Лечение больных раком желудка остается одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2012), ежегодно в мире регистрируют около 950 тыс. новых случаев рака желудка и более 700 тыс. умирают от этого заболевания. По этому показателю рак желудка уступает лишь смертности от рака легкого (1,37 млн). Таким образом, рак желудка является одним из самых агрессивных онкологических заболеваний, а эффективность применяемых методов лечения остается малоудовлетворительной [1].

В России рак желудка переместился на 4-е место в структуре онкологической заболеваемости (7,3%), но продолжает удерживать 2-е место среди причин смерти от злокачественных новообразований (11,5%). Мужчины заболевают примерно в 2 раза чаще женщин, пик заболеваемости приходится на возраст старше 60 лет [2].

Основным методом лечения резектабельного рака желудка I—IV стадии является радикальное хирургическое вмешательство, направленное на удаление основного опухолевого очага и всех локорегионарных метастазов. Однако даже удаление опухоли в пределах здоровых тканей с адекватным удалением регионарных лимфатических коллекторов не гарантирует от дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса в ближайшем послеоперационном периоде. Самостоятельное хирургическое лечение оказывается эффективным лишь у больных с локализованными формами рака желудка, при наличии инвазии серозной оболочки и/или регионарных метастазов. При этом вероятность достижения 5-летней выживаемости не превышает 30%, а при диссеминированном процессе лишь единичные больные переживают 2-летний рубеж [3].

Неудовлетворительные результаты самостоятельного хирургического лечения больных раком желудка при наличии местно-распространенного процесса и резектабельных отдаленных метастазов свидетельствуют о необходимости комбинации различных методов лечения у данного контингента больных [4].

На сегодняшний день в мире предложено несколько подходов к комбинированному лечению местно-распространенного и диссеминированного рака желудка. В Японии стандартом лечения является адъювантная химиотерапия пероральным фторпиримидином S1, в Западной Европе широко применяется периоперационная химиотерапия на основе препаратов платины и фторпиримидинов, а в США традиционно используют послеоперационную химиолучевую терапию. Однако ни один из предложенных методов лечения не гарантирует достижения длительного безрецидивного периода. Наиболее частым вариантом прогрессирования заболевания является перитонеальная диссеминация [5].

Основными путями метастазирования при раке желудка являются лимфогенный, гематогенный и имплантационный. Перитонеальный канцероматоз принято считать разновидностью имплантационного метастазирования [6].

Общепринятым методом лечения перитонеального канцероматоза при раке желудка является системная химиотерапия. Использование полихимиотерапии позволяет добиться увеличения продолжительности жизни больных до 10—12 мес, тогда как средняя продолжительность жизни больных с канцероматозом в отсутствие специального противоопухолевого лечения не превышает 3—4 мес. Несмотря на определенные успехи лекарственного лечения больных диссеминированным раком желудка, эффективность химиотерапии резко ограничена низкой чувствительностью аденокарцином желудка к современным цитостатикам, а также наличием перитонеально-плазматического барьера [7]. Добиться частичной регрессии опухоли в результате системной химиотерапии удается лишь у 30—50% больных раком желудка, а полная регрессия опухоли наступает менее чем в 10% наблюдений. Возможности лекарственной терапии распространенных форм рака желудка в настоящее время несколько улучшились за счет добавления к платиносодержащей химиотерапии (цисплатин + фторпиримидины) трастузумаба. Такая комбинация позволяет увеличить медиану общей выживаемости до 16,6 мес. Однако группа больных, которым может быть применена данная комбинация, крайне ограничена и не превышает 5—10% (гиперэкспрессия HER2/neu) [8]. Таким образом, профилактика и лечение перитонеального канцероматоза является одной из ключевых проблем при лечении больных раком желудка, которая далека от своего разрешения.

В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в лечении перитонеальной диссеминации является гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия (ГИВХ). Цель исследования — улучшить результаты комбинированного лечения с использованием ГИВХ у больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка.

