Колбанов К.И.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий

Трахтенберг А.Х.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий

Франк Г.А.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, Москва

Завалишина Л.Э.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России

Бойко А.В.

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск

Пикин О.В.

ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России

Глушко В.А.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Минздрава России

Факторы прогноза, результаты хирургического и комбинированного лечения больных с различными морфологическими типами немелкоклеточного рака легкого

Авторы:

Колбанов К.И., Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Бойко А.В., Пикин О.В., Глушко В.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 931 раз


Как цитировать:

Колбанов К.И., Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Бойко А.В., Пикин О.В., Глушко В.А. Факторы прогноза, результаты хирургического и комбинированного лечения больных с различными морфологическими типами немелкоклеточного рака легкого. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013;2(3):11‑16.
Kolbanov KI, Trakhtenberg AKh, Frank GA, Zavalishina LÉ, Bojko AV, Pikin OV, Glushko VA. Prognostic factors, results of surgical and combination treatments in patients with different morphological types of non-small cell lung carcinoma. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2013;2(3):11‑16. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Собствен­ный опыт ис­поль­зо­ва­ния ин­до­ци­ани­на зе­ле­но­го в ди­аг­нос­ти­ке и ле­че­нии ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы в НМИЦ он­ко­ло­гии им. Н.Н. Пет­ро­ва. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(7):111-114
Опыт при­ме­не­ния ин­до­ци­ани­на зе­ле­но­го при ос­тром каль­ку­лез­ном хо­ле­цис­ти­те. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(8):52-56
Вы­бор так­ти­ки хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния ре­ци­ди­вов грыж дис­ков по­яс­нич­но­го от­де­ла поз­во­ноч­ни­ка на ос­но­ва­нии ана­ли­за фак­то­ров рис­ка их раз­ви­тия. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(4):31-37
Ви­де­ото­ра­кос­ко­пи­чес­кая ло­бэк­то­мия с сис­те­ма­ти­чес­кой ме­ди­ас­ти­наль­ной лим­фо­дис­сек­ци­ей при хи­рур­ги­чес­ком ле­че­нии ко­мор­бид­ных боль­ных не­мел­кок­ле­точ­ным ра­ком лег­ко­го: се­рия наб­лю­де­ний. Эн­дос­ко­пи­чес­кая хи­рур­гия. 2024;(4):53-60
Ле­карствен­ная те­ра­пия при мес­тно­рас­простра­нен­ном и ме­тас­та­ти­чес­ком не­мел­кок­ле­точ­ном ра­ке лег­ко­го с МЕТ-му­та­ци­ей: неп­ря­мое срав­не­ние. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2024;(3):82-92
Прог­ноз ре­ци­ди­ва при па­пил­ляр­ном ра­ке щи­то­вид­ной же­ле­зы по до­опе­ра­ци­он­ным дан­ным. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(9):76-85
Ле­че­ние вы­па­де­ния пря­мой киш­ки пос­ле прок­топ­лас­ти­ки у ре­бен­ка с ат­ре­зи­ей пря­мой киш­ки. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(9):106-109
Хи­рур­ги­чес­кое ле­че­ние по­чеч­нок­ле­точ­но­го ра­ка с на­ли­чи­ем тром­бо­за ниж­ней по­лой ве­ны опу­хо­ле­вой эти­оло­гии. Фле­бо­ло­гия. 2024;(3):207-213
Мес­то и роль ком­прес­си­он­ной те­ра­пии при сов­ре­мен­ном ма­ло­ин­ва­зив­ном ле­че­нии ва­ри­коз­ной бо­лез­ни. Фле­бо­ло­гия. 2024;(3):246-257
Рос­сий­ский кон­сен­сус по ле­че­нию внут­ри­пе­че­ноч­ной хо­лан­ги­окар­ци­но­мы. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(10):7-20

Введение

Рак легкого — наиболее распространенное в мировой популяции злокачественное новообразование. По данным статистических отчетов за 2011 г., в России взяты на учет 55 030 больных с впервые выявленной злокачественной опухолью трахеи, бронхов и легких. Среди мужчин со злокачественными опухолями данная локализация встречается у 18,9%, а среди женщин — у 3,8%. Средний возраст больных — 65 лет. Удельный вес пациентов раком легкого I стадии составляет 10,7%, II — 16,1%, III — 32,3% и IV  — 36,8%. Несмотря на успехи современной медицины в лечении онкологических больных, летальность в течение первого года с момента выявления заболевания остается высокой (53,2%) [1].

