Отдаленные результаты профилактического облучения легких и печени при лимфоме Ходжкина

Впервые заболевание описал английский врач Томас Ходжкин в 1832 г. [1]. С 1904 г., после съезда патологов в Вене, болезнь официально стали называть лимфогранулематозом, однако в зарубежной литературе ее описывают как болезнь или лимфому Ходжкина (ЛХ). Эра радиационной онкологии началась после открытия рентгеновских лучей немецким физиком Вильгельмом Рентгеном.

Коренной перелом в лекарственном лечении ЛХ произошел в 60—70-е годы прошлого века после создания 4-компоненых схем химиотерапии [2]. Vincent De Vita совместно с Paul Carbone предложили и внедрили в клиническую практику схему МОРР (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон). За вклад в комбинированное лечение ЛХ V. De Vita и P. Carbone получили Ласкеровскую премию.

Авторы сформулировали ряд основополагающих принципов химиотерапии:

— комбинация противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия;

— чередование коротких и интенсивных курсов лечения со строго определенными перерывами, необходимыми для восстановления гемопоэза.

С целью уменьшения токсичности терапии крупными исследовательскими группами были предложены схемы химиотерапии с заменой мустаргена на циклофосфан. В 70-е годы ХХ века был апробирован вариант химиотерапии СОРР (циклофосфан, винкристин, прокарбазин, преднизолон) [3], который в последующем был успешно внедрен в СССР.

В тот период было выделено множество факторов риска, влияющих на прогноз ЛХ, большинство из которых имели значение при применении чисто лучевого лечения, добавление химиотерапии уменьшало прогностическую значимость многих из них [4].

P. Mauch и соавт. [5] показали, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли (при поражении одной области 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 80%, при поражении 4 областей и более — 23%). При массивном поражении средостения у больных ЛХ I—II стадии она оказалась такой же низкой (56%), как и у больных с распространенной Л.Х. Возраст и пол, симптомы интоксикации и СОЭ, вариант ЛХ, вовлечение 3 и более областей, селезенки, массивное поражение средостения, стадия — наиболее значимые факторы, выделенные в 70—80-е годы прошлого века [6, 7].

Первые сообщения об эффективном лечении ЛХ появились в начале XX века и связаны с использованием лучевой терапии [8]. В 1928 г. R. Gilbert [9] предложил облучать большими полями не только увеличенные лимфатические узлы, но и смежные с ними области, спустя четверть века этот метод был внедрен в практику V. Peters [10]. В дальнейшем Henry Kaplan применил мантиевидное облучение при локальных стадиях ЛХ [11].

H. Kaplan впервые использовал при локальных стадиях ЛХ достаточно высокий уровень СОД: 40—44 Гр на пораженные и 30—36 Гр на непораженные области [11]. Наибольшее распространение в нашей стране получила методика многопольного облучения, ее достоинством является возможность оптимального планирования очередности облучения лимфатических коллекторов [12]. Лучевая терапия позволила принципиально изменить отношение к ЛХ, и к началу 70-х годов это заболевание стало потенциально излечимым [13], в то время наиболее распространенными были мантиевидная и (суб)радикальная программы лучевой терапии.

В начале 70-х годов группой авторов Стэндфордского университета была предложена идея профилактического органного облучения. В дальнейшем было показано, что после облучения легких и печени такие факторы риска, как массивное поражение средостения, корневых лимфатических узлов и вовлечение в процесс селезенки теряют свое прогностическое значение [14]. Термин «расширенная радикальная программа лучевой терапии» ЛХ с профилактическим органным облучением был предложен РНЦРР в начале 90-х годов [14—17].

В 80-е годы прошлого века профилактическое облучение органов явилось логическим развитием концепции радикального лучевого лечения ЛХ в ситуации, когда в химиотерапии доминировала схема МОРР (СОРР). Исторически оно преследовало две цели:

— терапевтическое облучение, при котором облучается пораженный орган;

— профилактическое органное облучение при наличии внутригрудных факторов риска и пораженной селезенке.

Учитывая ретроспективный характер исследования, в котором приводятся результаты лечения 20 (30)-летней давности, мы рассмотрим значимость факторов риска по критерию общей выживаемости. В настоящее время частота рецидивов и показатели безрецидивной выживаемости менее интересны, чем отдаленные последствия лечебных протоколов тех лет.

