Рак желудка, несмотря на неуклонное снижение заболеваемости в последние десятилетия, остается одной из самых частых причин смерти от злокачественных новообразований в мире. При этом в структуре заболеваемости возрастает доля молодого контингента больных (до 45 лет) с преобладанием низкодифференцированных и сложных форм, проксимальной локализации опухоли с инфильтративным и диффузно-инфильтративным ростом, ранним и обширным лимфогенным метастазированием [1—3].

В России в 2010 г. было диагностировано 36,7 тыс. новых случаев рака желудка [4]. При этом I—II стадия болезни установлена лишь у 26,3% больных, III стадия диагностирована у 27,2%, IV — у 42,3% пациентов. Таким образом, к моменту постановки диагноза почти у 70% больных выявляется местно-распространенный или генерализованный опухолевый процесс.

Хирургическое лечение по-прежнему остается единственным методом, который дает шансы на стойкое выздоровление больного раком желудка. Операция является основным компонентом лечения при резектабельном раке желудка I—IV стадии [5]. Применение расширенных и комбинированных вмешательств при раке желудка улучшает отдаленные результаты за счет снижения частоты локорегионарных рецидивов, но не исключает прогрессирования заболевания [6].

К сожалению, результаты самостоятельного хирургического лечения больных раком желудка при наличии местно-распространенного процесса и резектабельных отдаленных метастазов остаются малоудовлетворительными. Пятилетний рубеж переживают менее 30% пациентов, что свидетельствует о необходимости комбинации различных методов лечения у данного контингента [7]. В настоящее время предложено несколько подходов к комбинированному лечению рака желудка. В Японии стандартом лечения является адъювантная химиотерапия пероральным фторпиримидином S1, в Западной Европе широко применяется периоперационная химиотерапия, а в США традиционно используют послеоперационную химиолучевую терапию. Однако ни один из этих вариантов лечения не предотвращает рецидива заболевания у значительной доли больных, в том числе с развитием наиболее грозного и, как правило, фатального варианта прогрессирования — перитонеальной диссеминации [8—10].

Основным методом лечения диссеминированных форм рака желудка в последние годы остается системная химиотерапия. Ее применение позволяет увеличить продолжительность жизни больных до 10—12 мес, тогда как в отсутствии лечения этот показатель не превышает 3—4 мес. Вместе с тем возможности лекарственной терапии ограничены низкой чувствительностью аденокарцином желудка к цитостатикам. Добиться временного уменьшения размеров метастазов удается лишь у 40—50% больных, а полная регрессия опухоли наступает менее чем в 10% наблюдений. В настоящее время возможности лекарственной терапии диссеминированных форм несколько улучшились за счет добавления к платиносодержащей химиотерапии (цисплатин + капецитабин) трастузумаба. Такая комбинация позволяет увеличить медиану общей выживаемости до 16,6 мес. Необходимо отметить, что группа больных, которым может быть применена данная комбинация, крайне ограничена и не превышает 10% (гиперэкспрессия HER-2) [11]. Более того, проведение системной химиотерапии у пациентов с канцероматозом брюшины характеризуется плохим проникновением цитостатиков в брюшину из-за наличия перитонеально-плазматического барьера [12]. Таким образом, профилактика и лечение перитонеального канцероматоза является одной из ключевых проблем при лечении больных раком желудка, которая далека от своего разрешения.

Согласно общепринятым положениям, основными путями метастазирования рака желудка являются лимфогенный, гематогенный и имплантационный. Перитонеальная диссеминация, как частный случай имплантационных метастазов, является самым распространенным из них [13, 14]. По данным литературы, на момент выполнения операции по поводу первичного резектабельного рака желудка до 20% больных уже имеют метастазы по брюшине [15].

Основными критериями определения риска развития перитонеального канцероматоза являются: 1) глубина инвазии стенки полого органа; 2) площадь поражения серозного покрова, 3) степень дифференцировки опухоли. Установлено достоверное увеличение частоты развития карциноматоза брюшины при распространении опухоли на серозную оболочку по сравнению с прорастанием лишь до субсерозного покрова [16]. Так, при исследовании интраоперационных смывов с брюшины было показано, что при поражении субсерозного слоя стенки желудка частота обнаружения свободных опухолевых клеток в брюшной полости не превышает 10%. При прорастании серозной оболочки их обнаруживают у 43% больных, а с увеличением площади поражения серозной оболочки этот показатель возрастает до 64% [17, 18]. Японские авторы сообщают о наличии свободных раковых клеток еще до выполнения вмешательства у 20—70% больных с инвазией серозной оболочки желудка [19, 20]. Как показали исследования, именно свободные опухолевые клетки, обладающие высокой пролиферативной активностью, служат одним из источников развития перитонеальной диссеминации [21].