С ноября 2010 г. в торакоабдоминальном отделении МНИОИ им. П.А. Герцена совместно с отделением химиотерапии проводится проспективное открытое исследование «Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия (ГИВХ) при местно-распространенном и диссеминированном раке желудка» с двумя группами исторического контроля.

В исследование включили 147 пациентов с раком желудка II—IV стадии, находившихся на лечении в отделении торакоабдоминальной хирургии в период с 2005 по 2014 г. Все больные были разделены на три группы. Основную группу составили 30 пациентов, которым выполнено радикальное и циторедуктивное хирургическое вмешательство с применением ГИВХ по поводу местно-распространенного и диссеминированного рака желудка. Местно-распространенный рак желудка (T3—Т4) без визуальных признаков канцероматоза брюшины диагностирован у 22 больных, из них у 4 при срочном иммуноцитохимическом исследовании (ИЦХ) смывов с брюшины обнаружены свободные опухолевые клетки в брюшной полости (Cyt+). Группа больных диссеминированным раком желудка (n=8) включала две подгруппы в зависимости от распространенности диссеминации. Ограниченный канцероматоз брюшины (P1) отмечен в 4 наблюдениях, распространенный канцероматоз (P2—Р3) диагностирован у 4 больных. Метастатическое поражение яичников выявлено у 2 больных. С учетом выработанного протокола в послеоперационном периоде адъювантная системная химиотерапия не проводилась, чтобы исключить влияние дополнительных факторов на отдаленные результаты лечения.

Пациентам 1-й контрольной группы (n=51) проведено хирургическое лечение без дополнительных физических или лекарственных способов воздействия на брюшину, а также без адъювантной системной химиотерапии. Местно-распространенный рак желудка (Т4а—Т4b) диагностирован в 44 наблюдениях. Диссеминированный рак желудка (ограниченный канцероматоз Р1) наблюдался у 7 больных. Всем больным этой группы выполняли условно-радикальное или циторедуктивное (при диссеминации) хирургическое вмешательство с удалением всех видимых очагов опухоли. В подгруппе местно-распространенного процесса дополнительное противоопухолевое лечение не проводили, больные оставались под тщательным динамическим наблюдением. Пациентам с канцероматозом дополнительное лечение не было назначено ввиду осложненного послеоперационного периода или иных противопоказаний (сопутствующая патология и т. п.).

Во 2-ю контрольную группу вошли 66 пациентов, которым проведено комбинированное лечение в объеме радикального или циторедуктивного хирургического вмешательства с последующей системной химиотерапией. Больные без визуальных признаков канцероматоза составили подгруппу местно-распространенного рака желудка (n=51). В 15 случаях интраоперационно диагностирован диссеминированный рак желудка, по поводу которого выполнены циторедуктивные операции с последующим лекарственным лечением. Всем больным проведена адьювантная химиотерапия по следующим схемам: PELF — 11, ELF — 29, DCF — 12, IFL — 7, EP — 3, Кселода — 4.

При распределении больных по стадиям TNM (табл. 1) отсутствовали больные раком желудка II стадии во 2-й контрольной группе, поскольку показанием к послеоперационной химиотерапии считали рак желудка III—IV стадии. Следует отметить преобладание в этой группе больных раком желудка IIIC стадии, у которых отмечалось массивное поражение регионарных лимфатических узлов, что явилось показанием к адъювантной химиотерапии.

Распределение больных по полу и возрасту было равномерным: средний возраст пациентов в основной группе составил 50 лет (от 29 до 65 лет), в 1-й и 2-й контрольных группах — 57 и 55 лет соответственно. Во всех трех группах преобладали опухоли тела желудка, а также субтотальное или тотальное поражение органа. Частота поражения различных отделов желудка в группах представлена в табл. 2.

Наиболее частыми гистологическими вариантами опухоли были низкодифференцированная аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак, а также их сочетание (табл. 3).

