Рак легкого — наиболее распространенное в мировой популяции злокачественное новообразование. По данным статистических отчетов за 2011 г., в России взяты на учет 55 030 больных с впервые выявленной злокачественной опухолью трахеи, бронхов и легких. Среди мужчин со злокачественными опухолями данная локализация встречается у 18,9%, а среди женщин — у 3,8%. Средний возраст больных — 65 лет. Удельный вес пациентов раком легкого I стадии составляет 10,7%, II — 16,1%, III — 32,3% и IV  — 36,8%. Несмотря на успехи современной медицины в лечении онкологических больных, летальность в течение первого года с момента выявления заболевания остается высокой (53,2%) [1].

Общепризнанным, стандартным методом лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на ранних стадиях является хирургический [2—12]. Использование методов консервативного противоопухолевого лечения в комбинации с радикальной операцией улучшает отдаленные результаты при местно-распространенных формах заболевания [6, 13—16].

По данным российских и зарубежных ученых, показатели 5-летней выживаемости больных НМРЛ после радикального хирургического и комбинированного лечения колеблются при I стадии от 44 до 80%, II — от 32 до 52% и III — от 5 до 35% [3—8, 10—19]. Значительная разница отдаленных результатов хирургического лечения (даже в пределах одной стадии) обусловлена множеством факторов, влияющих на прогноз. Мировой анализ выживаемости больных НМРЛ позволил внести изменения в Международную классификацию по системе ТNM [20] в отношении таких прогностических факторов, как размер первичной опухоли и ее отдаленные метастазы. К основным факторам прогноза относят состояние регионарных лимфатических узлов и морфологическую структуру опухоли. Спорными остаются вопросы поражения соседних структур и органов, морфологического типа немелкоклеточного рака, продолжается изучение индивидуальных биологических свойств опухоли [6, 12, 13, 17, 21].

С целью выявления значимых клинико-морфогенетических прогностических факторов и оценки их корреляции с отдаленными результатами хирургического лечения мы провели анализ полученных данных у 1420 больных НМРЛ, оперированных в 1980—2008 гг. Радикальные операции выполнены у 92,8% больных, послеоперационная летальность составила 3,1%.

Одинаково часто НМРЛ локализовался в правом и левом легком, в основном в верхних долях (63,2%).

У 62,2% больных диагностирован местно-распространенный процесс (II—III стадия), обусловленный преимущественно поражением регионарных лимфатических узлов. Среди морфологических типов немелкоклеточного рака чаще диагностировали плоскоклеточный (63,7%) и аденогенный (23,7%), реже — крупноклеточный (7,3%), аденоплоскоклеточный (3,7%), а также аденокистозный и мукоэпидермоидный (1,6%).

По данным планового морфологического исследования, метастазы в регионарных внутригрудных лимфатических узлах (N+) диагностированы у 57,1±1,3% больных: внутрилегочных и корневых (N1) — у 48,2±1,3%, средостенных (N2) — у 28,8±1,2%. Следует отметить, что у 69,2% больных с метастазами в узлах N2 наблюдался физиологический (поэтапный) путь лимфогенного метастазирования (поражение N1 и N2), а у 30,8% — скачкообразный (минуя узлы N1), что составило среди всех больных 8,9%. При локализации опухоли в верхних долях и метастатическом поражении узлов верхнего средостения у 26,1±2,9% диагностированы метастазы и в нижних средостенных узлах — ретроградное метастазирование, которое составило 8,5% среди всех больных. При расположении НМРЛ в нижних долях и отсутствии метастазов в бифуркационных узлах у 3,3±0,8% больных нами выявлен нетипичный вариант метастазирования в лимфатические узлы верхнего средостения.