Общепризнанным, стандартным методом лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на ранних стадиях является хирургический [2—12]. Использование методов консервативного противоопухолевого лечения в комбинации с радикальной операцией улучшает отдаленные результаты при местно-распространенных формах заболевания [6, 13—16].

По данным российских и зарубежных ученых, показатели 5-летней выживаемости больных НМРЛ после радикального хирургического и комбинированного лечения колеблются при I стадии от 44 до 80%, II — от 32 до 52% и III — от 5 до 35% [3—8, 10—19]. Значительная разница отдаленных результатов хирургического лечения (даже в пределах одной стадии) обусловлена множеством факторов, влияющих на прогноз. Мировой анализ выживаемости больных НМРЛ позволил внести изменения в Международную классификацию по системе ТNM [20] в отношении таких прогностических факторов, как размер первичной опухоли и ее отдаленные метастазы. К основным факторам прогноза относят состояние регионарных лимфатических узлов и морфологическую структуру опухоли. Спорными остаются вопросы поражения соседних структур и органов, морфологического типа немелкоклеточного рака, продолжается изучение индивидуальных биологических свойств опухоли [6, 12, 13, 17, 21].

Материалы и методы

С целью выявления значимых клинико-морфогенетических прогностических факторов и оценки их корреляции с отдаленными результатами хирургического лечения мы провели анализ полученных данных у 1420 больных НМРЛ, оперированных в 1980—2008 гг. Радикальные операции выполнены у 92,8% больных, послеоперационная летальность составила 3,1%.

Одинаково часто НМРЛ локализовался в правом и левом легком, в основном в верхних долях (63,2%).

У 62,2% больных диагностирован местно-распространенный процесс (II—III стадия), обусловленный преимущественно поражением регионарных лимфатических узлов. Среди морфологических типов немелкоклеточного рака чаще диагностировали плоскоклеточный (63,7%) и аденогенный (23,7%), реже — крупноклеточный (7,3%), аденоплоскоклеточный (3,7%), а также аденокистозный и мукоэпидермоидный (1,6%).

Результаты

По данным планового морфологического исследования, метастазы в регионарных внутригрудных лимфатических узлах (N+) диагностированы у 57,1±1,3% больных: внутрилегочных и корневых (N1) — у 48,2±1,3%, средостенных (N2) — у 28,8±1,2%. Следует отметить, что у 69,2% больных с метастазами в узлах N2 наблюдался физиологический (поэтапный) путь лимфогенного метастазирования (поражение N1 и N2), а у 30,8% — скачкообразный (минуя узлы N1), что составило среди всех больных 8,9%. При локализации опухоли в верхних долях и метастатическом поражении узлов верхнего средостения у 26,1±2,9% диагностированы метастазы и в нижних средостенных узлах — ретроградное метастазирование, которое составило 8,5% среди всех больных. При расположении НМРЛ в нижних долях и отсутствии метастазов в бифуркационных узлах у 3,3±0,8% больных нами выявлен нетипичный вариант метастазирования в лимфатические узлы верхнего средостения.

При локализации НМРЛ в левом легком регионарные метастазы (N+) диагностированы чаще (60,6±1,8%), чем в правом (53,7±1,8%), а также при поражении нижних долей (62,3±2,2%), чем верхних (54,6±1,6%). Аналогичные закономерности сохранялись с учетом уровня поражения лимфатических узлов (N1 и N2). Поражение регионарных лимфатических узлов при центральной клинико-анатомической форме НМРЛ имело место у 67,3%, при периферической — у 48,9% больных. В целом выявлено возрастание частоты лимфогенного метастазирования в зависимости от размера первичной опухоли: при Т1 — 43,2±2,3%, Т2 — 60,1±1,8%, Т3 — 71,0±3,5%, Т4 — 84,3±4,4%. Определена зависимость поражения внутригрудных узлов от морфологического типа НМРЛ. При плоскоклеточном раке метастазы в них выявляли несколько чаще (59,6%), чем при аденокарциноме (51,8%) или других типах (крупноклеточный — 55,7%, аденоплоскоклеточный — 57,7%, аденокистозный и мукоэпидермоидный — 39,1%). Следует отметить, что поражение средостенных лимфатических узлов (N2) у больных с регионарными метастазами (N+) наблюдалось чаще при крупноклеточном раке (67,2±6,1%) и аденокарциноме (62,6± 3,6%), чем при плоскоклеточном (45,2±2,1%), аденоплоскоклеточном (43,3±9,0%) и других редких формах (44,4±17,5%) рака легкого.

