Ежегодно в мире рак предстательной железы (РПЖ) диагностируют у 900 000 мужчин, из них более 40% андрогенодепривационную терапию (АДТ) получают в течение 6 мес от постановки диагноза. АДТ является стандартом лечения распространенных форм РПЖ в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии при планировании радикального лечения у определенных групп больных [1, 2].

АДТ имеет целый ряд известных побочных эффектов, таких как приливы, потеря либидо, эректильная дисфункция (ЭД), усталость, гинекомастия, анемия и остеопороз. Настоящее исследование посвящено изучению метаболических осложнений, возникающих при АДТ РПЖ. Эти метаболические осложнения включают в себя ожирение, инсулинорезистентность, липидные изменения, а также ассоциацию АДТ с возникновением или прогрессированием существующих сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), вплоть до развития фатальных кардиоваскулярных событий [3—10].

Цель исследования — оценка метаболических нарушений при различных режимах андрогенной депривации в лечении РПЖ и определение влияния побочных эффектов лечения на развитие сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений.

Провели исследование в двух группах больных первичным РПЖ, получающих разные схемы АДТ. Оценивали негативные побочные эффекты на метаболический статус мужчин, получающих разные схемы АДТ без исходного метаболического синдрома (МС), влияние острого андрогенного дефицита на возникновение классического М.С. Изучали влияние АДТ на антропометрические и биохимические изменения, а также на возникновение СД-2 и ССЗ.

План обследования включал клинический осмотр с оценкой антропометрических показателей (масса, ИМТ, окружность талии — ОТ, окружность бедра — ОБ, соотношение ОТ/ОБ); определение систолического и диастолического АД; биохимический анализ крови с оценкой состояния липидного обмена (ХС, триглицериды, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) и уровня гликемии натощак (глюкоза); оценку гормонального статуса (общий тестостерон, эстрадиол); определение общего ПСА крови; оценку токсичности гормонотерапии по NCI-CTС лабораторных показателей.

В исследование включили 96 пациентов с РПЖ, проходивших лечение в онкоурологическом отделении ГБУЗ КОД № 1 ДЗ М.З. Краснодара и ГБУЗ ГКБ № 57 Москвы с 2009 по 2013 г. Возраст больных колебался от 46 до 82 лет (средний возраст — 64,2 года). У всех пациентов к началу лечения имелось морфологическое подтверждение диагноза РПЖ. У 57 (59,4%) больных выявлены метастазы. Средний уровень ПСА составил 106,2 нг/мл. Больные были разделены на 2 группы. В обе группы вошли пациенты с местно-распространенной и генерализованной прогрессирующей формой РПЖ (табл. 1). 1-я группа (n=45) получала монотерапию агонистами лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ), 2-я группа (n=51) — лекарственную максимальную андрогенную блокаду (МАБ) — ЛГРГ + антиандроген. Показатели метаболического симптомокомплекса в обеих группах до лечения приведены в табл. 2.

Как видно из данных табл. 2, средний показатель ИМТ в обеих группах свидетельствовал об избыточной массе тела больных — 26,56±3,21 кг/м² в 1-й группе и 27,05±3,25 кг/м² во 2-й.

Среднее значение ОТ в 1-й группе соответствовало норме — 93,76±5,78 см, а во 2-й группе несколько превышало — 95,43±5,66 см.

ОБ в 1-й и во 2-й группах составил 91,55±3,85 и 90,69±2,74 см соответственно.

Соотношение ОТ/ОБ было выше нормативных значений у пациентов обеих групп — 1,02±0,04 и 1,05±0,04 соответственно.

При анализе данных АД оказалось, что у пациентов обеих групп средние показатели систолического АД были сопоставимы: 128,78±7,72 мм рт.ст. в 1-й группе против 129,49±6,96 мм рт.ст. во 2-й. В отношении показателей диастолического АД также не было получено различий в исследуемых группах: 80,24±5,4 и 80,64±5,16 мм рт.ст. соответственно.

Средние показатели ХС ЛПВП в обеих группах были выше 1,03 ммоль/л (нормальное значение). Однако у 6 (13,3%) больных 1-й группы и у 10 (19,6%) 2-й уровень ХС ЛПВП был ниже нормы.

Уровень триглицеридов в обеих группах был в пределах допустимых значений: 1,45±0,24 и 1,53±0,26 ммоль соответственно. У 6 (13,3%) больных 1-й группы и у 10 (19,6%) 2-й была выявлена гипертриглицеридемия.

Средний уровень глюкозы крови в обеих группах также находился в пределах нормы: 4,64±0,6 и 4,78±0,71 ммоль/л соответственно.

Больные 1-й группы получали бусерелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно. Больные 2-й группы получали бусерелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней внутримышечно + флутамид 250 мг 3 раза в день перорально ежедневно в течение 6 мес.

