Введение

В пятом издании классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) был выделен новый тип глиальных опухолей под названием «злокачественная астроцитома с пилоидными свойствами» или «high-grade astrocytoma with piloid features» (HGAP) [1]. Принципиальным отличием классификации 2021 г. являются критерии постановки диагноза, которые, в отличие от предыдущих изданий, основываются на выявлении мутаций и определении профиля метилирования в ключевых генах с помощью молекулярно-генетических методов. При анализе литературных источников данные о локализации опухолей, клинической и рентгенологической картине разнятся. Истинную встречаемость HGAP ввиду ее редкости определить невозможно, однако F.J. Rodriguez и соавт. (2010) отметили, что около 5% от всех пилоидных астроцитом имели агрессивное клиническое течение [2]. В литературе на данный момент описано 15 случаев HGAP, в нашей работе мы приводим систематический анализ литературы и клинический случай пациентки с подтвержденным диагнозом HGAP. Сбор и обобщение информации о данной крайне редкой нозологии позволит сформулировать лечебные и диагностические алгоритмы, что повысит качество лечения данной группы пациентов.

Материал и методы

Отбор статей проводился в соответствии с рекомендациями PRISMA.

Для проведения данного исследования был проведен поиск в базах данных Elibrary, PubMed, Web of Science, MEDLINE, Scholar Google и Cochrane Library. Ключевые слова для поиска формулировались в соответствии с критериями PICo. Отбор статей проводился с 2021 г., когда официально в тексте классификации опухолей ЦНС ВОЗ была выделена HGAP. Для контроля качества отбираемых статей, каждая из найденных статей независимо рассматривалась каждым из авторов.

Статьи с противоречивой информацией, статьи, в которых проводился анализ устаревших методов диагностики и лечения, статьи с недоступным полным текстом, а также статьи, для которых на английском и/или русском языке было доступно только резюме, были исключены из выборки (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм поиска и отбора статей в соответствии с рекомендациями PRISMA.

Для поиска использовались ключевые слова «high grade astrocytoma with piloid features», «HGAP».

Перечень статей и количество пациентов приведены в таблице.

Перечень статей, включенных в систематический обзор с указанием количества пациентов и характера работы

Морфологическое исследование проводилось по методике, принятой в ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. Иммуногистохимическое исследование выполнялось на иммуностейнере AutostainerLink 48. Полученные результаты оценивались под световым микроскопом Axio Imager A2. Проводилось исследование на экспрессию глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ), нейрофиламентов, Ki-67. Секвенирование по Сенгеру было выполнено на приборе 3500 Genetic Analyzer Applied Biosystem, полученные результаты оценивались с помощью программы Sequencing Analysis Software 6 для визуализации электрофореграммы. Для выравнивания исследуемого фрагмента на референсный геном применялась программа MedAlign. Определение профиля метилирования проводилось на Illumina.

Клинический случай

Пациентка Ш. 66 лет в плановом порядке обратилась к нейрохирургу с жалобами на шаткость при ходьбе, головокружение. По данным МРТ от 23.11.2022 определялось больших размеров кистозное новообразование в области правой гемисферы мозжечка; опухоль негомогенно интенсивно накапливает контраст по периферии, отмечается умеренно выраженный перифокальный отек, компрессия 4 желудочка и начальная внутренняя гидроцефалия (рис. 2). Также выявлялось небольшое контрастируемое новообразование в правой височной области без перифокального отека (рис. 3).

Рис. 2. T1-взвешенное изображение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением.

а — сагиттальный срез; б — аксиальный срез; в — коронарный срез.

Рис. 3. T1-взвешенное изображение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением.

а — сагиттальный срез; б — аксиальный срез; стрелками отмечены контрастируемые очаги в височной доле справа.

Пациентке было выполнено удаление опухоли правой гемисферы мозжечка с использованием нейрофизиологического мониторинга.

Морфологически опухолевая ткань была представлена астроцитарным клеточным компонентом с умеренно выраженным полиморфизмом клеток и ядер (рис. 4). Следует отметить наличие в опухоли участков повышенной плотности клеточных элементов, очагов ангиоматоза с активной пролиферацией клеток эндотелия сосудов. Обращали на себя внимание наличие участков некрозов с тенями клеток и сосудов, единичные митозы. Помимо прочего, в ткани опухоли отмечалось наличие микрокистозного компонента и наличие волокон Розенталя, характерных для пилоидной астроцитомы.