Многофакторный анализ подтвердил возможную значимость влияния на частоту лимфогенного метастазирования лишь стороны поражения легкого и клинико-анатомической формы опухоли (p<0,05 при OR=1,250 и 4,315 соответственно).

Углубленное изучение различных морфологических типов НМРЛ с целью выявления дополнительных факторов, влияющих на регионарное метастазирование, позволило выявить некоторые закономерности. Так, при размере опухоли Т1 метастазы в лимфатических узлах (N+) диагностировали чаще при плоскоклеточном раке (52,9±2,9%), чем при аденокарциноме (31,6±4,3%) и крупноклеточном раке (27,7±10,8%). Низкодифференцированный плоскоклеточный и аденогенный рак, в отличие от их высокодифференцированных форм, ассоциировались с высокой частотой лимфогенного внутригрудного метастазирования. Достоверной разницы между показателями низко- или умереннодифференцированных форм данных морфологических типов рака не наблюдалось. При Т2 тип НМРЛ в целом не оказывал влияние на частоту регионарного метастазирования (N+). Вместе с тем при низкодифференцированной аденокарциноме поражение средостенных лимфатических узлов (N2) диагностировали достоверно чаще (47,6±6,3%), чем при низкодифференцированном плоскоклеточном раке (29,2±2,9%). При вовлечении в процесс соседних органов и структур (Т3—4) достоверной разницы в показателях лимфогенного внутригрудного (N+), внутрилегочного (N1) и средостенного (N2) метастазирования при различных морфологических типах НМРЛ и с учетом степени дифференцировки клеток не получено.

Изучение комплекса иммуногистохимических параметров плоскоклеточного, аденогенного и аденоплоскоклеточного рака у больных с регионарными метастазами и без них при опухоли Т1—2 позволило установить значимость молекулярно-биологических маркеров, определяющих биологическую агрессивность, инвазивный и метастатический потенциал. Для плоскоклеточного рака различия в группах с N0 и N+ выявляли по уровню экспрессии Ki-67 и PCNA, циклина D1, металлопротеиназ ММР-2, ММР-9, молекул адгезии. Наибольшие коэффициенты корреляций демонстрируют уровень экспрессии металлопротеиназ (ММР-2 — 0,89, ММР-9 — 0,85 и ММР- 1 — 0,75), состояние молекул адгезии (Е-кадгерин — 0,66, β-катенин — 0,64, CD44 — 0,64) и количество тенасцина в строме опухоли (коэффициент корреляции — 0,82). Не найдено существенных различий между группами в экспрессии ММР-1 и TIMP-1. Для аденогенного рака получены значимые различия в экспрессии EGFR и ММР-1, что отличает его от плоскоклеточного типа. Выявлены наиболее высокие коэффициенты корреляции у больных с метастазами в лимфатических узлах для PCNA и Ki-67 (0,9), Е-кадгерина и β-катенина (0,73 и 0,8), ММР-1, ММР-2, ММР-9 (0,74, 0,92 и 0,83 соответственно) и обратная корреляция с TIMP-1 и TIMP-2 (0,42 и 0,54). Для аденоплоскоклеточного рака реакции были сходны с иммуногистохимическим профилем, характерным для плоскоклеточного (увеличение экспрессии р53, циклина D1, ММР-2, ММР-9, CD44, снижение уровня Е-кадгерина и β-катенина, слабое изменение уровня ингибиторов металлопротеиназ в группе с метастазами) и аденогенного типов (увеличение экспрессии EGFR в группе N+).