Всем больным в предоперационном периоде проводили стандартное обследование, включающее эзофагогастродуоденоскопию, рентгенографию желудка и легких, ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза и шейно-надключичных зон, по результатам которого оценивали локализацию опухоли желудка, состояние регионарных узлов и наличие отдаленных метастазов. При необходимости выполняли КТ/МРТ брюшной полости. Во всех случаях диагноз «рак желудка» был подтвержден морфологически. Для оценки функциональной операбельности выполняли функциональное исследование сердечно-сосудистой системы, исследование функции внешнего дыхания, функции почек, УЗИ сосудов нижних конечностей и другие тесты.

У больных раком желудка с высоким риском диссеминации (выход на серозную оболочку, тотальное или субтотальное поражение, диффузный тип рака, массивное поражение регионарных лимфатических узлов, асцит) или подозрении на нерезектабельный процесс операцию начинали с выполнения диагностической лапароскопии, у 5 больных этот метод исследования был дополнен флюоресцентной диагностикой. При обнаружении выпота, подозрении на диссеминацию и другие отдаленные метастазы выполняли лапароскопическую биопсию (включающая забор асцитической жидкости) со срочным морфологическим исследованием.

Интраоперационно всем больным проводили тщательную ревизию брюшной полости, при которой оценивали наличие свободной жидкости, состояние висцеральной и париетальной брюшины, печени, парааортальных лимфатических узлов, яичников (у женщин). При подозрении на метастазы в печени выполняли интраоперационное УЗИ с пункцией для морфологической верификации.

Оценивали первичную опухоль: протяженность, глубину инвазии, регионарные лимфатические узлы. При необходимости получали смывы с брюшины с направлением материала на срочное и плановое цитологическое и ИЦХ-исследование.

Всем больным выполняли оперативное вмешательство с расширенной лимфаденэктомией D2. Объем операции на желудке (гастрэктомия, субтотальная резекция) определяли локализацией опухоли в желудке, формой роста и гистологическим вариантом (табл. 4).

Операции выполняли по принятым в отделении методикам с использованием имеющейся хирургической аппаратуры (электрокоагулятор, система электролигирования сосудов, ультразвуковые и биполярные ножницы). Спленэктомию выполняли только по показаниям (поражение лимфатических узлов ворот селезенки, непосредственное распространение опухоли на селезенку, ее сосуды или дистальные отделы поджелудочной железы, диссеминация по капсуле). У больных с ограниченной диссеминацией производили последовательное методичное удаление отдельных диссеминатов или их скоплений, чтобы диаметр оставшихся опухолевых узлов не превышал 1—2 мм (полнота циторедукции СС-0−1).

Процедуру ГИВХ проводили с использованием интраперитонеальной гипертермической химиотерапевтической системы SunCHIP («GamidaTech», Франция) (рис. 1).

Принцип работы данного аппарата заключается в наличии одноразовых магистралей с двойным контуром, которые присоединяются к аппарату. В наружном контуре циркулирует дистиллированная вода, доведенная до регулируемой температуры, а во внутреннем — изотонический раствор натрия хлорида, содержащий цитостатики. Температура воды наружного контура через теплообменник передается раствору цитостатиков во внутреннем контуре, позволяя регулировать температурный режим в брюшной полости, который контролируется посредством четырех температурных датчиков, установленных в брюшной полости.

ГИВХ проводили после завершения хирургического этапа по методике Coliseum (открытая техника). Края лапаротомной раны вывешивают лигатурами на кольцевом ранорасширителе с целью формирования свободного пространства в брюшной полости (рис. 2).

Для подключения к аппарату SunCHIP используют одноразовый набор расходных материалов, включающий 2 комплекта ирригационных трубок с теплообменниками, съемные фильтры, фиксирующие колпачки и зажимы. После подсоединения температурных датчиков, с учетом цветовой маркировки трубок, последние укладывали в брюшную полость по следующей схеме (рис. 3): синяя (вводящая) — правое поддиафрагмальное пространство (над печенью); желтая (вводящая) — свободная (перемещается в процессе процедуры с целью выравнивания температуры в различных отделах брюшной полости); белая (выводящая) — малый таз; зеленая (выводящая) — левое поддиафрагмальное пространство.