В компьютерной базе данных на январь 2014 г. состоит 339 пациентов ЛХ I—IV стадии с массивным поражением средостения (n=185; 54,6%), корневых лимфатических узлов (n=184; 54,3%) и пораженной селезенкой (n=74; 21,8%), пролеченных по терапевтическим протоколам 80-х годов прошлого века. У 75 (22,1%) больных использовали чисто лучевое лечение, у 264 (77,9%) пациентов  — комбинированное с включением схем СОРР (MOPP) в качестве химиотерапии первой линии в сочетании с лучевой терапией.

В процессе проведения химиотерапии первой линии у 33 (9,7%) пациентов зафиксирована химиорезистентная форма ЛХ (прогрессирование на фоне лечения), для получения корректных выводов они исключены из исследования. Таким образом, сформированы две группы: в 1-ю (n=204; 66,4%) вошли пациенты со стандартной программой лучевой терапии; во 2-й (n=103; 33,6%) при наличии внутригрудных факторов риска (массивное поражение средостения и вовлечение в процесс корневых лимфатических узлов) профилактически облучали весь объем легочной ткани с РОД 1 Гр до СОД 16 Гр, а при поражении селезенки — весь объем печени с РОД 2 Гр до СОД 20 Гр.

У большинства пролеченных пациентов (n=184; 59,9%) использовали (суб)радикальную программу (STNI-TNI), облучение первично пораженных лимфатических коллекторов расширенными полями (EFRT) проведено у 20 (6,5%), профилактическое органное облучение на фоне STNI — у 103 (33,6%). У всех пациентов в область радиационной мишени входил весь объем лимфатического коллектора.

В группах с органным облучением и стандартной программой 2 курса химиотерапии СОРР (MOPP) проведено у 48,5 и 40,7%, 4 курса — у 28,2 и 23,4%, 6—8 курсов — у 23,3 и 35,9% соответственно. Таким образом, в группе с органным облучением отмечен менее интенсивный подход к лекарственному лечению по критерию суммарных доз цитостатиков.

В целом к моменту начала специального лечения возраст от 15 до 29 лет отмечен у 188 (61,2%) больных, от 30 до 44 — у 90 (29,2%), от 45 и старше — у 29 (9,4%), без достоверных различий по подгруппам.

В базу данных IBM SPSS Statistic v. 20 вошли различные факторы на каждого пролеченного больного, отражающие первичную распространенность заболевания, методику лечения, ее эффективность и неудачи. Для анализа неудач лечения использовали логистический анализ, регрессионную модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Мейера.

Медиана наблюдения за пролеченными больными составила 7,9 года (0,51—30,93): в группе с органным облучением — 11 лет, стандартной программой — 6,9 года.

Рецидив ЛХ диагностирован после органного облучения у 21 из 103 (20,4%) пациентов, после стандартной программы лучевой терапии — у 88 (43,1%) из 204. Десятилетняя безрецидивная выживаемость по методу Каплана—Мейера составила 74,9 и 53,3%, 15-летняя — 74,9 и 48,2%, 20-летняя — 74,9 и 48,2% (log-rank — 0,000). Последний случай рецидива в группе с органным облучением зарегистрирован через 10,5 лет после начала специального лечения, в группе со стандартной программой — через 16,7 лет.

Программа лучевой терапии с профилактическим органным облучением достоверно снизила частоту рецидивов в легочной ткани с 25 до 10,7% и печени с 10,8 до 4,9% (p=0,000), т. е. снижение частоты органных рецидивов с помощью модификации радиационной программы было успешно достигнуто.

По разным причинам после органного облучения умерли 30 из 103 (29,1%) пациентов, после стандартной программы лучевой терапии — 63 (30,9%) из 204. Десятилетняя общая выживаемость по методу Каплана—Мейера составила 77,7 и 68,8%, 15-летняя — 68,5 и 62%, 20-летняя — 56,2 и 55,6% соответственно (log-rank — 0,544). Последний случай с летальным исходом в группе с органным облучением зарегистрирован через 21,8 лет после начала специального лечения, в группе со стандартной программой — через 22,9 лет.

Отсутствие различий в общей выживаемости, при более чем 20% преимуществе в показателях безрецидивной выживаемости, заставило нас провести более тщательный анализ летальности, связанной с прогрессированием ЛХ и осложнениями специального лечения.