Пусковым моментом в патогенезе развития диссеминации является инвазия всех слоев стенки желудка с выходом на серозную оболочку и образованием на пораженной брюшине опухолевых отсевов. С этого момента опухолевые клетки способны распространяться по брюшине, сначала охватывая близлежащие участки, а затем и всю поверхность париетальной и висцеральной брюшины [22—24].

В 1998 г. известный американский хирург Р. Sugarbакеr [25] сформулировал теорию «захвата опухолевых клеток» . Согласно представлениям автора, механизм развития перитонеальной диссеминации складывается из следующих этапов:

— свободные опухолевые клетки имеются в брюшной полости как результат выхода опухоли на серозную оболочку;

— проникновение опухолевых клеток в брюшную полость происходит из пересеченных лимфатических протоков;

— диссеминация опухолевых клеток происходит на этапе мобилизации пораженного органа;

— захват опухолевых клеток в свертки фибрина и сгустки крови («межуточный матрикс»), остающихся на раневой поверхности после операции;

— стимуляция опухолевого роста за счет ростовых факторов, участвующих в процессах репарации.

По мнению ряда авторов [26, 27], у 40% больных с канцероматозом диссеминация опухолевого процесса длительное время ограничивается лишь перитонеальной поверхностью, без развития других отдаленных метастазов, т.е. относится к особому клиническому варианту прогрессирования рака желудка.

В настоящее время существует несколько способов оценки распространенности канцероматоза.

Так, японские исследователи [28] в 1987 г. предложили относительно простую классификацию:

P1 — единичные отсевы опухоли в области первичной опухоли;

Р2 — единичные отсевы во всех отделах брюшной полости;

Р3 — диффузный канцероматоз брюшины, а также наличие специфического асцита.

Существует стадирование карциноматоза по Gilly [29]:

стадия 0 — диссеминация макроскопически не определяется;

стадия 1 — диссеминаты до 5 мм в диаметре, локализующиеся в одном отделе брюшной полости;

стадия 2 — диссеминаты до 5 мм в диаметре с диффузным поражением всех отделов брюшной полости;

стадия 3 — диссеминаты от 0,5 до 2 см в диаметре;

стадия 4 — крупные диссеминаты более 2 см.

Однако описанная система обладает рядом недостатков.

В частности, различие между 3-й и 4-й стадиями заключается в размере диссеминатов, при этом их распределение по брюшной полости не учитывается, что не отражает истинный прогноз заболевания.

Р. Sugarbaker в 1999 г. предложил использовать для оценки распространенности канцероматоза перитонеальный раковый индекс (Peritoneal Cancer Index — PCI), рассчитываемый как сумма произведений площади очагов опухолевого поражения брюшины на максимальный размер опухолевых имплантатов (рис. 1).

Развитие канцероматоза при раке желудка, по сути, является терминальной стадией заболевания, так как практически не поддается системному лечению. Медиана выживаемости данной группы больных составляет 3,5 мес [30]. Разработка метода комбинированного лечения, включающего циторедуктивную операцию в сочетании с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией, позволило изменить представление об «инкурабельности» больных с перитонеальным канцероматозом.

Самостоятельное хирургическое лечение диссеминированного поражения брюшины малоэффективно, так как во время операции происходит диссеминация и реимплантация опухолевых клеток, а выделяемые в ходе раневого процесса факторы роста способствуют дальнейшему прогрессированию в короткие сроки после операции [31].

Системная химиотерапия, как правило, неэффективна при перитонеальной диссеминации аденокарцином органов желудочно-кишечного тракта. Единственным эффективным режимом является внутриполостное введение химиопрепаратов, что позволяет повысить интенсивность дозы без развития системной токсичности вследствие «париетально-плазменного барьера» [32]. Метод комбинированного лечения включает циторедуктивную операцию в сочетании с гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапией (ГИВХ). Показано, что внутрибрюшная химиотерапия позволяет создать концентрацию препарата в брюшной полости в 20—1400 раз превышающую этот показатель в плазме крови при внутривенном введении химиопрепаратов [33]. Известно, что химиотерапевтические агенты при внутриполостном введении способны проникать лишь на 1 мм вглубь опухолевой ткани. Поэтому для реализации максимального эффекта решающее значение имеет выполнение хирургической циторедукции, в ходе которой производят удаление пораженной брюшины, рассекают спайки и контролируют распределение гипертермического раствора [34]. Как показали исследования, выполнение тотальной или субтотальной перитонэктомии во время операции не влияет на фармакокинетику вводимых химиопрепаратов [35]. Гипертермия, помимо самостоятельного противоопухолевого эффекта, выступает в качестве модификатора действия цитостатиков, повышая проницаемость мембран и цитотоксичность некоторых препаратов [36].

