Рак желудка занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности как в мире, так и в России. Основная часть впервые зарегистрированных случаев приходится на III—IV стадию заболевания [3, 5, 7]. Несмотря на развитие химиотерапии, использование новых цитостатиков и таргетной терапии, успехи лечения диссеминированных форм рака желудка остаются крайне скромными, выживаемость таких больных не превышает 8—12 мес. Поэтому основные попытки улучшить результаты лечения больных раком желудка должны предприниматься на более ранних сроках с применением комплексных методов [1, 8].

Основным методом лечения рака желудка остается хирургический. Однако становится очевидным, что одного только хирургического вмешательства недостаточно. Учитывая высокую смертность в течение первого года, ведутся разработки по увеличению безрецидивной и одногодичной выживаемости [10, 14]. В настоящее время в лечении рака желудка III—IV M0 стадии отдается предпочтение комбинированному и комплексному подходу, включающему химиотерапию, лучевую терапию или их комбинацию [11]. Существует много мнений в разных странах, но единых выводов нет. В европейских клиниках отдают предпочтение периоперационной химиотерапии [9].

В США стандартом является дополнение хирургического лечения химиолучевой терапией [12]. В Восточной Азии применяют адъювантную химиотерапию фторпиримидинами [13]. Таким образом, повсеместно преобладает выбор в пользу комплексного подхода.

Проведение полихимиотерапии сопровождается широким спектром побочных реакций, существенно ухудшающих качество жизни и имеющих дозолимитирующий характер. Принимая во внимание, что все противоопухолевые препараты, в том числе и препараты платины в комбинации с фторпиримидинами, обладают токсичностью в той или иной степени, чрезвычайно важной остается проблема поддерживающего лечения онкологических больных, получающих цитостатическую терапию, за счет профилактики осложнений. К моменту начала химиотерапии пациенты, оперированные по поводу рака желудка, чаще всего ослаблены как основным заболеванием, так и проведенным хирургическим лечением. Принципиальное значение для таких больных имеет снижение токсичности лечения при сохранении эффективности, что является основой актуальности нашего исследования. В последние годы значительно расширен спектр рекомендуемых профилактических мер, обеспечивающих безопасность и переносимость химиотерапевтического лечения. Изучено влияние профилактической противоэметогенной терапии, применение колониестимулирующих факторов (КСФ). Однако поиск новых средств снижения токсичности химиотерапии по-прежнему актуален.

Наше внимание привлекли исследования применения в качестве сопроводительной терапии окисленного глутатиона — фармакологического аналога естественного метаболита, биологически активного соединения. Сообщения в литературе свидетельствуют об определенных успехах применения данного препарата в онкологической практике [2, 4, 6]. Применение глутоксима в качестве сопровождения химиотерапевтического лечения рака желудка не изучено.

Целью настоящего исследования являлось изучение влияния глутоксима на гематологическую токсичность при проведении комбинированной химиотерапии на основе препаратов платины пациентам, оперированным по поводу рака желудка без признаков диссеминации.

В работе использованы данные о 51 пациенте, получавшем стационарное и амбулаторное лечение в отделении химиотерапии Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, на базе кафедры онкологии ФПО Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова в период с 2009 по 2011 г.

Критерии включения пациентов в исследование:

— морфологически (гистологически) подтвержденный рак желудка;

— II—IV стадия болезни (любая Т любая N M0);

— проведенное оперативное лечение (резекция желудка или гастрэктомия);

— отсутствие предшествующей лучевой и химиотерапии;

— общее состояние больных по шкале ECOG 0-1;

— возраст от 18 до 70 лет;

— ожидаемая продолжительность жизни более 12 нед;

— согласие больного на участие в исследовании;

— показатели периферической крови (лейкоциты ≥3,0·10⁹/л, нейтрофилы ≥1,5·10⁹/л, тромбоциты ≥100·10⁹/л, гемоглобин ≥100 г/л).

— показатели функции печени и почек (трансаминазы менее 1,25 × верхней границы нормы, креатинин менее 115 мкмоль/л).

Все пациенты получали химиотерапию по схеме: цисплатин в дозе 75 мг/м2 в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно в 1-й день на фоне пре- и постгидратации; 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2/день внутривенно 100-часовая инфузия.

Антиэметическая терапия — стандартная. Циклы химиотерапии повторяли с интервалом 21 день.

Все пациенты (n=51) были разделены на 2 группы в зависимости от применения гемоиммуностимулирующей терапии как метода профилактики осложнений химиотерапии рака желудка: 1-я группа (с включением в схему лечения препарата глутоксим) — 25 пациентов, 2-я группа (контрольная) — 26 пациентов.

Для снижения гематотоксичности использовали препарат «Глутоксим», зарегистрированный ЗАО «ФАРМА ВАМ». Глутоксим — фармакологический аналог естественного метаболита, биологически активного соединения — окисленного глутатиона, важнейшего клеточного эффектора системы редокс-регуляции клеточных функций. По современной классификации относится к группе продуктов пептидной природы, иммуностимулирующим средствам. Глутоксим сенсибилизирует рецепторы к действию эндогенных биорегуляторов, например, эритропоэтина, КСФ, подавляет активность механизмов множественной лекарственной резистентности, связанной с Р-гликопротеином. Иными словами, глутоксим обладает рядом фармакологических эффектов, востребованных при проведении химиотерапии.

Схема применения глутоксима стандартная: за 1 ч до начала введения химиопрепаратов внутримышечно вводилось 2 мл 3% раствора для инъекций. Дальнейшие введения препарата осуществлялись на 2-й день химиотерапии и далее через день до начала следующего цикла химиотерапии.

Оценка гематологической токсичности проводилась в соответствии с критериями ВОЗ в версии CTC-NCIC от 2002 г. Клинический анализ периферической крови у пациентов в каждой группе проводился в 1, 8, 15 и 22-й дни каждого цикла химиотерапии.

Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице.

В 1-й группе (с глутоксимом) за все время лечения 25 пациентов получили 95 циклов химиотерапии (в среднем 3,8 цикла на пациента), гематологическая токсичность была оценена по результатам 72 циклов. Во 2-й группе (контрольной) 26 пациентов получили 81 цикл химиотерапии (в среднем 3,1 цикла на пациента), оценены 56.

Сводные данные по всем больным показали статистически достоверные различия между показателями нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении в группах сравнения (рисунок).

При токсичности 2—4-й степени цикл химиотерапии откладывался до нормализации показателей. Случаев фебрильной нейтропении в обеих группах зарегистрировано не было, КСФ не применялись. Редукций доз цитостатиков не было. Побочные эффекты у пациентов исследуемой группы зарегистрированы не были.

1. Применение глутоксима у пациентов местно-распространенным раком желудка, получавших химиотерапевтическое лечение с включением в схему цисплатина и 5-фторурацила, вызывает уменьшение частоты глубокой нейтропении в 1,8 раза и тромбоцитопении в 1,6 раза по сравнению с контрольной группой.

2. Способность глутоксима опосредованно влиять на гемопоэз позволяет рассматривать его в качестве перспективного средства профилактики и лечения различных вариантов цитопении, так как он не нарушает физиологических механизмов стимуляции кроветворения и сокращает расход дорогостоящей сопроводительной терапии, позволяя оставить в качестве препаратов резерва лекарственные формы эритропоэтина, КСФ, тромбопоэтина.