С учетом патоморфологической стадии T1—4N0M0 НМРЛ у 559 радикально оперированных больных лечение считали законченным, т.е. им проведено только хирургическое лечение. Медиана наблюдения в данной группе больных составила 48 мес. Прогрессирование заболевания в различные сроки наблюдения было выявлено у 26,6±1,8% пациентов: у 12,1±1,3% диагностирован внутригрудной рецидив, у 12,8±1,4% — отдаленный метастаз и у 1,6±0,6% — их сочетание.

Многофакторный анализ частоты прогрессирования заболевания после радикального хирургического лечения больных с N0 в целом выявил прогностическую значимость таких морфологических типов НМРЛ, как крупноклеточный рак и аденокарцинома (р≤0,05, OR=4,336 и 2,543 соответственно), при которых прогрессирование статистически достоверно наблюдалось чаще (47,4 и 34,4% соответственно), чем при плоскоклеточном раке (20,8%).

На частоту возникновения внутригрудного рецидива оказали влияние размер опухоли (при Т1 — 11,2±2,1%, при Т3 — 21,9±6,4%, р=0,048, OR=2,682) и аденогенный тип НМРЛ (при плоскоклеточном — 9,3±1,6%, при аденогенном — 16,9±3,1%, р=0,016, OR=2,286). Тип операции (расширенная, расширенно-комбинированная) в целом не сказывался на частоту локорегионарного рецидива (12,3±1,6 и 11,8±2,7% соответственно). Однако при плоскоклеточном раке подтверждена значимость объема операции меньше лобэктомии (р≤0,05, OR=9,820) и размера опухоли (Т1/Т3, р≤0,05, OR=3,828) в более частом развитии внутригрудного рецидива. При других морфологических типах НМРЛ многофакторный анализ не выявил возможной взаимосвязи исследуемых клинико-анатомо-морфологических факторов с прогрессированием заболевания после радикального хирургического лечения при Т1—4N0M0.

Появление отдаленного метастазирования ассоциировалось лишь с морфологическим типом НМРЛ. Так, при плоскоклеточном раке метастазы в отдаленных органах диагностированы у 10,2±1,6% больных, при аденокарциноме — у 16,2±3,0% (р=0,029, OR=2,174), при крупноклеточном раке — у 23,7±6,7% (р=0,002, OR=3,848).

Общая 1-, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения при T1—4N0M0 составила 92,4±1,1, 77,2±2,0, 58,4±2,4, 43,3±4,6% соответственно. Лучшие показатели 5-летней выживаемости достигнуты при опухоли Т1 (65,0±3,6%). Тенденция к снижению уже наблюдается при Т2 (54,5±3,4%), т.е. в пределах одной стадии, но существенной разницы в показателях при Т3 (51,5±9,2%) и Т4 (42,9±22,4%) не выявлено. Многофакторный анализ не позволил установить достоверное влияние на отдаленные результаты большинства клинико-морфологических критериев, значимым является лишь гистологический тип НМРЛ (рис. 1):

Рисунок 1. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с различными морфологическими типами НМРЛ без метастазов в регионарных лимфатических узлах.
более 5 лет после хирургического лечения при Т1—4N0 пережили 52,5±4,6% больных с аденокарциномой и 45,5±5,7% крупноклеточным раком, что достоверно ниже, чем при плоскоклеточном типе (62,1±3,5%) НМРЛ. Статистическая достоверность влияния размера опухоли на отдаленные результаты получена только при крупноклеточном типе: 5-летняя выживаемость при Т1 — 58,3%, а при Т4  — 0 (р≤0,05, OR=29,133).

При раке легкого Т1—4N1—2M0 и комбинированном лечении закончить послеоперационную лучевую терапию удалось у 81,6±1,4% больных. Прогрессирование заболевания зафиксировано у 50,9±2,3% больных, что достоверно чаще, чем у пациентов без метастазов в лимфатических узлах (26,6±1,8%). Внутригрудной рецидив диагностирован у 18,2±1,5%, отдаленный метастаз — у 28,9±1,8% и их сочетание — у 3,7±0,7% больных. Полученные данные с учетом характера прогрессирования также статистически достоверно выше, чем у больных при N0.