Использование внутрибрюшной терапии для лечения специфического асцита было впервые описано еще в XVIII веке. Тогда с этой целью вино и вода из озера Бристоль вводились в брюшную полость [37]. Следующей вехой в развитии данного метода стало исследование физика M. Ardene, который в 1963 г. доказал воздействие на опухолевую клетку температуры 42 °С в течение 1 ч, приводящее к необратимой деструкции клеточной структуры [38]. В 1980 г. в США была выполнена первая операция с применением ГИВХ мужчине 35 лет с псевдомиксомой. Процедура проводилась в течение полутора часов при температуре раствора 42 °C. В послеоперационном периоде развился ателектаз легкого, других осложнений не было [39].

Методика ГИВХ показала высокую эффективность при диссеминированных поражениях брюшины, обусловленных такими нозологиями, как псевдомиксома, мезотелиома, рак червеобразного отростка и колоректальный рак [40]. Применение методики ГИВХ при этих заболеваниях позволяет добиться 5-летней выживаемости примерно у 50% больных, что значительно превышает результаты иных методов лечения [41]. На основании многочисленных рандомизированных исследований в 2006 г. NCI (National Cancer Institute) признал внутрибрюшинную гипертермическую химиотерапию стандартом медицинской помощи при раке яичников [42], a также при злокачественной мезотелиоме и псевдомиксоме брюшины [43].

При раке желудка эффективность ГИВХ у больных с уже развившейся диссеминацией существенно ниже, что обусловлено особенностями течения данного заболевания (частое лимфогенное и гематогенное метастазирование), а также низкой чувствительностью к цитостатикам. Тем не менее по данным P. Sugarbaker, даже у этого тяжелого контингента выполнение циторедуктивных операций с ГИВХ позволяет добиться 5-летней выживаемости у 20% больных. Однако наибольшую эффективность ГИВХ продемонстрировала у больных раком желудка с инвазией серозной оболочки, у которых данный метод применялся с целью профилактики развития перитонеальной диссеминации после радикального хирургического лечения. Метаанализ результатов 13 рандомизированных исследований показал, что проведение адъювантной ГИВХ у больных раком желудка достоверно снижает частоту внутрибрюшного рецидива и улучшает общую выживаемость [44].

В настоящее время гипертермическая химиотерапия проводится в медицинских центрах многих стран, однако единого протокола проведения не существует. У разных авторов длительность перфузии колеблется от 30 до 120 мин, применяются различные препараты и дозы, процедуру выполняют как открытым, так и закрытым способом, а также лапароскопически. Полагают, что закрытая методика (с ушитой брюшной полостью) является более безопасной для медицинского персонала, но открытый способ дает возможность лучше контролировать температурный режим и оптимизировать распределение цитостатика в брюшной полости [45, 46].

S. Fujimoto и соавт. [47] первыми сообщили о применении и удовлетворительной переносимости ГИВХ у больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом, используя в качестве цитостатиков митомицин С и мизонидозол. В 1989 г. авторы опубликовали результаты лечения 59 больных раком желудка. Было получено увеличение выживаемости больных с диссеминированным раком желудка до 18 мес.

При лечении больных раком желудка с применением внутрибрюшной химиотерапии в многочисленных исследованиях применялись различные химиопрепараты и их сочетания. При этом преимущество отдают препаратам платины и митомицину С, которые отличаются высокой эффективностью при внутрибрюшном введении, хорошим фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем, синергизмом с гипертермией, безопасностью для пациента и персонала при соблюдении защитных мер. Перспективным является использование группы таксанов, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения [48].

К настоящему времени опубликованы результаты многочисленных исследований, которые в целом подтверждают эффективность внутрибрюшной гипертермической химиотерапии при раке желудка (табл. 1).

По данным литературы [49], использование неоадъювантной химиотерапии макроскопически уменьшает размеры опухолевых образований брюшины, что должно облегчать выполнение полной циторедукции. Другим направлением является неоадъювантная внутрибрюшная химиотерапия в сочетании с системной химиотерапией. Подобный вариант двунаправленной индукционной химиотерапии (NIPS) заключается в проведении системного лекарственного лечения и периодического введения препаратов в брюшную полость (без гипертермии). Y. Yonemura и соавт. в 2009 г. сообщили, что у 63% пациентов с цитологически подтвержденным наличием клеток рака в брюшной полости, после проведения данного лечения при повторном исследовании клетки рака не определялись. В качестве цитостатиков для внутрибрюшного введения использовались доцетаксел и цисплатин.