Рис. 4. Морфологическая картина опухоли.

а — опухоль с участком некроза и микроваскулярной пролиферацией. Окраска гематоксилином и эозином, ×240; б — микрокистозный компонент опухоли, характерный для пилоидной астроцитомы. Окраска гематоксилином и эозином, ×400; в — экспрессия пролиферативного маркера Ki-67, ×400.

Проведенное иммуногистохимическое исследование выявило в опухоли позитивную экспрессию GFAP. Экспрессия NF носила неравномерно позитивный характер, встречались участки полного выпадения в некоторых областях микропрепарата. Индекс пролиферативной активности Ki-67 был неравномерен, в «горячих» участках достигал 30%.

Морфологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствовали астроцитарной глиоме с очагово высокой пролиферативной активностью.

Для исключения диагноза диффузной срединной глиомы было проведено молекулярно-генетическое исследование методом прямого секвенирования по Сенгеру, не выявившее мутации гена H3F3A вариант К27 и H3F3A вариант G34 R/V.

Дополнительно было проведено метилирование ДНК с использованием набора Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip kit на приборе Illumina NextSeq 550. Анализ результатов был произведен на платформе molecularneuropathology.org с использованием Version v11b4/Version 12.3 of the brain classifier. Было выявлено метилирование промотора MGMT.

Выявлен класс метилирования опухоли: v11b4 — Methylation class anaplastic pilocytic astrocytoma (с коэффициентом соответствия 0,36). v12.5 — MC High-grade astrocytoma with piloid features (с коэффициентом соответствия 0,83).

Таким образом, учитывая данные молекулярно-генетических исследований, диагноз был уточнен: астроцитома высокой степени злокачественности с пилоидными признаками.

Спустя 1 мес больная явилась на контрольное обследование. На контрольных снимках МРТ определялась послеоперационная полость на месте удаления опухоли, в медиальной стенке послеоперационной полости правой гемисферы мозжечка было отмечено накопление контрастного препарата (рис. 5). Через 18 дней пациентке выполнили повторное исследование — было отмечено увеличение объема пристеночного контрастирования стенки послеоперационной полости (рис. 6).

Рис. 5. T1-взвешенное изображение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением через месяц после операции.

а — сагиттальный срез; б — аксиальный срез; в — аксиальный срез.

Рис. 6. T1-взвешенное изображение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением в динамике.

а — сагиттальный срез; б — аксиальный срез; в — аксиальный срез.

С 01.02.2023 по 22.03.2023 был проведен курс стереотаксической конформной лучевой терапии на область опухоли (на ложе и остаточную опухоль) правой гемисферы мозжечка с ростом в ствол мозга с краевым захватом 3—5 мм (объемом 54,1 см³), подведено 33 фракции с РОД=1,8 Гр до средних СОД=59,4 Гр на линейном ускорителе электронов «ТруБим» с использованием объемно-модулированной лучевой терапии арками (Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) — «Rapid Arc») (с трех динамических арок с одним изоцентром), ПД=59,4 Гр по 100% изодозной кривой. Лечение перенесла удовлетворительно, без нарастания неврологической симптоматики и лучевой токсичности.

После проведенной терапии состояние пациентки стабилизировалось. На последующих снимках МРТ, выполненных через 1 мес, было отмечено увеличение очага в правой гемисфере мозжечка и новые лептоменингеальные очаги (рис. 7, 8). Было проведено 3 курса химиотерапии темозоломидом. На фоне второго курса тромбоцитопения до 70 тыс. Третий курс был проведен без редукции дозы.

Рис. 7. T1-взвешенное изображение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением после облучения.

а — аксиальный срез; б — сагиттальный срез; в — коронарный срез.

Рис. 8. T1-взвешенное изображение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением.

Стрелками отмечены очаги лептоменингеальной и желудочковой диссеминации.

Несмотря на лечение, состояние пациентки прогрессивно ухудшалось, пациентка скончалась на фоне прогрессирования заболевания через 9 мес от момента постановки диагноза (рис. 9).