При многофакторном анализе подтверждена вероятная зависимость прогрессирования заболевания от уровня поражения (N1 или N2) лимфатических узлов (р≤0,05, OR=2,770), размера опухоли Т4 (р≤0,05, OR=6,637) и крупноклеточного морфологического типа НМРЛ (р≤0,05, OR=4,128). Необходимо отметить, что при метастазах в средостенных лимфатических узлах (N2) размер первичной опухоли не влиял на частоту прогрессирования (р≤0,05).

У больных с метастазами во внутрилегочных и корневых лимфатических узлах (N1) вероятность местного (внутригрудного) рецидива возрастала при крупноклеточном раке (р≤0,05, OR=3,353), органосохранных операциях (билобэктомии, р≤0,05, OR=3,950 и лобэктомии, р≤0,05, OR=2,374). Среди радикально оперированных больных плоскоклеточным раком с поражением узлов группы N1 локорегионарный рецидив диагностирован у 15,4±2,1%, аденогенным — у 26,9±5,6%, аденоплоскоклеточным — у 26,6±11,8%, крупноклеточным — у 36,8±11,3% и мукоэпидермоидным — у 20,0±20,0%. При пневмонэктомии частота местного рецидивирования составила 11,8±2,3%, а при органосохранных операциях — 25,5±3,1% (билобэктомии — 27,2±9,7%, лобэктомии — 25,3±3,3%).

У больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (N2) частота местного рецидива в целом не зависела от объема вмешательства (при пневмонэктомии  — у 14,7±2,8%, при билобэктомии — у 35,7±13,3%, при лобэктомии — у 18,3±3,8%), хотя, по результатам многофакторного анализа, при билобэктомии вероятность его возникновения возрастала (р≤0,05, OR=6,385).

Вероятность отдаленного метастазирования у больных с метастазами в лимфатических узлах групп N1 увеличивалась при опухоли Т4 (р≤0,05, OR=8,169), а при метастазах в средостенных лимфатических узлах (N2) значение приобретал морфологический тип НМРЛ. Так, отдаленные метастазы после комбинированного лечения чаще диагностированы при крупноклеточном (67,5±7,7%, р≤0,05, OR=2,678), чем при плоскоклеточном раке (45,2±3,5%, t≥1,95) и аденокарциноме (40,2±2,9%, t≥1,95). При углубленном изучении факторов, влияющих на частоту гематогенного метастазирования, установлено, что при метастазах в одной группе средостенных узлов (N2) отдаленные метастазы встречались у 29,0±3,7%, в нескольких группах — у 55,6±4,8% (р≤0,05, OR=2,897), во всех группах — у 60,0±11,2% (р≤0,05, OR=4,046) больных.

В результате иммуногистохимических исследований, выполненных у больных плоскоклеточным, аденогенным и аденоплоскоклеточным раком легкого, нами выявлена прямая (положительная) корреляционная связь между уровнем экспрессии индекса пролиферативной активности (Кi-67) и показателем маркера состояния межклеточного матрикса (тенасцина) и обратно пропорциональная корреляция между уровнем маркеров состояния базальных мембран (коллагена — colIV-n и ламинина — LAM-n) и частотой прогрессирования НМРЛ. Иными словами, чем выше экспрессия Ki-67, тенасцина и ниже уровень colIV-n и LAM-n, тем чаще наблюдалось прогрессирование плоскоклеточного, аденогенного и аденоплоскоклеточного рака легкого.

Повышение экспрессии белка циклина D1 (cycD1), активирующего циклинзависимые киназы при переходе делящейся клетки в S-фазу, также положительно коррелировало с высокой частотой прогрессирования, т.е. нахождение большей части клеток опухоли в S-фазе является неблагоприятным фактором прогноза.

У больных с регионарными внутригрудными метастазами (N+) выявлена отрицательная корреляция между уровнем экспрессии маркера гена-супрессора опухолевого роста р16 и частотой прогрессирования.

Общая 1-, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость больных после комбинированного лечения НМРЛ при N1—2 составила 84,3±1,5, 53,9±2,2, 30,9±2,3 и 21,6±4,7% соответственно.