В 2011 г. бразильскими исследователями опубликованы результаты пилотного исследования, в котором проводилась периоперационная химиотерапия по схеме DCF, а хирургический этап после 3-го курса химиотерапии сопровождался сеансом ГИВХ. Из 10 больных 7 наблюдаются без рецидива при медиане наблюдения 25 мес. Однако малое число наблюдений не позволяет сделать окончательные выводы об эффективности данного подхода [50].

Следует отметить, что ГИВХ является относительно безопасной процедурой, а структура осложнений практически не отличается от осложнений после самостоятельного хирургического лечения [51].

Не менее важным показателем является и качество жизни пациентов после ГИВХ. Согласно опубликованным данным, большинство пациентов полностью восстанавливаются и возвращаются к прежнему образу жизни в сроки от 6 до 12 мес [52].

С ноября 2010 г. в отделении торакоабдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена ведется проспективное открытое клиническое исследование, посвященное применению гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка.

Критерием включения для проведения ГИВХ являлся гистологически подтвержденный местно-распространенный и диссеминированный рак желудка, с одним или несколькими факторами:

1) массивный выход на серозную оболочку;

2) тотальное/субтотальное поражение с инвазией до субсерозной оболочки (скирр);

3) наличие специфического экссудата либо свободных раковых клеток в смывах при срочном интраоперационном цитологическом исследовании или по результатам дооперационного обследования (пункции);

4) наличие ограниченной диссеминации (Р1/Р2) при условии выполнения полной циторедукции (СС-0/СС-1);

5) наличие метастазов в яичниках.

Всем больным выполняли оперативное вмешательство с расширенной лимфаденэктомией D2. Объем операции на желудке (гастрэктомия, субтотальная резекция) определяли локализацией опухоли в желудке. Операции выполняли по принятым в отделении методикам с использованием имеющейся хирургической аппаратуры (электрокоагулятор, LigaSure, ультразвуковые и биполярные ножницы). Во всех случаях выполняли удаление желчного пузыря и яичников (у женщин) независимо от наличия патологических изменений. Спленэктомию выполняли только по показаниям (поражение лимфатических узлов ворот селезенки, непосредственное распространение опухоли, диссеминация по капсуле). При наличии резектабельных метастазов в парааортальных лимфатических узлах выполняли лимфаденэктомию D3.

У больных с ограниченной диссеминацией производили последовательное методичное удаление отдельных диссеминатов или их скоплений, чтобы диаметр оставшихся опухолевых узлов не превышал 1—2 мм (полнота циторедукции СС-0-1). Пищеводный анастомоз формировали до проведения сеанса гипертермической химиотерапии, остальные анастомозы формировали по окончании процедуры.

ГИВХ проводили после завершения хирургического этапа по методике Coliseum (открытая техника). Края лапаротомной раны вывешивали лигатурами на кольцевом ранорасширителе с целью формирования свободного пространства в брюшной полости (рис. 2).

Для подключения к аппарату SunCHIP («GamidaTech», Франция) используют одноразовый набор стерильных магистралей, включающий 2 комплекта ирригационных трубок с теплообменниками, съемные фильтры, фиксирующие колпачки и зажимы. После подсоединения температурных датчиков, согласно цветовой маркировке трубок, последние укладывали в брюшную полость по следующей схеме (рис. 3):

— синяя (вводящая) — правое поддиафрагмальное пространство (над печенью);

— желтая (вводящая) — свободная (перемещается в процессе процедуры с целью выравнивания температуры в различных отделах брюшной полости);

— белая (выводящая) — малый таз;

— зеленая (выводящая) — левое поддиафрагмальное пространство.

Систему трубок и брюшную полость заполняли 0,9% раствора натрия хлорида 2 л/м² (за вычетом 800 мл, требующихся на разведение цитостатиков) и включали перистальтические насосы, которые начинали циркуляцию раствора между теплообменниками и брюшной полостью. После достижения рабочей температуры (температура на входе в брюшную полость — 44—45 °C, на выходе — 42—43 °C) в систему последовательно добавляли растворы цитостатиков (цисплатин в дозе 75 мг/м² и митомицин С в дозе 20 мг/м²), разведенных в 400 мл 0,9% раствора NaCl.