Рис. 9. Блок-схема лечения пациентки со злокачественной астроцитомой с пилоидными свойствами.

Наличия опухолевых синдромов и онкологических заболеваний ЦНС у ближайших родственников диагностировано не было.

В данной работе мы представляем случай HGAP с максимально высоким коэффициентом соответствия профиля метилирования.

Обсуждение и анализ литературы

Злокачественные астроцитомы с пилоидными свойствами были выделены ВОЗ в отдельную группу новообразований ЦНС в классификации от 2021 г. [1]. К особенностям морфологического строения данной категории новообразований, позволивших выделить их в отдельный класс, относятся повышенная митотическая активность, пролиферация сосудов и палисадные некрозы [10]. Наиболее часто опухоль локализована в задней черепной ямке (ЗЧЯ); по существующим на данный момент данным, HGAP не имеет характерной рентгенологической картины, которая позволила бы достоверно отличать ее от пилоидной астроцитомы. HGAP характеризуются альтерацией NF1, BRAF или FGFR1 в сочетании с делецией CDKN2A/B и/или мутациями или потерей ATRX и могут иметь метилированный промотор MGMT. Ретроспективные данные свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе, лишь немного лучшем, чем при глиобластоме дикого типа IDH [10].

Для систематического обзора было отобраны и проанализированы 7 статей.

Первой и наиболее подробно-описанной серией пациентов с HGAP была работа K. Bender и соавт., в которой были проанализированы 6 случаев HGAP различной локализации в период с 2017 по 2020 г. [3]. В исследование был включен 951 пациент с впервые выявленной глиомой. Полногеномный анализ метилирования ДНК подтвердил диагноз HGAP у 6 пациентов, у которых были отмечены неблагоприятные клинические исходы. Три пациента (из шести) с опухолью ствола головного мозга умерли через 1,8, 9,1 и 18,6 мес соответственно. Это связано с ограничением радикальности удаления опухолей данной анатомической локализации (в одном случае была выполнена биопсия). Пациенту с опухолью спинного мозга на уровне Th_XII позвонка, диагностированной в августе 2019 г., была проведена субтотальная резекция с последующей комбинированной лучевой терапией (50 Гр), спустя 4 мес был выявлен продолженный рост опухоли, пациент был прооперирован повторно (радикальное удаление), затем прошел 4 курса темозоломида. Во время сбора катамнеза пациент был жив и не имел признаков продолженного роста опухоли на момент последнего контрольного осмотра в сентябре 2020 г. Пятый пациент с опухолью спинного мозга на уровне Th_II—Th_V позвонков после субтотальной резекции был переведен в другое учреждение, и продолжить наблюдение не представлялось возможным. Шестой пациент был оперирован по поводу теменно-затылочной опухоли (субтотальное удаление), затем пациент получил лучевое лечение (59,2 Гр) вместе с курсом темозоламида 75 мг/м², затем пациенту было проведено еще два курса адъювантной терапии темозоламидом. Тем не менее на контрольной ПЭТ через 5,4 мес отмечалась прогрессия заболевания, была выполнена повторная операция, после которой было проведено три курса бинитиниба 45 мг 2 раза в сутки, что позволило стабилизировать заболевание. Несмотря на это, через 7 мес на фоне продолженного роста опухоли пациент погиб. Выживаемость пациентов составила от 1,8 до 18,6 мес [4]. Соответствующее наблюдение указывает на важную роль повторных операций при рецидивировании HGAP, но небольшая серия пациентов с различной анатомической локализацией не позволяет сформулировать оптимальный лечебный алгоритм.

N. Soni и соавт. презентовали серию из 8 пациентов с HGAP, локализованными в ЗЧЯ (продолговатый мозг, левая гемисфера мозжечка, мостомозжечковый угол, ствол) (4), диэнцефальной области (промежуточный мозг и таламус) (2) и спинном мозге (Th_IX—Th_X и C_V—Th_I) (2). Шесть пациентов были оперированы и получали химио- и лучевую терапию. Среди 8 пациентов двое погибли за трехлетний период наблюдения [4].

