Высокодифференцированные эндокринные опухоли желудка (карциноиды)

В последние годы значительно возрос интерес к эндокринным опухолям (ЭО) различной локализации, что в значительной мере обусловлено увеличением количества выявляемых новообразований, более совершенными методами морфологической диагностики и подтверждения их нейроэндокринной природы, появлением новых методов лечения. Частота ЭО желудка, по данным последних лет, уступает лишь аналогичным опухолям легкого, прямой и тонкой кишки [9] и составляет от 11 до 41% всех карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта [4]. Со времени первого описания карциноида прошло более 100 лет, но многие проблемы гистологической классификации, вариантов морфологической структуры, градации степени дифференцировки и злокачественности ЭО далеки от своего решения [3, 2], что в свою очередь привело к разнообразию терминологии и, как следствие, отсутствию возможности адекватных сравнительных исследований.

В большинстве публикаций последнего десятилетия под карциноидами (син. карциноидные опухоли) желудка как основного варианта ЭО подразумевают высокодифференцированные злокачественные новообразования из энтерохромаффинных клеток, возникающие, как правило, на фоне аутоиммунного хронического гастрита (I тип карциноида) и отличающиеся благоприятным клиническим течением. Этот тип карциноида является преобладающим и составляет 74—80% всех эндокринных опухолей желудка [5, 7]. Между тем и по данной группе опухолей остаются неясными вопросы, касающиеся стандартов лечебных мероприятий и поиска клинико-морфологических параметров, позволяющих рекомендовать ту или иную тактику лечения.

В соответствии с рубрикациями последней Международной гистологической классификации опухолей желудка [8], Международной гистологической классификации эндокринных опухолей [1] и рекомендациями Европейского научного общества по изучению нейроэндокринных опухолей [6] в МНИОИ им. П.А. Герцена за период с 1998 по 2010 г. изучены высокодифференцированные эндокринные опухоли желудка (карциноиды) у 25 пациентов. Оценка морфологической структуры опухолей при рутинном морфологическом исследовании (с учетом выраженности митотической активности) сопровождалась постановкой иммуногистохимических реакций с исследованием экспрессии основных нейроэндокринных маркеров (хромогранин А, синаптофизин), маркера пролиферативной активности (Ki-67), Е-кадгерина, бета- и альфа-катенина. Все антитела производства фирмы «DACO» являлись концентратами. Реакции проводились с использованием иммуноавтостейнера («DACO»), демаскировка антигенов — с помощью PT модуля («DACO»). Пролиферативная активность оценивалась различными способами: путем подсчета положительно окрашенных ядер при обычном морфологическом исследовании и с использованием анализа изображения, позволяющего объективизировать оценку доли положительно окрашенных ядер, что имеет существенное значение для определения степени злокачественности (G) в соответствии с критериями, предложенными Европейским научным обществом по изучению нейроэндокринных опухолей.

Среди пациентов у 10 имелись одиночные новообразования и у 15 — множественные. Все новообразования имели размеры не более 1,3 см, полиповидную форму роста и располагались в пределах слизистой оболочки или слизисто-подслизистого слоя. Высокодифференцированные карциноиды с инвазией мышечного слоя стенки желудка на нашем материале не были обнаружены.

Возраст больных с одиночными карциноидами колебался от 38 до 72 лет (средний возраст — 57 лет), среди них преобладали женщины (7 из 10). Размер опухолей варьировал от 0,2 до 0,8 см (категория Tis, Т1 по критериям Европейского научного общества по изучению нейроэндокринных опухолей). У 6 больных карциноид располагался в верхней трети желудка, у 3 — в средней трети, у одного — в пилорическом отделе (на границе с двенадцатиперстной кишкой, в зоне эктопии желудочных желез фундального типа). Во всех случаях в окружающей слизистой оболочке желудка имелись признаки хронического атрофического гастрита с очаговой гиперплазией эндокринных клеток. Таким образом, все одиночные карциноиды относились к I типу, в том числе с учетом необычного фона для возникновения одной из опухолей в пилорическом отделе желудка. У 8 больных проведены различные варианты эндоскопического лечения (полипэктомия — 6, полипэктомия + электрорезекция слизистой оболочки — 2, полипэктомия + аргоноплазменная коагуляция — 1), у одного (с локализацией опухоли в пилорическом отделе) — дистальная резекция желудка. Все пациенты прослежены от 1 года до 4 лет, рецидивы заболевания не отмечены, несмотря на то, что у некоторых больных при контрольных обследованиях в гастробиоптатах сохранялась слабовыраженная очаговая гиперплазия эндокринных клеток.