Длительность процедуры составляла 1 ч. В ходе перфузии хирург вручную контролирует равномерность распределения раствора и регулирует температурный режим в различных отделах брюшной полости на основании показаний 4 температурных датчиков, которые вводятся через специальные каналы ирригационных трубок (рис. 4).

По окончании процедуры прекращали циркуляцию раствора. Отсоединяли ирригационные трубки и датчики (последние подлежат стерилизации). Раствор из брюшной полости эвакуировали отсосом. Операцию завершали дренированием брюшной полости с оставлением 3 дренажей: под печенью, за селезенкой, в полости таза.

С 2010 по 2013 г. в торакоабдоминальном отделении выполнено 25 хирургических вмешательств у больных раком желудка с применением методики ГИВХ. Среди больных было 14 мужчин и 11 женщин. Средний возраст больных составил 49,4 года (от 29 до 65 лет).

Местно-распространенный рак желудка (T3—T4) без визуальных признаков канцероматоза брюшины наблюдался у 17 больных, из них у 4 при срочном иммуноцитохимическом исследовании (ИЦХ) смывов с брюшины были обнаружены свободные раковые клетки в брюшной полости (Cyt+). Группа больных диссеминированным раком желудка включала две подгруппы в зависимости от распространенности диссеминации. Ограниченный канцероматоз брюшины (P1) отмечен в 4 наблюдениях, распространенный канцероматоз P2—P3 диагностирован у 4 пациентов. Метастатическое поражение яичников наблюдалось у 4 больных (табл. 2).

Осложненное течение послеоперационного периода отмечено у 7 (29%) из 25 больных. У 5 возникли воспалительные осложнения в легочной ткани, которые были купированы на фоне консервативных мероприятий. У 1 больного отмечена спаечная кишечная непроходимость, по поводу чего выполнена релапаротомия. Еще в одном наблюдении послеоперационный период осложнился РДСВ и несостоятельностью пищеводного анастомоза, что потребовало повторного хирургического вмешательства. Летальных исходов не было.

Сроки наблюдения за больными составляют от 3 до 33 мес (медиана 7 мес). В группе больных местно-распространенным раком желудка умерли 3 из 14 больных. Одногодичная выживаемость составила 81,25%. Интересно, что в подгруппе Cyt+ смертей не отмечено.

Среди 7 больных диссеминированным раком желудка живы 3, причем у всех на момент операции была диссеминация P1.

В подгруппе P2—3 все 4 больных погибли от прогрессирования заболевания в сроки от 4 до 11 мес после выполнения вмешательства с ГИВХ. Одногодичная выживаемость среди всех диссеминированных больных составила 28,6% (рис. 5).

В целом полученные результаты согласуются с данными других исследователей. Наибольшую эффективность методика ГИВХ показала при местно-распространенном раке желудка с высоким риском диссеминации (инвазия серозной оболочки, положительные смывы с брюшины). Даже предварительный анализ собственного опыта демонстрирует высокую безрецидивную выживаемость в данной группе, несмотря на наличие таких неблагоприятных факторов, как молодой возраст больных, массивное лимфогенное метастазирование у 40% (10 больных: N2 — 6 человек и N3 — 4 человека), наличие свободных опухолевых клеток, отсутствие адъювантной химиотерапии.

Что касается диссеминированного рака, то результаты применения ГИВХ при распространенном канцероматозе у больных раком желудка пока малоудовлетворительные. Все больные этой группы погибли в течение 1 года после операции от прогрессирования опухолевого процесса. При ограниченном канцероматозе Р1 результаты лучше, все больные пережили годичный рубеж (максимальный срок наблюдения — 13 мес). Однако мировой опыт свидетельствует о возможности добиться улучшения выживаемости и у этой сложной категории больных путем интенсификации методики ГИВХ (повышение доз препаратов и длительности воздействия), комбинации с системной терапией, использования новых цитостатиков (таксаны).

Таким образом, перитонеальный канцероматоз при раке желудка является одним из основных проявлений прогрессирования болезни, который определяет высокую частоту рецидивов после радикального лечения и низкую выживаемость больных с местно-распространенным и диссеминированным процессом. Гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия в сочетании с хирургической циторедукцией является наиболее эффективным способом лечения перитонеального канцероматоза, однако ее эффективность при раке желудка ниже, чем при колоректальном раке или раке яичников. Наибольший эффект от ГИВХ наблюдается у больных с местно-распространенным процессом, когда данное воздействие является по сути профилактическим, а также при ограниченном канцероматозе или положительных смывах с брюшины. При распространенной диссеминации необходим поиск новых режимов лечения, а также рациональных сочетаний с системной лекарственной терапией.