В целом более 5 лет при Т1 прожили 42,3±4,4%, Т2 — 31,4±3,3%, Т3 — 32,5±6,8%, Т4 — 0 больных. При многофакторном анализе подтверждена вероятность влияния на отдаленные результаты размера первичной опухоли (T4 по отношению к Т1 р≤0,05, OR=2,804), уровня (при N1 — 39,6±3,0%, при N2 — 16,6±2,5%) поражения лимфатических узлов (р≤0,05, OR=2,247), крупноклеточного типа НМРЛ (р≤0,05, OR=2,269) и объема операции. Показатели отдаленных результатов были выше у больных после лобэктомии (38,8±3,5%) и пневмонэктомии (25,1±3,1%), чем после билобэктомии (14,7±7,1%, пневмонэктомия/билобэктомия — р≤0,05, OR=1,742). При плоскоклеточном раке легкого общая 5-летняя выживаемость составила 33,2±2,9%, аденокарциноме — 33,7±4,8%, крупноклеточном раке — 11,3±5,2%, аденоплоскоклеточном — 18,2±9,4% и мукоэпидермоидном — 45,0±18,8% (рис. 2).

Рисунок 2. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных НМРЛ с метастазами в корневых и бронхопульмональных (a), средостенных.
Рисунок 2. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных НМРЛ с метастазами в корневых и бронхопульмональных (б) лимфатических узлах.
Среди больных с метастазами в средостенных узлах (N2) отдаленные результаты изменялись с учетом количества пораженных зон регионарного метастазирования. Так, при поражении одной группы (зоны) средостенных узлов более 5 лет прожили 26,5±4,3%, нескольких — 14,5±4,5% (р=0,000, OR=1,829) и всех — 0 (р=0,001, OR=2,435).

Анализ экспрессии белков межклеточной адгезии (E-кадгерина, β-катенина) и белков, отражающих состояние базальных мембран (ColIV-n, LAM-n), позволил выявить прямую корреляционную зависимость с выживаемостью больных плоскоклеточным, аденогенным и аденоплоскоклеточным раком легкого после хирургического (комбинированного) лечения, т.е. высокий уровень экспрессии (больше средних величин) данных маркеров является косвенным благоприятным фактором прогноза. Повышение же уровня экспрессии тенасцина, ММР-2, ММР-9, СycD1, наоборот, было связано с меньшей продолжительностью жизни.

В группе больных с регионарными внутригрудными метастазами (N+) выявлена положительная корреляция между уровнем экспрессии белка р16 и сроками наблюдения.

У больных без метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) установлена прямая корреляционная связь между продолжительностью жизни и уровнем экспрессии BсlХ — одного из маркеров белков семейства регуляторов апоптоза. У этих больных отмечена противоречивая корреляция между высокой пролиферативной активностью опухоли и продолжительностью жизни после хирургического лечения, т.е. при уровне экспрессии Ki-67 выше средних величин наблюдались лучшие показатели выживаемости. Можно предположить, что, несмотря на высокую пролиферативную активность опухолевых клеток, процесс апоптоза у этих больных не был нарушен, т.е. происходила закономерная гибель «ненужных» в функциональном отношении клеток на данный момент. Хирургическое (комбинированное) лечение при данных процессах в опухоли могло косвенно влиять на продолжительность жизни этих больных.

У пациентов после радикальной операции, но паллиативном лечении (не реализован план комбинированного лечения) при метастазах в корневых и внутрилегочных (N1) лимфатических узлах показатель общей 5-летней выживаемости составил 37,0±8,4%, что практически не отличалось от такового у больных после комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией (39,6±3,0%). Однако при поражении средостенных (N2) узлов отдаленные результаты только хирургического лечения были значительно хуже (2,5±2,4%) как у больных с аналогичной тактикой при N1 (р≤0,05, OR=4,404), так и у получивших комбинированное лечение по поводу N2 (16,6±2,5%, t≥1,95).