В процессе лечения 5 больных покинули исследование. В 1-й группе 1 больной пропустил введение препарата и 1 выбыл по причине острого инфаркта миокарда (ОИМ) с летальным исходом. Во 2-й группе выбыли 3 больных: по причине ТЭЛА (1), ОИМ (1) с летальными исходами и из-за развития первичного КРРПЖ (1). Данные по нефатальным сердечно-сосудистым событиям (7) приведены в табл. 3.

За время гормональной терапии (ГТ) средний уровень глюкозы крови увеличился в обеих группах. В 1-й группе он возрос на 1,72%, во 2-й — на 2,1%. Динамика описанных показателей приведена в табл. 4.

Уровень глюкозы натощак в 1-й группе увеличился с 0,1 до 0,4 ммоль/л у 15 больных. У 2 больных, у которых на начало лечения было нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), через 6 мес ГТ был диагностирован СД-2. Уровень глюкозы во 2-й группе увеличился с 0,1 до 0,7 ммоль/л у 16 больных: у 14 — с начальной НТГ и у 2 — с имеющимся СД-2. У 3 больных с НТГ через 6 мес был диагностирован СД-2.

Средняя концентрация ХС увеличилась в обеих группах: в 1-й — на 7,4% и во 2-й — на 7,8%.

Несмотря на увеличение содержания общего ХС, произошло и увеличение средних значений ХС ЛПВП в обеих группах. Рост уровня липида в обеих группах превысил 10%: в 1-й — на 10,7% и во 2-й — на 12,8%.

Через 6 мес лечения отмечено увеличение массы тела больных в обеих группах: в 1-й — на 3,47% и во 2-й — на 4,21%. На уровне предварительного анализа было видно одновременное увеличение ОТ и ОБ в обеих группах. Примечательно, что отсутствовало изменение показателей ОТ/ОБ, что нехарактерно для классического МС.

Систолическое АД в обеих группах практически не подверглось изменениям. Отмечен незначительной рост в пределах 1%. В 1-й группе систолическое АД увеличилось на 0,67% и во 2-й — на 0,86%.

Однако отмечено значимое увеличение пульсового АД в обеих группах: в 1-й — на 3,16% и во 2-й — на 3,72%.

В обеих группах не наблюдалось тяжелого токсического влияния на системы организма (табл. 5). Во 2-й группе имелись более выраженные гастроинтестинальные расстройства: боль в животе II степени составила 6,2% против 2,3%; диспепсия II степени — 8,3% против 4,6%, тошнота II—III степени — 6,3% против 2,3%, рвота II степени — 2,1%. В 1-й группе больных рвота II степени не наблюдалась.

Отеки II—III степени во 2-й группе также были более выражены — 6,3% против 2,3% в 1-й группе. ЭД II—III степени во 2-й группе составила 39,6%, в 1-й — 34,9%. Во 2-й группе гинекомастия II—III степени имела место в 10,4% случаев, а в 1-й только II степени составила 9,3%. Снижение либидо и приливы также были более выражены во 2-й группе. Снижение либидо II—III степени во 2-й группе составило 31,3%, а в 1-й группе только II степени составило 23,2%. Явления эритемы, экземы, сыпи во 2-й группе незначительно встречались чаще. Токсичности III степени не было в обеих группах. Неврологические нарушения в обеих группах также особенно не различались. Головная боль, головокружение, нарушение концентрации ограничивались нарушениями I—II степени. Повышенная утомляемость, потливость, боль в груди незначительно встречались чаще во 2-й группе.

Во 2-й группе были более выражены явления гастроинтестинальной токсичности и чаще встречались осложнения со стороны эндокринной системы.

По результатам исследования были определены метаболические нарушения, которые наблюдаются при классическом МС: увеличение ИТМ, увеличение риска ожирения, рост уровня ХС и увеличения содержания глюкозы натощак с риском развития СД-2. Однако были выявлены нехарактерные черты для МС: значительный рост содержания «положительного» липида ХС ЛПВП, увеличение массы тела за счет подкожного, а не висцерального жира. Также обнаружено отсутствие отрицательного влияния вышеперечисленных негативных симптомов на систолическое АД и незначительное влияние на диастолическое А.Д. Все метаболические нарушения были незначительно выше во 2-й группе — МАБ. Полученные данные через 6 мес непрерывной АДТ обоих режимов ГТ подтверждают наличие отличительных критериев классического МС с метаболическими изменениями, происходящими у больных РПЖ в результате Г.Т. Число сердечно-сосудистых событий, включая фатальные, в обеих группах практически не различалось. Отмечен значительный рост НТГ в обеих группах с тенденцией перехода в СД-2.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.Г.Р, В.Л.М.

Сбор и обработка материала — А.А.Г, С.В.М.

Статистическая обработка — А.А.Г.

Написание текста — В.Л.М.