости, выживаемости без прогрессирования и онкоспецифической выживаемости, что было доказано с высокой степенью достоверности (р<0,0001) на большом количестве пациентов. Также длительный курс ГТ приводил к уменьшению онкоспецифической смертности и повышению общей выживаемости у пациентов группы высокого риска прогрессирования и метастазирования [8—14].

Проанализировав исследования последних лет (c 2006 по 2013 г.) и планирующиеся в настоящее время, становится очевидным прогресс в данной области. Продолжает совершенствоваться технология ДЛТ, отмечается тенденция к увеличению СОД [15], при этом радиологи и медицинские физики стремятся повысить точность поражения мишени, совершенствуя методы конформного облучения [16]. Все более широко начинает применяться методика гипофракционирования, увеличение РОД позволяет сократить количество дней госпитализации, что повышает экономическую эффективность лечения. Также разрабатываются инновационные варианты комбинированного лечения [17]. Учитывая современное технологическое обеспечение ДЛТ и появление новых, высокоэффективных технологий лечения, вновь становится актуальным изучение различной длительности проведения ГТ.

На современном этапе данных в пользу проведения длительного курса ГТ у больных РПЖ группы высокого и промежуточного риска значительно больше. Поэтому, несмотря на расширяющийся арсенал методик и схем лечения, длительная ГТ продолжает оставаться базовым элементом в лечении пациентов этой сложной категории.

В настоящее время используются три основных метода проведения длительной ГТ.

1. Регулярные инъекции аналогов ЛГРГ.

2. Двусторонняя орхиэктомия.

3. Регулярные инъекции антагонистов ЛГРГ.

Важным фактором успеха проведения непрерывного курса ГТ является надежное подавление тестостерона и удержание его на кастрационном уровне (<50 нг/дл или <1,7 нмоль/л), что может быть достигнуто одним из вышеприведенных методов.

Чаще всего при проведении неоадъювантной, одновременной и адъювантной ГТ используются препараты группы аналогов ЛГРГ, что рекомендовано руководствами EAU, ESMO и NCCN [3—5]. При этом важным является вопрос эффективности андрогенной депривации при использовании аналогов ЛГРГ в комбинации с Л.Т. Так, в исследовании с участием 2196 мужчин, получавших длительный курс терапии аналогами ЛГРГ в комбинации с ЛТ по поводу РПЖ, по завершению периода 5-летнего наблюдения было отмечено, что у пациентов, которые не имели подъема тестостерона выше 30—50 нг/дл в процессе лечения, безрецидивная выживаемость была выше: 73% против 58% (р=0,048) [18].

Наиболее современным и эффективным препаратом из группы аналогов ЛГРГ является лейпрорелин (элигард). Элигард обеспечивает надежное подавление тестостерона <20 нг/дл у большинства пациентов [19]. Этот препарат, единственный из доступных на рынке, имеет пролонгированную 6-месячную лекарственную форму (элигард 45 мг), что удобно для пациентов при проведении длительной ГТ, так как сокращается количество посещений медицинских учреждений в течение года. Кроме того, экономический анализ годовой стоимости лечения различными аналогами ЛГРГ продемонстрировал существенную экономическую выгоду при лечении 6-месячной формой элигарда по сравнению с любой одномесячной и 3-месячной формами аналогов ЛГРГ [20].

1. Длительный курс адъювантной ГТ в комбинации с ДЛТ является эффективным методом лечения больных с локализованными формами РПЖ группы промежуточного и высокого риска.

2. Для пациентов с местно-распространенным РПЖ высокого риска длительная ГТ (не менее 24—36 мес) до и во время ЛТ обеспечивает увеличение общей выживаемости.

3. Наиболее удобным и эффективным препаратом для проведения ГТ, в том числе в адъювантном режиме, является лейпрорелин (элигард) благодаря выраженной супрессии тестостерона и возможности использования пролонгированных форм.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала: В.С.Ч.

Написание текста: В.С.Ч.

Редактирование: О.Б.К., Ю.В.Г. 

Верстка: В.А.Б.

Конфликт интересов отсутствует.