Заключение

Понятие НМРЛ объединяет разные по клиническому течению и потенциалу злокачественности морфологические типы эпителиальных опухолей, среди которых наиболее часто встречаются плоскоклеточный рак и аденокарцинома, реже — крупноклеточный, аденоплоскоклеточный, мукоэпидермоидный и аденокистозный. По результатам хирургического лечения, у 57,6% больных НМРЛ имеются метастазы во внутригрудных, а у 28% — в средостенных лимфатических узлах. Существование нефизиологических (скачкообразного, ретроградного) и нетипичного вариантов лимфогенного метастазирования в средостенные лимфатические узлы обусловливает необходимость выполнения всем больным расширенной ипсилатеральной медиастинальной лимфаденэктомии, независимо от локализации, морфологического типа НМРЛ и интраоперационного макроскопического состояния регионарных внутригрудных узлов.

К основным и дополнительным факторам, влияющим на внутригрудное лимфогенное метастазирование НМРЛ, следует отнести клинико-анатомическую форму опухоли, анатомические особенности лимфатической системы правого и левого легкого, морфологический тип, высокий уровень экспрессии Ki-67, p53, MMP-1, MMP-2, MMP-9, CD-44, тенасцина и в меньшей степени — дифференцировку клеток и размер первичного очага.

Прогрессирование НМРЛ в целом и с учетом его характера (локорегионарный рецидив, отдаленный метастаз) чаще выявляют у больных с регионарными метастазами (N+), чем без них. Неблагоприятными факторами в прогрессировании НМРЛ после хирургического лечения больных с N0 являются крупноклеточный и аденогенный типы рака, а после комбинированного при N+ — уровень поражения лимфатических узлов (N1 или N2), количество заинтересованных групп узлов средостения (N2), крупноклеточный морфологический тип и размер опухоли Т4.

Бóльшая частота локорегионарных метастазов после органосохранных операций, особенно билобэктомии, у больных с метастазами в лимфатических узлах может быть обусловлена интраоперационной недооценкой состояния внутрилегочных лимфатических узлов остающейся легочной ткани и в целом средостенных, а также незнание возможных нефизиологических вариантов метастазирования.

Данные о частоте локорегионарного рецидива у радикально леченных больных НМРЛ с множественными метастазами в средостенных лимфатических узлах, особенно при крупноклеточном раке, объем операции необходимо расширять до пневмонэктомии, а минимальным при всех типах следует считать лобэктомию.

В прогрессировании плоскоклеточного, аденогенного и аденоплоскоклеточного рака, несомненно, играют роль факторы биологической агрессивности опухоли.

К неблагоприятным прогностическим относятся высокий уровень маркеров пролиферативной активности циклина D1 и Ki-67, усиление экспрессии белка межклеточного матрикса тенасцина и низкие показатели гена-супрессора опухолевого роста р16, маркеров состояния базальных мембран ColIV-n и LAM-n.

Лучшие отдаленные результаты хирургического лечения наблюдаются у больных с N0 (58,4%), чем с N1 (39,6%) и N2 (16,6%). Размер первичной опухоли существенно не влияет на результаты радикального хирургического лечения больных НМРЛ без метастазов в лимфатических узлах, а при их наличии показатели достоверно хуже при распространении опухоли на органы и структуры средостения (рис. 3).

Рисунок 3. Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных НМРЛ в зависимости от стадии опухолевого процесса.
Крупноклеточный рак является неблагоприятным прогностическим фактором, показатели выживаемости в целом и с учетом особенностей распространенности (размер опухоли, состояние регионарных узлов, уровень их поражения) ниже таковых при других морфологических типах НМРЛ.

Комбинированное лечение больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (N2) однозначно существенно повышает показатели отдаленных результатов по сравнению с таковыми после только хирургического (16,6 и 2,5% соответственно).

Высокий уровень экспрессии белков межклеточной адгезии (Е-кадгерина, β-катенина) и маркеров состояния базальных мембран (ColIV-n и LAM-n) следует рассматривать как благоприятные факторы, влияющие на отдаленные результаты радикального хирургического и комбинированного лечения больных плоскоклеточным, аденогенным и аденоплоскоклеточным раком легкого.

Дальнейшая разработка и систематизация вариантов комбинированного лечения больных НМРЛ с учетом основных и дополнительных факторов прогноза позволит индивидуализировать и стандартизировать его объемы при резектабельных формах заболевания.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.