Возраст больных с множественными карциноидами колебался от 41 года до 69 лет (средний возраст — 51 год), все больные женского пола. Количество новообразований — от 2 до 7, в одном случае — 20. Всего морфологическому анализу подвергнуты 72 опухоли. Размер карциноидов варьировал от 0,2 до 1,3 см (категория Tis, Т1, Т2 по критериям Европейского научного общества по изучению нейроэндокринных опухолей); преобладающей локализацией была верхняя треть желудка. У 14 больных проведены различные варианты эндоскопического лечения (полипэктомия — 9, полипэктомия + аргоноплазменная коагуляция — 3, полипэктомия + электрорезекция слизистой оболочки желудка — 2), у одной больной, имеющей 20 образований, после ряда полипэктомий произведена проксимальная резекция желудка. Из 15 пациенток с множественными карциноидами 11 прослежены от 1 года до 7 лет, у 3 больных, имеющих в общей сложности 2, 5 и 7 карциноидов, опухоли удаляли по мере возникновения рецидива заболевания. Во всех случаях выявлены фоновые изменения слизистой оболочки желудка в виде хронического атрофического гастрита, сопровождающегося гиперплазией покровно-ямочного эпителия и очаговой или распространенной гиперплазией эндокринных клеток, подтвержденной иммуногистохимическим исследованием. В части наблюдений гиперплазия покровно-ямочного эпителия имела полиповидный характер и эндоскопически ошибочно воспринималась как дополнительные очаги карциноида. По морфологической структуре все 72 опухоли соответствовали высокодифференцированному карциноиду I типа.

В общей сложности комплексным морфологическим методом изучено 82 опухоли. Морфологическое строение высокодифференцированного карциноида характеризовалось солидно-трабекулярной и солидно-ацинарной структурой из относительно мелких одноморфных клеток с небольшим объемом цитоплазмы и плотным однородным хроматином ядра (рис. 1, 2 на цв. вклейке).

Рисунок 1. Высокодифференцированный карциноид желудка (G1). а — одноморфные клетки с плотным гомогенным хроматином ядра, митозы отсутствуют, окраска гематоксилином и эозином. ×400; б — пролиферативная активность по Ki-67 практически отсутствует, единичные положительно окрашенные ядра (менее 2% ). ×400; в — солидно-трабекулярное расположение одноморфных опухолевых клеток, окраска гематоксилином и эозином. ×200; г — выраженная цитоплазматическая реакция с синаптофизином в опухолевых клетках. ×200; д — выраженная цитоплазматическая реакция с хромогранином А в эндокринных клетках в составе желез с формированием узелка карциноида в пределах слизистой оболочки. ×200; е — положительная мембранная реакция с Е-кадгерином (+3). ×200.

Рисунок 2. Высокодифференцированный карциноид желудка (G2) солидно-ацинарной структуры. а — митотическая активность 5 на 10 полей зрения микроскопа, окраска гематоксилином и эозином. ×200; б — индекс пролиферации 4%. ×200; в — слабовыраженный полиморфизм ядер. ×400; г — очаги мукоидизации стромы. ×400; д — снижение мембранной реакции с Е-кадгерином (+1). ×100; е — периваскулярное распространение опухолевых клеток в подслизистом слое, реакция с хромогранином А. ×200.

При иммуногистохимическом исследовании во всех случаях выявлялась выраженная реакция с хромогранином А и синаптофизином (см. рис. 1, 2 на цв. вклейке). В соответствии с предложенными Европейским научным обществом по изучению нейроэндокринных опухолей критериями определения степени злокачественности (G1 — число митозов менее 2 в 10 полях зрения, индекс пролиферативной активности — менее 2%; G2 — число фигур митоза от 2 до 20 в 10 полях зрения, индекс пролиферативной активности — от 2 до 20%) 76 из 82 карциноидов были расценены как G1 (см. рис. 1 на цв. вклейке) и 6 образований — как G2 (см. рис. 2 на цв. вклейке). Зависимости степени злокачественности G от числа выявленных образований не отмечено, при этом 5 из 6 карциноидов категории G2 имели 0,5 см и более.

В опухолях категории G2 (6 образований) индекс Ki-67 составлял от 2 до 8%, митотическая активность с подсчетом фигур митоза лишь в двух из них составляла 2—5 на 10 полей зрения, слабовыраженный полиморфизм ядер отмечен в 4 новообразованиях. Повышение индекса пролиферации в 5 из 6 случаев сочеталось со своеобразной мукоидизацией стромы (рис. 2, г на цв. вклейке) и снижением экспрессии кадгерин-катенинового комплекса (рис. 2, д на цв. вклейке). Таким образом, из предлагаемых Европейским обществом по изучению ЭО критериев определения степени злокачественности карциноидов желудка индекс пролиферации (по Ki-67) является легко воспроизводимым параметром, однако в части случаев не совпадает с повышением митотической активности. Подсчет окрашенных ядер с помощью анализа изображения характеризуется большей точностью по сравнению с визуальным методом оценки их количества. Выявленные в настоящем исследовании снижение экспрессии кадгерин-катенинового комплекса и изменения стромы в виде ее мукоидизации в сочетании с повышением пролиферативной активности опухолевых клеток, вероятно, могут служить дополнительными признаками для оценки степени злокачественности. Учитывая высокую степень дифференцировки, небольшие размеры, локализацию опухолей в пределах слизистой оболочки и слизисто-подслизистого слоя, низкий индекс пролиферации (не более 8% в опухолях категории G2 в данной серии наблюдений), низкий митотический индекс, повышение которого далеко не во всех случаях совпадает с увеличением индекса пролиферации, прогностическое значение указанных морфологических параметров и их значимость для определения степени злокачественности требует дальнейшего изучения и сопоставления с другими вариантами структуры и распространенности эндокринных опухолей.