При локализации НМРЛ в левом легком регионарные метастазы (N+) диагностированы чаще (60,6±1,8%), чем в правом (53,7±1,8%), а также при поражении нижних долей (62,3±2,2%), чем верхних (54,6±1,6%). Аналогичные закономерности сохранялись с учетом уровня поражения лимфатических узлов (N1 и N2). Поражение регионарных лимфатических узлов при центральной клинико-анатомической форме НМРЛ имело место у 67,3%, при периферической — у 48,9% больных. В целом выявлено возрастание частоты лимфогенного метастазирования в зависимости от размера первичной опухоли: при Т1 — 43,2±2,3%, Т2 — 60,1±1,8%, Т3 — 71,0±3,5%, Т4 — 84,3±4,4%. Определена зависимость поражения внутригрудных узлов от морфологического типа НМРЛ. При плоскоклеточном раке метастазы в них выявляли несколько чаще (59,6%), чем при аденокарциноме (51,8%) или других типах (крупноклеточный — 55,7%, аденоплоскоклеточный — 57,7%, аденокистозный и мукоэпидермоидный — 39,1%). Следует отметить, что поражение средостенных лимфатических узлов (N2) у больных с регионарными метастазами (N+) наблюдалось чаще при крупноклеточном раке (67,2±6,1%) и аденокарциноме (62,6± 3,6%), чем при плоскоклеточном (45,2±2,1%), аденоплоскоклеточном (43,3±9,0%) и других редких формах (44,4±17,5%) рака легкого.

Многофакторный анализ подтвердил возможную значимость влияния на частоту лимфогенного метастазирования лишь стороны поражения легкого и клинико-анатомической формы опухоли (p<0,05 при OR=1,250 и 4,315 соответственно).

Углубленное изучение различных морфологических типов НМРЛ с целью выявления дополнительных факторов, влияющих на регионарное метастазирование, позволило выявить некоторые закономерности. Так, при размере опухоли Т1 метастазы в лимфатических узлах (N+) диагностировали чаще при плоскоклеточном раке (52,9±2,9%), чем при аденокарциноме (31,6±4,3%) и крупноклеточном раке (27,7±10,8%). Низкодифференцированный плоскоклеточный и аденогенный рак, в отличие от их высокодифференцированных форм, ассоциировались с высокой частотой лимфогенного внутригрудного метастазирования. Достоверной разницы между показателями низко- или умереннодифференцированных форм данных морфологических типов рака не наблюдалось. При Т2 тип НМРЛ в целом не оказывал влияние на частоту регионарного метастазирования (N+). Вместе с тем при низкодифференцированной аденокарциноме поражение средостенных лимфатических узлов (N2) диагностировали достоверно чаще (47,6±6,3%), чем при низкодифференцированном плоскоклеточном раке (29,2±2,9%). При вовлечении в процесс соседних органов и структур (Т3—4) достоверной разницы в показателях лимфогенного внутригрудного (N+), внутрилегочного (N1) и средостенного (N2) метастазирования при различных морфологических типах НМРЛ и с учетом степени дифференцировки клеток не получено.

Изучение комплекса иммуногистохимических параметров плоскоклеточного, аденогенного и аденоплоскоклеточного рака у больных с регионарными метастазами и без них при опухоли Т1—2 позволило установить значимость молекулярно-биологических маркеров, определяющих биологическую агрессивность, инвазивный и метастатический потенциал. Для плоскоклеточного рака различия в группах с N0 и N+ выявляли по уровню экспрессии Ki-67 и PCNA, циклина D1, металлопротеиназ ММР-2, ММР-9, молекул адгезии. Наибольшие коэффициенты корреляций демонстрируют уровень экспрессии металлопротеиназ (ММР-2 — 0,89, ММР-9 — 0,85 и ММР- 1 — 0,75), состояние молекул адгезии (Е-кадгерин — 0,66, β-катенин — 0,64, CD44 — 0,64) и количество тенасцина в строме опухоли (коэффициент корреляции — 0,82). Не найдено существенных различий между группами в экспрессии ММР-1 и TIMP-1. Для аденогенного рака получены значимые различия в экспрессии EGFR и ММР-1, что отличает его от плоскоклеточного типа. Выявлены наиболее высокие коэффициенты корреляции у больных с метастазами в лимфатических узлах для PCNA и Ki-67 (0,9), Е-кадгерина и β-катенина (0,73 и 0,8), ММР-1, ММР-2, ММР-9 (0,74, 0,92 и 0,83 соответственно) и обратная корреляция с TIMP-1 и TIMP-2 (0,42 и 0,54). Для аденоплоскоклеточного рака реакции были сходны с иммуногистохимическим профилем, характерным для плоскоклеточного (увеличение экспрессии р53, циклина D1, ММР-2, ММР-9, CD44, снижение уровня Е-кадгерина и β-катенина, слабое изменение уровня ингибиторов металлопротеиназ в группе с метастазами) и аденогенного типов (увеличение экспрессии EGFR в группе N+).