Из 93 (65,4%) умерших пациентов у 64 причиной смерти явилось прогрессирование ЛХ, медиана летальных исходов составила 3,5 года (0,79—22,91; 95% ДИ 2,3—4,4): после органного облучения — 16,1% (n=15), после стандартной программы лучевой терапии — 52,7% (n=49). Отношение процента умерших от ЛХ при двух лечебных протоколах составило 0,31.

Двадцатилетняя общая выживаемость по методу Каплана—Мейера в исследуемых группах составила 79,2 и 63,6% соответственно (log-rank — 0,054).

При проведении логистического регрессионного анализа, кроме лечебного протокола (p=0,027), достоверным фактором риска по критерию выживаемости стали число первично пораженных лимфатических зон (p=0,044) и включение в лечебный протокол схемы химиотерапии СОРР (p=0,038). При этом вероятность летального исхода в группе стандартной программы лучевой терапии в 2,2 раза выше (95% ДИ 1,08—4,07), при использовании СОРР — в 1,9 раз ниже (95% ДИ 0,28—0,96) (рис. 1).

Прочие факторы риска первичной распространенности заболевания, в том числе и первичное органное поражение, спленэктомия, число курсов химиотерапии, МОРР-терапия, уровни СОД не имели влияния на выживаемость по критерию смертности от ЛХ.

К сожалению, в нашем исследовании мы не смогли оценить влияния противоопухолевого ответа после химиотерапии первой линии на последующую выживаемость, поскольку в те годы пользовались критериями классификации RECIST, в которой частичный ответ (PR) находился в диапазоне от 30 до 95%, что снижало прогностическую значимость этого параметра. Тем не менее критерии RECIST стали важным фактором риска для последующей опухолеспецифической выживаемости. Вероятность летального исхода в группе с PR после окончания специального лечения оказалась в 4,3 раза выше (95% ДИ 1,08—4,07; p=0,000) по сравнению с группой полного ответа (CR). Значимость лечебного протокола с включением органного облучения теряла свою прогностическую значимость (p=0,206) (рис. 2).

Диапазон долгосрочной выживаемости при достижении частичного ответа в зависимости от методики лучевой терапии снижается до 30—50% по сравнению с 70—90% при CR.

Из 93 (34,6%) умерших пациентов у 29 причиной смерти явились осложнения специального лечения, медиана летальных исходов составила 12,9 года (0,58—22,03; 95% ДИ 10,3—15,5): после органного облучения — 16,1% (n=15), после стандартной программы лучевой терапии — 15,1% (n=14). Отношение процента умерших от ЛХ при двух лечебных протоколах составило 1,07.

Двадцатилетняя общая выживаемость по методу Каплана—Мейера в исследуемых группах составила 70,9 и 80,1% соответственно (log-rank — 0,076).

При проведении логистического регрессионного анализа достоверным фактором риска по критерию выживаемости стали наличие пневмонита (p=0,001) и профилактическое облучение всего объема печени (p=0,011). При этом вероятность летального исхода, связанного с осложнениями, в группе с перенесенным пневмонитом RTOG 1—2 в 4 раза выше (95% ДИ 1,55—10,09), в группе с пневмонитом RTOG 3—4 — в 8,3 раза выше (95% ДИ: 1,39—48,96), после облучения всего объема печени — в 3,3 раза выше (95% ДИ 1,29—8,29) (рис. 3).

Из представленных данных видно, что у пациентов без пневмонита и профилактического облучения печени вероятность летального исхода, связанного с осложнениями лечения, низкая. При наличии пневмонита RTOG 3—4 вероятность летального исхода через 20—25 лет после проведенного лечения близка к 100%. При этом в группе с профилактическим облучением печени 100% вероятность летальных осложнений возникает уже через 15 лет. При этом летальность после облучения печени связана с кардиальной патологией (ExpB=6,87; p=0,000), а не с вторичными опухолями (ExpB=1,35; p=0,704).

Факторы риска первичной распространенности заболевания, пол, возраст, спленэктомия, число курсов химиотерапии, МОРР-терапия, уровни СОД не имели влияния на выживаемость по критерию летальных осложнений.

