Темпы снижения заболеваемости раком желудка (РЖ) во всех регионах мира составляют от 2 до 7%. Тем не менее, несмотря на повсеместную тенденцию к снижению заболеваемости, РЖ остается одной из самых частых причин смерти от злокачественных новообразований в мире. В структуре онкологической заболеваемости РЖ стоит на 4-м месте после рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака, а онкологической смертности — на 2-м месте после рака легкого [1]. По данным статистики, в Российской Федерации в 2013 г. было зарегистрировано более 33 тыс. новых случаев РЖ, при этом летальность на первом году после постановки диагноза составила 49,2% [2].

Распространенный РЖ характеризуется неблагоприятным прогнозом; при применении современных средств терапии средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза составляет около 10 мес. Для повышения выживаемости пациентов в последние годы внедряется мультидисциплинарный подход в лечении онкологических заболеваний, в том числе и РЖ [3].

В последние годы наибольшие перспективы в лекарственной терапии злокачественных опухолей связаны с применением таргетных препаратов. Так, было показано, что в 16% опухолей желудка выявляется амплификация или гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) [4, 5], участвующего в процессах пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток и определяющего агрессивность течения заболевания и плохой прогноз. Значимым событием можно считать внедрение в практику лечения диссеминированного РЖ препарата герцептин (трастузумаб), который избирательно связывается с внеклеточным доменом HER2-рецептора. Эффективность и безопасность применения трастузумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с метастатическим раком желудка и пищеводно-желудочного перехода была изучена в открытом рандомизированном исследовании ToGa (Trastuzumab for Gastric Cancer) [4].

Результаты этого исследования показали, что добавление трастузумаба в первую линию терапии пациентов с распространенным РЖ или пищеводно-желудочного перехода значительно улучшает все показатели эффективности терапии: увеличивает частоту контроля над заболеванием до 79%, приводит к снижению риска смерти на 26% по сравнению с применением только химиотерапии (ОР 0,74; p=0,0046). Уровень экспрессии белка HER2 является предиктором клинической эффективности трастузумаба: преимущество в общей выживаемости наиболее выражено у пациентов с высоким уровнем экспрессии HER2 [с уровнем 3+, по данным иммуногистохимического анализа (ИГХ) или с уровнем 2+, по данным ИГХ и положительным результатом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH)]. Среди таких пациентов медиана общей выживаемости (ОВ) при лечении трастузумабом в сочетании с химиотерапией составила 16,8 мес по сравнению с 11,8 мес у пациентов, получавших только химиотерапию [4] (см. рисунок).

Влияние HER2-статуса и терапии трастузумабом на прогноз заболевания у больных распространенным РЖ оценено в ретроспективном исследовании 364 случаев РЖ, проведенном K. Shitara и соавт. [6]. При HER2-положительном статусе опухоли медиана ОВ больных, получавших трастузумаб (n=43; 24,7 мес; 95% ДИ 15,6—35,1 мес), была статистически значимо выше медианы ОВ при HER2-отрицательном статусе (13,9 мес). При HER2-положительном статусе больных ОВ, не получавших трастузумаб (n=15), была сопоставима с ОВ больных, имеющих HER2-отрицательный статус опухоли (13,5 мес, 95% ДИ 3,6 — верхняя граница не достигнута).

Данные исследования ToGa также показали, что по сравнению с больными распространенным или неоперабельным HER2-положительным РЖ, не получавшими герцептин, у пациентов, его получавших, риск смерти снижается на 26%.

Приводим клинический пример.

Пациентка Б., 1958 г. р., получала лечение в БУЗОО «Клинический онкологический диспансер» (КОД). В начале 2009 г. у пациентки появились жалобы на умеренную боль в эпигастрии, получала лечение в поликлинике по месту жительства по поводу язвенной болезни желудка. Ухудшение самочувствия отметила в январе 2010 г., когда болевой синдром усилился и присоединились тошнота и общая слабость. Была госпитализирована в терапевтическое отделение, где дообследована. В общем анализе крови выявлена анемия — 86 г/л. При абдоминальном УЗИ 01.02.2010 выявлены диффузные изменения в печени и поджелудочной железе. По данным фиброгастроскопии от 01.02.2010: желудок увеличен в размере, форма не изменена. Привратник деформирован, выбухает по типу блюдца, слизистая оболочка инфильтрирована, изъязвлена по периметру канала. Стеноз выхода из желудка, субкомпенсация.

После выписки была направлена в БУЗОО «КОД». Пациентка поступила в клинику в феврале 2010 г. с диагнозом: злокачественное новообразование желудка. Стеноз выходного отверстия желудка.

16.02.2010 выполнена операция в объеме дистальной субтотальной резекции желудка по Бильрот-II—Витебскому. Операция носила паллиативный характер. Интраоперационно: в нижней трети желудка определяется опухоль до 6 см в диаметре, стенозирующая выходное отверстие желудка, прорастает по передней стенке через все слои. Метастазы по брюшине, асцит. Послеоперационный период осложнился подкожной эвентрацией большого сальника. 25.02.2010 выполнена операция: устранение эвентрации. Швы сняты через 21 день.

При гистологическом исследовании умереннодифференцированная аденокарцинома, с участками слизеобразования с прорастанием через все слои стенки желудка, опухолевые эмболы в сосудах, жировой клетчатке, в лимфатических узлах (л/у) — метастазы аденокарциномы.

Учитывая послеоперационные осложнения, длительный период восстановления, ECOG-2, системная терапия не проводилась, но пациентка регулярно обследовалась и наблюдалась в БУЗОО «КОД».