С учетом патоморфологической стадии T1—4N0M0 НМРЛ у 559 радикально оперированных больных лечение считали законченным, т.е. им проведено только хирургическое лечение. Медиана наблюдения в данной группе больных составила 48 мес. Прогрессирование заболевания в различные сроки наблюдения было выявлено у 26,6±1,8% пациентов: у 12,1±1,3% диагностирован внутригрудной рецидив, у 12,8±1,4% — отдаленный метастаз и у 1,6±0,6% — их сочетание.

Многофакторный анализ частоты прогрессирования заболевания после радикального хирургического лечения больных с N0 в целом выявил прогностическую значимость таких морфологических типов НМРЛ, как крупноклеточный рак и аденокарцинома (р≤0,05, OR=4,336 и 2,543 соответственно), при которых прогрессирование статистически достоверно наблюдалось чаще (47,4 и 34,4% соответственно), чем при плоскоклеточном раке (20,8%).

На частоту возникновения внутригрудного рецидива оказали влияние размер опухоли (при Т1 — 11,2±2,1%, при Т3 — 21,9±6,4%, р=0,048, OR=2,682) и аденогенный тип НМРЛ (при плоскоклеточном — 9,3±1,6%, при аденогенном — 16,9±3,1%, р=0,016, OR=2,286). Тип операции (расширенная, расширенно-комбинированная) в целом не сказывался на частоту локорегионарного рецидива (12,3±1,6 и 11,8±2,7% соответственно). Однако при плоскоклеточном раке подтверждена значимость объема операции меньше лобэктомии (р≤0,05, OR=9,820) и размера опухоли (Т1/Т3, р≤0,05, OR=3,828) в более частом развитии внутригрудного рецидива. При других морфологических типах НМРЛ многофакторный анализ не выявил возможной взаимосвязи исследуемых клинико-анатомо-морфологических факторов с прогрессированием заболевания после радикального хирургического лечения при Т1—4N0M0.

Появление отдаленного метастазирования ассоциировалось лишь с морфологическим типом НМРЛ. Так, при плоскоклеточном раке метастазы в отдаленных органах диагностированы у 10,2±1,6% больных, при аденокарциноме — у 16,2±3,0% (р=0,029, OR=2,174), при крупноклеточном раке — у 23,7±6,7% (р=0,002, OR=3,848).

Общая 1-, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения при T1—4N0M0 составила 92,4±1,1, 77,2±2,0, 58,4±2,4, 43,3±4,6% соответственно. Лучшие показатели 5-летней выживаемости достигнуты при опухоли Т1 (65,0±3,6%). Тенденция к снижению уже наблюдается при Т2 (54,5±3,4%), т.е. в пределах одной стадии, но существенной разницы в показателях при Т3 (51,5±9,2%) и Т4 (42,9±22,4%) не выявлено. Многофакторный анализ не позволил установить достоверное влияние на отдаленные результаты большинства клинико-морфологических критериев, значимым является лишь гистологический тип НМРЛ (рис. 1):

При раке легкого Т1—4N1—2M0 и комбинированном лечении закончить послеоперационную лучевую терапию удалось у 81,6±1,4% больных. Прогрессирование заболевания зафиксировано у 50,9±2,3% больных, что достоверно чаще, чем у пациентов без метастазов в лимфатических узлах (26,6±1,8%). Внутригрудной рецидив диагностирован у 18,2±1,5%, отдаленный метастаз — у 28,9±1,8% и их сочетание — у 3,7±0,7% больных. Полученные данные с учетом характера прогрессирования также статистически достоверно выше, чем у больных при N0.