Фоновые изменения слизистой оболочки желудка заслуживают особого внимания. Во всех случаях как одиночных, так и множественных карциноидов был выявлен хронический атрофический гастрит, как правило, с выраженной атрофией специализированных желез, выраженной гиперплазией покровно-ямочного эпителия и гиперплазией эндокринных клеток (рис. 3 на цв. вклейке).

Рисунок 3. Фоновые изменения слизистой оболочки желудка. а — хронический атрофический гастрит с очагами кишечной метаплазии, очаговой гиперплазией эндокринных клеток, окраска гематоксилином и эозином. ×200; б — реакция с хромогранином А, очаговая гиперплазия эндокринных клеток в составе желез, единичные эндокринные клетки в основе слизистой оболочки. ×400; в, г — выраженная гиперплазия эндокринных клеток в составе железистых структур слизистой оболочки (наружный слой клеток), окраска гематоксилином и эозином. ×100, ×200; д — выраженная гиперплазия эндокринных клеток в составе железистых структур слизистой оболочки (наружный слой клеток), реакция с синаптофизином, отдельные мелкие группы эндокринных клеток в основе слизистой оболочки. ×200; е — хронический атрофический гастрит, выраженная гиперплазия покровно-ямочного эпителия, окраска гематоксилином и эозином. ×100.

Последняя проявлялась в различных вариантах: 1) увеличение количества эндокринных клеток в составе предшествующих структур базальных отделов специализированных желез с «отшнуровкой» отдельных разрозненных групп в основу слизистой оболочки (см. рис. 3, в, г на цв. вклейке); 2) значительное увеличение количества эндокринных клеток с почти полным замещением клеточных элементов специализированных желез, формированием второго наружного слоя в железистых структурах и «отшнуровкой» отдельных групп эндокринных клеток в основу слизистой оболочки (см. рис. 3, д на цв. вклейке). Как первый, так и второй вариант может быть очаговым или диффузным, при этом отдельные группы эндокринных клеток могут сливаться и образовывать микроузелки, являющиеся началом формирования карциноида. При выраженных изменениях на значительной площади слизистой оболочки последние могут, на наш взгляд, служить одним из показаний к проведению оперативного лечения. Примером такого варианта является одно из наших наблюдений. Больная К. имела 20 полиповидных образований от 0,3 до 1,3 см в верхней и средней трети желудка. После нескольких попыток последовательного удаления части опухолей было решено произвести проксимальную резекцию желудка. При морфологическом исследовании операционного материала обнаружены выраженные фоновые изменения. Все образования имели структуру высокодифференцированного карциноида (G1) в пределах слизистой оболочки, однако в одном из них (диаметром 0,8 см) было обнаружено своеобразное периваскулярное распространение отдельных групп опухолевых клеток в подслизистый слой (рис. 2, е на цв. вклейке), что особенно ярко выявлялось при реакции с хромогранином А и синаптофизином.

Заключение

Таким образом, высокодифференцированные карциноиды желудка I типа представляют собой злокачественные новообразования характерной локализации и макро-микроскопической структуры, возникающие при определенном фоновом состоянии слизистой оболочки. Все опухоли были ограничены слизистой оболочкой или слизисто-подслизистым слоем и имели размеры не более 1,3 см. По предложенным Европейским обществом по изучению ЭО критериям определения степени злокачественности подавляющее большинство (76 из 82) было отнесено к категории G1.

Отсутствие рецидивов заболевания при одиночных высокодифференцированных карциноидах I типа позволяет считать эндоскопические варианты воздействия адекватным вариантом лечения данной патологии, несмотря на существование фоновых изменений в виде очаговой гиперплазии эндокринных клеток, что определяет необходимость динамического наблюдения за состоянием слизистой оболочки желудка.

Лечение множественных опухолей (в нашей серии наблюдений до 7) в том числе и рецидивных высокодифференцированных карциноидов, также может осуществляться эндоскопическими методами при условии тщательного динамического контроля. Учитывая характерные фоновые изменения слизистой оболочки желудка нередко с наличием полиповидных выбуханий, представленных структурами гиперплазированного покровно-ямочного эпителия, необходим поиск эндоскопических дифференциально-диагностических признаков для их отличия от карциноидных опухолей, в чем могут помочь новые методические приемы, такие как конфокальная эндоскопическая микроскопия, оценка особенностей сосудистого рисунка и т.д.

Одним из показаний для оперативного лечения высокодифференцированных карциноидов желудка, помимо значительного количества выявленных образований и отсутствия возможности адекватного динамического наблюдения, может, на наш взгляд, служить выраженная распространенная диффузная гиперплазия эндокринных клеток слизистой оболочки желудка.

Критерии оценки степени злокачественности, предложенные Европейским обществом по изучению ЭО, применительно как к высокодифференцированным, так и другим вариантам структуры и распространенности ЭО желудка, нуждаются в дальнейшем изучении на основе их практического применения на репрезентативном материале.