В работе A.U. Mughal и соавт., опубликованной в 2024 г., представлено клиническое наблюдение пациента с новообразованием, локализованным в левой гемисфере мозжечка. В октябре 2022 г. было проведено хирургическое удаление новообразования, анализ метилирования ДНК подтвердил HGAP. Пациенту было проведена лучевая терапия (59,4 Гр) и химиотерапия темозоломидом. Последний курс химиотерапии был проведен в ноябре 2023 г., за период наблюдения продолженного роста не отмечено, пациент выбыл из-под наблюдения [5].

H. Niwa и соавт. в 2024 г. представили собственное клиническое наблюдение пациентки с HGAP, локализованной в левой гемисфере мозжечка, с двумя последовательными кровоизлияниями в опухоль. Авторы не приводят данные, которые позволили бы отследить проведенное адъювантное течение [6].

В публикации B. Ndirangu и соавт. представлено описание пациента с HGAP, локализованной в конусе спинного мозга на уровне Th_X—Th_XI позвонков. Пациенту было проведено оперативное вмешательство, во время проведения которого было обнаружено темно-серое новообразование с инфильтративным ростом. После хирургического вмешательства пациенту была проведена лучевая терапия (50,4 Гр). От проведения химиотерапии темозоломидом пациент отказался и выбыл из-под наблюдения [7].

В клинической серии S. Nawa и соавт. диагноз HGAP подтвердился у 1 пациента. У пациента по данным МРТ выявлялось новообразование червя мозжечка с распространением в четвертый желудочек, а также признаки диссеминации с поражением спинного мозга на уровне C_I—C_II позвонков. Пациенту была проведена эндоскопическая тривентрикулостомия и биопсия, по данным которой был установлен диагноз пилоцитарная астроцитома. Через 3 мес по данным МРТ было отмечено увеличение объема новообразования, через 5 мес было выполнено его субтотальное удаление. После анализа метилирования ДНК был получен высокий коэффициент соответствия (0,71) HGAP. После хирургического вмешательства была проведен курс лучевой терапии (60 Гр), однако был отмечен продолженный рост. Пациент скончался через 12 мес после постановки диагноза [8].

В работе M. Schwabenland и соавт. представлено клиническое наблюдение рецидивирования опухоли ЗЧЯ, локализованной в черве мозжечка, через 15 лет после проведенного хирургического лечения. В 2009 г. пациенту было проведено удаление пилоцитарной астроцитомы. По данным МРТ до 2022 г. не отмечалось остаточной опухоли и/или продолженного роста образования. В 2024 г. при проведении МРТ было отмечено накопление контрастного препарата, которое было расценено как продолженный рост образования, пациенту было проведено повторное хирургическое вмешательство. При проведении анализа метилирования ДНК был получен высокий коэффициент соответствия (0,96) с HGAP. Послеоперационный период осложнился развитием арезорбтивной гидроцефалии, которая потребовала проведения вентрикуло-перитонеального шунтирования. В дальнейшем пациент был направлен для проведения химио- и лучевой терапии [9].

В систематический обзор было включено 19 пациентов. В приведенных публикациях летальные исходы отмечены у 7 пациентов в сроки от 1 до 18,6 мес после постановки диагноза. Средний срок жизни у этих пациентов и пациентки, оперированной в ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, составил 9,8 мес.

В 5 случаях новообразование локализовалось в мозжечке, в 5 случаях — интрамедуллярно, в 6 случаях — в стволе головного мозга, в 2 случаях — в таламусе и в 1 случае — в больших полушариях. На основании приведенных данных можно сделать вывод, что ЗЧЯ является наиболее частой областью локализации HGAP.

Как и в нашем случае, в двух из приведенных работ авторы указывали на диссеминацию процесса [4, 9].

Заключение

HGAP представляет собой новую и до конца не изученную нозологию. Накопление информации о пациентах с данной патологией и анализ различных подходов к лечению позволят оптимизировать лечебный и диагностический алгоритм.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Коновалов Н.А., Рыжова М.В., Полуэктов Ю.М.

Сбор и обработка материала — Ким Д.С., Полуэктов Ю.М.

Написание текста — Полуэктов Ю.М., Бычковский Н.И.

Редактирование текста — Рыжова М.В., Коновалов Н.А., Ласунин Н.В., Закиров Б.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.