При многофакторном анализе подтверждена вероятная зависимость прогрессирования заболевания от уровня поражения (N1 или N2) лимфатических узлов (р≤0,05, OR=2,770), размера опухоли Т4 (р≤0,05, OR=6,637) и крупноклеточного морфологического типа НМРЛ (р≤0,05, OR=4,128). Необходимо отметить, что при метастазах в средостенных лимфатических узлах (N2) размер первичной опухоли не влиял на частоту прогрессирования (р≤0,05).

У больных с метастазами во внутрилегочных и корневых лимфатических узлах (N1) вероятность местного (внутригрудного) рецидива возрастала при крупноклеточном раке (р≤0,05, OR=3,353), органосохранных операциях (билобэктомии, р≤0,05, OR=3,950 и лобэктомии, р≤0,05, OR=2,374). Среди радикально оперированных больных плоскоклеточным раком с поражением узлов группы N1 локорегионарный рецидив диагностирован у 15,4±2,1%, аденогенным — у 26,9±5,6%, аденоплоскоклеточным — у 26,6±11,8%, крупноклеточным — у 36,8±11,3% и мукоэпидермоидным — у 20,0±20,0%. При пневмонэктомии частота местного рецидивирования составила 11,8±2,3%, а при органосохранных операциях — 25,5±3,1% (билобэктомии — 27,2±9,7%, лобэктомии — 25,3±3,3%).

У больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (N2) частота местного рецидива в целом не зависела от объема вмешательства (при пневмонэктомии  — у 14,7±2,8%, при билобэктомии — у 35,7±13,3%, при лобэктомии — у 18,3±3,8%), хотя, по результатам многофакторного анализа, при билобэктомии вероятность его возникновения возрастала (р≤0,05, OR=6,385).

Вероятность отдаленного метастазирования у больных с метастазами в лимфатических узлах групп N1 увеличивалась при опухоли Т4 (р≤0,05, OR=8,169), а при метастазах в средостенных лимфатических узлах (N2) значение приобретал морфологический тип НМРЛ. Так, отдаленные метастазы после комбинированного лечения чаще диагностированы при крупноклеточном (67,5±7,7%, р≤0,05, OR=2,678), чем при плоскоклеточном раке (45,2±3,5%, t≥1,95) и аденокарциноме (40,2±2,9%, t≥1,95). При углубленном изучении факторов, влияющих на частоту гематогенного метастазирования, установлено, что при метастазах в одной группе средостенных узлов (N2) отдаленные метастазы встречались у 29,0±3,7%, в нескольких группах — у 55,6±4,8% (р≤0,05, OR=2,897), во всех группах — у 60,0±11,2% (р≤0,05, OR=4,046) больных.

В результате иммуногистохимических исследований, выполненных у больных плоскоклеточным, аденогенным и аденоплоскоклеточным раком легкого, нами выявлена прямая (положительная) корреляционная связь между уровнем экспрессии индекса пролиферативной активности (Кi-67) и показателем маркера состояния межклеточного матрикса (тенасцина) и обратно пропорциональная корреляция между уровнем маркеров состояния базальных мембран (коллагена — colIV-n и ламинина — LAM-n) и частотой прогрессирования НМРЛ. Иными словами, чем выше экспрессия Ki-67, тенасцина и ниже уровень colIV-n и LAM-n, тем чаще наблюдалось прогрессирование плоскоклеточного, аденогенного и аденоплоскоклеточного рака легкого.

Повышение экспрессии белка циклина D1 (cycD1), активирующего циклинзависимые киназы при переходе делящейся клетки в S-фазу, также положительно коррелировало с высокой частотой прогрессирования, т.е. нахождение большей части клеток опухоли в S-фазе является неблагоприятным фактором прогноза.