Систему трубок и брюшную полость заполняли 0,9% раствором хлорида натрия в количестве 2 л/м² (за вычетом 800 мл, требующихся на разведение цитостатиков) и включали перистальтические насосы, которые начинают циркуляцию раствора между теплообменниками и брюшной полостью. После достижения рабочей температуры (температура на входе в брюшную полость 44—45 °C, температура на выходе 42—43 °C) в систему последовательно добавляли растворы цитостатиков (цисплатин в дозе 75 мг/м² и митомицин С в дозе 20 мг/м²), разведенных в 400 мл 0,9% раствора NaCl.

Длительность процедуры составляла 1 ч. В ходе перфузии хирург вручную контролирует равномерность распределения раствора и температурный режим в различных отделах брюшной полости на основании показаний четыре температурных датчиков, которые вводятся через специальные каналы ирригационных трубок (рис. 4). Температуру тела контролировали посредством кожного и пищеводного датчиков, не допуская ее подъема выше 39,5°C. При необходимости производили наружное охлаждение больного при помощи термоодеяла, холодного обертывания, а также за счет понижения температуры воздуха в операционной. В связи с применением цисплатина в ходе анестезии до начала ГИВХ осуществляли гипергидратацию (внутривенная инфузия 1500—2000 мл раствора глюкозы).

По окончании процедуры прекращали циркуляцию раствора. Отсоединяли ирригационные трубки и датчики (последние подлежат стерилизации). Раствор из брюшной полости эвакуировали отсосом и утилизировали.

Операцию завершали формированием межкишечного анастомоза, укрыванием механического шва культи двенадцатиперстной кишки, ушиванием всех десерозированных участков полых органов, дренированием брюшной полости с оставлением 3 дренажей. Послеоперационное ведение осуществляли по принятой в отделении методике в соответствии с объемом операции и сроками послеоперационного периода.

Выживаемость больных в группах оценивали по методу Каплана—Мейера, сравнение кривых выживаемости проводили с помощью log-rank теста. Сроки наблюдения в основной группе составили от 3 до 42 мес.

В основной группе у 6 (20%) больных возникли воспалительные изменения в легочной ткани, которые были купированы на фоне консервативных мероприятий. У 1 больного возникла спаечная кишечная непроходимость, по поводу чего выполнена релапаротомия. В одном наблюдении послеоперационный период осложнился респираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ) и последующей несостоятельностью пищеводного анастомоза, что потребовало повторных хирургических вмешательств. У 1 больного послеоперационный период осложнился несостоятельностью механического шва культи отводящей кишки пищеводного анастомоза, что потребовало разобщения последнего. У 2 больных в послеоперационном периоде развилась острая почечная недостаточность, разрешившаяся на фоне консервативной терапии. Летальных исходов не было (табл. 5).

Общая частота послеоперационных осложнений в обеих контрольных группах составила 31 и 28% соответственно. В структуре осложнений преобладали легочные осложнения и послеоперационный панкреатит.

Учитывая существенные различия в прогнозе, при анализе выживаемости все больные в группах были разделены на две подгруппы: местно-распространенный рак желудка и рак желудка с перитонеальной диссеминацией.

В основной группе медиана общей выживаемости больных местно-распространенным раком желудка составила 30 мес. В 1-й контрольной группе из 44 больных местно-распространенным раком желудка умерли 28 в сроки от 6 до 30 мес. Медиана выживаемости составила 16 мес. Во 2-й контрольной группе из 51 пациента с местно-распространенным раком желудка на фоне проводимой терапии умерли 33 в сроки от 6 до 27 мес. Медиана выживаемости составила 17 мес (рис. 5). Получены статистически достоверные различия в показателях выживаемости больных основной группы и обеих контрольных групп (p=0,04 и 0,01 соответственно, log-rank).