Профилактическое облучение всего объема легочной ткани, при сохранении одинакового уровня СОД на внутригрудной лимфатический коллектор, не приводит к достоверному росту числа клинически значимых пневмонитов: 16,5% против 11,8%, RTOG 3—4 — 1,9% против 2% (p>0,05). Однако 20% летальных осложнений в группе с облучением печени (8 из 40 пациентов) полностью нивелировали достоверные преимущества профилактического органного облучения в долгосрочных показателях безрецидивной и опухолеспецифической выживаемости (рис. 4).

По результатам проведенного анализа в первые 20 лет наблюдения выживаемость в группе с органным облучением выше, в последующем кривая образует «перекрест» и за счет смертности от осложнений лечения показатели долгосрочной выживаемости в группе со стандартной программой несколько выше (log-rank — 0,544).

В 70—80-е годы прошлого века профилактическое облучение органов явилось логическим развитием концепции радикального лучевого лечения этого заболевания в ситуации, когда доминировала схема МОРР (СОРР). Термин «расширенная радикальная программа лучевой терапии» ЛХ с профилактическим органным облучением был предложен РНЦРР. При наличии внутригрудных факторов риска (массивное поражение средостения и/или вовлечение в процесс корневых лимфатических узлов) профилактически облучали весь объем легочной ткани с РОД 1 Гр до СОД 16 Гр, а при поражении селезенки — весь объем печени с РОД 2 Гр до СОД 20 Гр.

В процессе проведения химиотерапии первой линии МОРР (СОРР) химиорезистентные формы ЛХ (прогрессирование на фоне лекарственного лечения) составили 10%, поэтому дальнейшие результаты лечения необходимо было рассматривать с учетом этих данных. Профилактическое органное облучение внесло весомый вклад в улучшение непосредственных результатов, достоверно снизив частоту рецидивов в легочной ткани с 25 до 10,7%, в печени — с 10,8 до 4,9% (p=0,000), непосредственная задача (снижение числа органных рецидивов) с помощью модификации радиационной программы была успешно достигнута. При анализе долгосрочных результатов отмечен достоверный рост показателей безрецидивной (20-летняя — 74,9 и 48,2% (p=0,000)) и опухолеспецифической выживаемости, при этом вероятность летального исхода от ЛХ в группе стандартной программы лучевой терапии была в 2,2 раза выше (p=0,027).

Однако 20% поздних летальных осложнений после облучения печени полностью нивелировали достоверные преимущества профилактического органного облучения в долгосрочных показателях безрецидивной и опухолеспецифической выживаемости. В первые 20 лет наблюдения общая выживаемость в группе с органным облучением выше, в последующем кривая образует «перекрест» и за счет смертности от осложнений лечения показатели долгосрочной выживаемости в группе со стандартной программой несколько выше.

При практически одинаковом уровне летальности (29,1 и 30,9%), 95% доверительный интервал для медианы смертельных исходов после профилактического органного облучения находился в диапазоне от 3,50 до 11,53 года, после стандартной программы лучевой терапии — от 2,71 до 5,22 года. Таким образом, органное облучение практически в 2 раза удлиняло сроки наступления летального исхода.

Когда только формировались подходы к лучевому и комбинированному лечению ЛХ, профилактическое органное облучение сыграло свою роль в улучшении результатов лечения данного заболевания. Однако в настоящее время эта программа лучевой терапии интересна лишь в историческом плане.

Негативное влияние на долгосрочные показатели общей выживаемости облучения всего объема печени при поздних летальных осложнений заставляет с осторожностью использовать большие радиационные объемы при проведении лучевой терапии. Данный факт стал для нас неожиданным и требует дальнейшего осмысления. К тому же после облучения всего объема легочной ткани роста летальных осложнений не отмечено.

Высокая летальность от осложнений сделала лучевую терапию менее привлекательным вариантом лечения. Уже в начале 90-х годов нам было ясно, что уменьшение объема лучевой терапии является закономерным эволюционным процессом в радиологии. При этом качество жизни пациентов, излеченных от ЛХ, не менее важная задача, чем локорегиональный контроль над заболеванием.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: П.В.Д., Г. А.П.

Сбор и обработка материала: П.В.Д., Г. А.П.

Написание текста: П.В.Д.

Редактирование: Г. А.П.

Конфликт интересов отсутствует.