У больных с регионарными внутригрудными метастазами (N+) выявлена отрицательная корреляция между уровнем экспрессии маркера гена-супрессора опухолевого роста р16 и частотой прогрессирования.

Общая 1-, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость больных после комбинированного лечения НМРЛ при N1—2 составила 84,3±1,5, 53,9±2,2, 30,9±2,3 и 21,6±4,7% соответственно.

В целом более 5 лет при Т1 прожили 42,3±4,4%, Т2 — 31,4±3,3%, Т3 — 32,5±6,8%, Т4 — 0 больных. При многофакторном анализе подтверждена вероятность влияния на отдаленные результаты размера первичной опухоли (T4 по отношению к Т1 р≤0,05, OR=2,804), уровня (при N1 — 39,6±3,0%, при N2 — 16,6±2,5%) поражения лимфатических узлов (р≤0,05, OR=2,247), крупноклеточного типа НМРЛ (р≤0,05, OR=2,269) и объема операции. Показатели отдаленных результатов были выше у больных после лобэктомии (38,8±3,5%) и пневмонэктомии (25,1±3,1%), чем после билобэктомии (14,7±7,1%, пневмонэктомия/билобэктомия — р≤0,05, OR=1,742). При плоскоклеточном раке легкого общая 5-летняя выживаемость составила 33,2±2,9%, аденокарциноме — 33,7±4,8%, крупноклеточном раке — 11,3±5,2%, аденоплоскоклеточном — 18,2±9,4% и мукоэпидермоидном — 45,0±18,8% (рис. 2).

Анализ экспрессии белков межклеточной адгезии (E-кадгерина, β-катенина) и белков, отражающих состояние базальных мембран (ColIV-n, LAM-n), позволил выявить прямую корреляционную зависимость с выживаемостью больных плоскоклеточным, аденогенным и аденоплоскоклеточным раком легкого после хирургического (комбинированного) лечения, т.е. высокий уровень экспрессии (больше средних величин) данных маркеров является косвенным благоприятным фактором прогноза. Повышение же уровня экспрессии тенасцина, ММР-2, ММР-9, СycD1, наоборот, было связано с меньшей продолжительностью жизни.

В группе больных с регионарными внутригрудными метастазами (N+) выявлена положительная корреляция между уровнем экспрессии белка р16 и сроками наблюдения.

У больных без метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) установлена прямая корреляционная связь между продолжительностью жизни и уровнем экспрессии BсlХ — одного из маркеров белков семейства регуляторов апоптоза. У этих больных отмечена противоречивая корреляция между высокой пролиферативной активностью опухоли и продолжительностью жизни после хирургического лечения, т.е. при уровне экспрессии Ki-67 выше средних величин наблюдались лучшие показатели выживаемости. Можно предположить, что, несмотря на высокую пролиферативную активность опухолевых клеток, процесс апоптоза у этих больных не был нарушен, т.е. происходила закономерная гибель «ненужных» в функциональном отношении клеток на данный момент. Хирургическое (комбинированное) лечение при данных процессах в опухоли могло косвенно влиять на продолжительность жизни этих больных.

У пациентов после радикальной операции, но паллиативном лечении (не реализован план комбинированного лечения) при метастазах в корневых и внутрилегочных (N1) лимфатических узлах показатель общей 5-летней выживаемости составил 37,0±8,4%, что практически не отличалось от такового у больных после комбинированного лечения с послеоперационной лучевой терапией (39,6±3,0%). Однако при поражении средостенных (N2) узлов отдаленные результаты только хирургического лечения были значительно хуже (2,5±2,4%) как у больных с аналогичной тактикой при N1 (р≤0,05, OR=4,404), так и у получивших комбинированное лечение по поводу N2 (16,6±2,5%, t≥1,95).

Понятие НМРЛ объединяет разные по клиническому течению и потенциалу злокачественности морфологические типы эпителиальных опухолей, среди которых наиболее часто встречаются плоскоклеточный рак и аденокарцинома, реже — крупноклеточный, аденоплоскоклеточный, мукоэпидермоидный и аденокистозный. По результатам хирургического лечения, у 57,6% больных НМРЛ имеются метастазы во внутригрудных, а у 28% — в средостенных лимфатических узлах. Существование нефизиологических (скачкообразного, ретроградного) и нетипичного вариантов лимфогенного метастазирования в средостенные лимфатические узлы обусловливает необходимость выполнения всем больным расширенной ипсилатеральной медиастинальной лимфаденэктомии, независимо от локализации, морфологического типа НМРЛ и интраоперационного макроскопического состояния регионарных внутригрудных узлов.

К основным и дополнительным факторам, влияющим на внутригрудное лимфогенное метастазирование НМРЛ, следует отнести клинико-анатомическую форму опухоли, анатомические особенности лимфатической системы правого и левого легкого, морфологический тип, высокий уровень экспрессии Ki-67, p53, MMP-1, MMP-2, MMP-9, CD-44, тенасцина и в меньшей степени — дифференцировку клеток и размер первичного очага.

Прогрессирование НМРЛ в целом и с учетом его характера (локорегионарный рецидив, отдаленный метастаз) чаще выявляют у больных с регионарными метастазами (N+), чем без них. Неблагоприятными факторами в прогрессировании НМРЛ после хирургического лечения больных с N0 являются крупноклеточный и аденогенный типы рака, а после комбинированного при N+ — уровень поражения лимфатических узлов (N1 или N2), количество заинтересованных групп узлов средостения (N2), крупноклеточный морфологический тип и размер опухоли Т4.

Бóльшая частота локорегионарных метастазов после органосохранных операций, особенно билобэктомии, у больных с метастазами в лимфатических узлах может быть обусловлена интраоперационной недооценкой состояния внутрилегочных лимфатических узлов остающейся легочной ткани и в целом средостенных, а также незнание возможных нефизиологических вариантов метастазирования.

Данные о частоте локорегионарного рецидива у радикально леченных больных НМРЛ с множественными метастазами в средостенных лимфатических узлах, особенно при крупноклеточном раке, объем операции необходимо расширять до пневмонэктомии, а минимальным при всех типах следует считать лобэктомию.

В прогрессировании плоскоклеточного, аденогенного и аденоплоскоклеточного рака, несомненно, играют роль факторы биологической агрессивности опухоли.

К неблагоприятным прогностическим относятся высокий уровень маркеров пролиферативной активности циклина D1 и Ki-67, усиление экспрессии белка межклеточного матрикса тенасцина и низкие показатели гена-супрессора опухолевого роста р16, маркеров состояния базальных мембран ColIV-n и LAM-n.

Лучшие отдаленные результаты хирургического лечения наблюдаются у больных с N0 (58,4%), чем с N1 (39,6%) и N2 (16,6%). Размер первичной опухоли существенно не влияет на результаты радикального хирургического лечения больных НМРЛ без метастазов в лимфатических узлах, а при их наличии показатели достоверно хуже при распространении опухоли на органы и структуры средостения (рис. 3).

Комбинированное лечение больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (N2) однозначно существенно повышает показатели отдаленных результатов по сравнению с таковыми после только хирургического (16,6 и 2,5% соответственно).

Высокий уровень экспрессии белков межклеточной адгезии (Е-кадгерина, β-катенина) и маркеров состояния базальных мембран (ColIV-n и LAM-n) следует рассматривать как благоприятные факторы, влияющие на отдаленные результаты радикального хирургического и комбинированного лечения больных плоскоклеточным, аденогенным и аденоплоскоклеточным раком легкого.

Дальнейшая разработка и систематизация вариантов комбинированного лечения больных НМРЛ с учетом основных и дополнительных факторов прогноза позволит индивидуализировать и стандартизировать его объемы при резектабельных формах заболевания.