В основной группе больных диссеминированным раком желудка в настоящее время живы 2 из 8, у которых был диагностирован ограниченный канцероматоз (P1). У 2 пациентов с аналогичной распространенностью процесса безрецидивный период составил 14 мес. В подгруппе P2—3 все 4 больных умерли от прогрессирования заболевания в сроки от 4 до 12 мес после выполнения вмешательства с ГИВХ. Медиана выживаемости у них составила 6 мес.

Максимальная продолжительность жизни больных с диссеминированным процессом в 1-й контрольной группе (n=7) составила 6 мес, медиана выживаемости — 3 мес. Во 2-й контрольной группе из 15 больных умерли 11 в сроки от 3 до 12 мес, медиана выживаемости составила 10 мес. Четверо больных продолжают наблюдаться в различные сроки после операции на фоне проводимого лекарственного лечения. Статистически значимых различий выживаемости во всех трех группах диссеминированного рака желудка не получено (рис. 6).

В целом полученные результаты согласуются с данными других исследователей. Наибольшую эффективность методика ГИВХ показала при местно-распространенном раке желудка с высоким риском диссеминации (инвазия серозной оболочки, положительные смывы с брюшины). Получено улучшение выживаемости, несмотря на наличие таких неблагоприятных факторов, как молодой возраст значительной доли больных (до 50 лет — 22), массивное лимфогенное метастазирование у 56% больных (N2, N3), наличие свободных опухолевых клеток (4 больных).

Сравнительный анализ выживаемости больных местно-распространенным раком желудка показал более высокую эффективность комбинированного лечения с ГИВХ по сравнению с самостоятельным хирургическим лечением или комбинацией операции и адъювантной системной химиотерапии. Полученные результаты можно объяснить профилактикой интраоперационной диссеминации опухолевых клеток по брюшной полости, а также воздействием на субклинические очаги канцероматоза брюшины. Можно предположить, что эффективность ГИВХ как метода адъювантного воздействия будет ниже при массивном лимфогенном распространении. В этом случае велика вероятность дальнейшей лимфогенной диссеминации.

Что касается диссеминированного рака, то результаты применения ГИВХ при распространенном канцероматозе у больных раком желудка пока малоудовлетворительные. Все больные этой группы погибли в течение 1 года после операции от прогрессирования опухолевого процесса. При ограниченном канцероматозе Р1 результаты несколько лучше, все больные пережили годичный рубеж (максимальный срок наблюдения — 40 мес) [9]. Однако мировой опыт свидетельствует о возможности добиться улучшения выживаемости и у этой сложной категории больных путем интенсификации методики ГИВХ (повышение доз препаратов и длительности воздействия), комбинации с системной терапией, использования новых цитостатиков (таксаны).

Таким образом, перитонеальный канцероматоз при раке желудка является одним из ведущих вариантов прогрессирования болезни, который определяет высокую частоту рецидивов после радикального лечения и низкую выживаемость больных местно-распространенным и диссеминированным процессом. Гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия в сочетании с хирургической циторедукцией является одним из наиболее эффективных способов лечения перитонельного канцероматоза, однако ее эффективность при раке желудка ниже, чем при колоректальном раке, раке яичников или псевдомиксоме. Наибольший эффект от ГИВХ наблюдается у больных с местно-распространенным процессом, когда данное воздействие носит профилактический характер, а также при ограниченном канцероматозе Р1 или положительных смывах с брюшины. При распространенной диссеминации необходим поиск более интенсивных режимов внутрибрюшного воздействия в сочетании с системной лекарственной терапией.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Д.К., В.М.Х., Л.В.Б., А.Б.Р., В.Э.Х., Д.Д.С.

Сбор и обработка материалов: Д.Д.С., В.М.Х., И.В.К., М.М.Ш., Л.В.К., А.В.И.

Редактирование: В.М.Х., Л.В.Б.

Конфликт интересов отсутствует .