В декабре 2010 г., через 10 мес после операции, при контрольном обследовании выявлены метастазы в печени и забрюшинных л/у. По данным МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием (от 08.12.2010), в левой доле печени — гиподенсивные образования от 8 до 38 мм. По переднему краю головки поджелудочной железы определяются увеличенные л/у (до 25 мм в диаметре). Единичные увеличенные л/у в брюшной полости (до 15 мм в диаметре), забрюшинном пространстве и в воротах печени (до 25 мм в диаметре). Диагноз: ЗНО желудка, стадия IV T4N2M1 per, состояние после оперативного лечения, прогрессирование: метастазы в печени, забрюшинных л/у.

По данным иммуногистохимического анализа от 08.02.2011, ИГХ3+, HER2-положительная опухоль (анализ проводился на операционном материале от 02.2010).

Принимая во внимание прогрессирование заболевания, HER2-положительный статус опухоли, удовлетворительное состояние пациентки (соматический статус по шкале ECOG-1) было принято решение (февраль 2011 г.) о назначении лекарственной терапии по схеме: кселода (капецитабин) 2000 мг/м² в 1—14-й день курса, далее перерыв 7 дней, затем цисплатин 80 мг/м² внутривенно (в/в), в 1-й день курса, герцептин (трастузумаб) — 1-й курс: нагрузочная доза 8 мг/кг, далее, начиная со 2-го курса: поддерживающая доза 6 мг/кг, в/в, 1 раз в 3 нед.

После проведения 4 курсов химиотерапии с герцептином при контрольном МСКТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (от 21.04.2011), отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров и количества метастатических очагов в печени (в паренхиме печени определяются очаговые образования размером от 7 до 33 мм. После 7 курсов лекарственной терапии по данным МСКТ от 07.07.2011 выявлена стабилизация опухолевого процесса.

При контрольном МСКТ от 22.12.2011, после проведения 13 курсов химиотерапии с герцептином, сохраняется стабилизация: в печени определяются очаговые образования от 8 до 33 мм в диаметре. Л/у брюшной полости и забрюшинного пространства не увеличены.

Учитывая, что стабилизация заболевания сопровождалась развитием нежелательных явлений в виде токсической нейропатии 3-й степени, а также признаками нарастающей почечной недостаточности (повышение уровня сывороточного креатинина до 130—157 мкмоль/л), в декабре 2011 г. химиотерапия была отменена. Пациентка была переведена на поддерживающую терапию герцептином в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед.

21.06.2012 при контрольной МСКТ выявлены признаки прогрессирования процесса в виде увеличения размера объемных образований в печени (до 53 мм в диаметре, на 60% по критериям RECIST). Парааортальные л/у с обеих сторон и л/у мезентериальной группы — до 18 мм.

На основании полученных данных с июля 2012 г. по октябрь 2012 г. включительно проводилась химиотерапия второй линии на фоне терапии герцептином (длительность монотерапии герцептином между первой и второй линиями составила 7 мес (9 циклов): кселода 2000 мг/м² в 1—14-й день, далее перерыв 7 дней, карбоплатин AUC-4 в/в инфузия в 1-й день курса, герцептин в дозе 6 мг/кг, в/в 1 раз в 3 нед.

При контрольном МСКТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (от 11.10.2012): в печени — очаговые образования от 16,5 до 77,4×70 мм в диаметре. Парааортальные л/у — до 13—17,3 мм, мезентериальные л/у — до 20,8 мм. Заключение: признаки прогрессирования заболевания.

На фоне проводимой терапии у пациентки незначительно уменьшилась боль в животе, сохранялись общая слабость, онемение и парестезии стоп и кистей 3-й степени (пациентка принимала берлитион), периодически отмечалось повышение температуры тела до 38,3 °С в вечернее время. Соматический статус по шкале ECOG-2.

С ноября 2012 г. по апрель 2013 г. проводилась третья линия ХТ в комбинации с герцептином (в течение 5 мес) по схеме: ELF (этопозид 120 мг/м² в/в, инфузия в 1, 2, 3-й дни; лейковорин 150 мг/м² в/в, инфузия в 1, 2, 3-й дни; фторурацил 500 мг/м² в/в, инфузия в 1, 2, 3-й дни; повторный курс каждые 3 нед) и герцептин в дозе 6 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед.

При очередном контрольном обследовании в мае 2013 г. МСКТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и органов грудной клетки (от 16.05.2013): признаки прогрессирования заболевания. В печени определяются образования сливного характера размерами 110×116×137 мм, в воротах печени — конгломерат л/у до 37 мм, под левой долей печени — л/у 17 мм в диаметре. В воротах селезенки — очаговое образование 16 мм в диаметре. Л/у парааортальной группы с обеих сторон до 18—23 мм и мезентериальной группы до 22 мм в диаметре. В правой плевральной полости — свободная жидкость.

Пациентка переведена на симптоматическое лечение. В июне 2013 г. констатирована смерть.

Таким образом, несмотря на то что системное лечение было начато только спустя 10 мес после операции, пациентка с диссеминированным раком желудка получила три линии терапии, при этом терапия герцептином продолжалась при прогрессировании болезни. Общая продолжительность терапии герцептином составила 27 мес. Включение герцептина в схему лечения позволило добиться показателей выживаемости, почти в 2 раза превышающих результаты, полученные в исследовании ToGa. Продолжительность жизни после диссеминации процесса (отдаленные метастазы в печени) — 30 мес.

Время до прогрессирования заболевания на терапии первой линии составило 18 мес.

Комбинация герцептина с химиотерапией значимо увеличивает показатели выживаемости, поэтому она должна быть терапией выбора для лечения пациентов с распространенной аденокарциномой желудка при HER2-позитивном статусе опухоли.

Статья подготовлена при поддержке компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария).