Клинико-экономический анализ терапии анифролумабом пациентов с системной красной волчанкой в Российской Федерации
Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2023;45(4): 33‑41
Прочитано: 2276 раз
Как цитировать:
Системная красная волчанка (СКВ) — аутоиммунное ревматическое заболевание с многочисленными клиническими проявлениями и непредсказуемым течением. СКВ развивается в течение нескольких месяцев или лет со стойкими или, наоборот, быстро меняющимися клиническими проявлениями, волнообразным течением, чередованием ремиссий и обострений, вызывая повреждения тканей почек, сердца, сосудов, центральной нервной системы, кожи, легких, мышц и суставов [1, 2].
По международным данным, заболеваемость СКВ колеблется от 0,3 до 31,5 на 100 тыс. населения, а распространенность составляет 3,2—517,5 на 100 тыс. населения. Столь выраженные различия обусловлены связью данной патологии с этнической принадлежностью, а также расхождениями в диагностических критериях и методике сбора информации [3]. В Российской Федерации согласно результатам эпидемиологического исследования заболеваемость СКВ составила 1,4, а распространенность — 9,0 на 100 тыс. взрослого населения. В подавляющем большинстве случаев СКВ поражает женщин трудоспособного возраста [4].
Выживаемость среди пациентов с СКВ существенно возрастала по мере развития понимания патогенеза заболевания и подходов к его лечению [5]. По данным российского регионального регистра, ведущегося в Республике Татарстан, 5-, 10-, 15-летняя выживаемость пациентов составила 93,7; 90,8 и 86,4% соответственно [6]. Но при этом СКВ остается высокоинвалидизирующим заболеванием [3].
Цель терапии СКВ — достижение состояния ремиссии во избежание необратимого повреждения внутренних органов. Центральное место в лечении СКВ занимают глюкокортикоиды (ГК), цитостатики и аминохинолиновые препараты [1, 2, 7—9].
До недавнего времени единственным зарегистрированным генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП), рекомендованным европейскими (EULAR) и российскими клиническими рекомендациями пациентам с СКВ с внепочечным поражением при неадекватном контроле заболевания, оставался белимумаб [7—9].
Анифролумаб — новый ГИБП, предназначенный для использования при среднетяжелом и тяжелом течении СКВ с наличием аутоантител при недостаточном ответе на стандартную терапию.
Цель исследования — оценить клинико-экономическую целесообразность применения анифролумаба для лечения взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением СКВ в условиях российского здравоохранения.
СКВ относится к числу гетерогенных заболеваний с точки зрения как клинических проявлений, так и генетической предрасположенности и механизмов патогенеза, что затрудняет раннюю диагностику и определяет необходимость мониторирования течения заболевания с помощью различных индексов активности. Для оценки клинической эффективности и результатов терапии СКВ используются стандартизованные индексы, а также композитные критерии: BILAG, SELENA-SLEDAI, SLEDAI-2K, SRI, SFI, включающие клинико-лабораторные признаки поражения внутренних органов и систем, также индекс глобальной оценки состояния пациента — PGA [1, 7, 8].
SLEDAI (Systemic lupus erythematosus disease activity index) — индекс активности заболевания СКВ), в который включены 24 параметра (16 клинических и 8 лабораторных показателей СКВ). Каждому показателю присвоены баллы (от 1 до 8) по каждому из признаков СКВ, вошедших в индекс [10].
SLEDAI-2К или SELENA-SLEDAI — модификации индекса SLEDAI, которые позволяют учесть персистирующую активность, связанную с наличием высыпаний, язв слизистых оболочек, алопеции и протеинурии [2, 11]. Выделяют четыре степени активности заболевания по индексу SLEDAI-2К или SELENA-SLEDAI: нет активности (0 баллов), низкая активность (1—5 баллов), средняя степень активности (6—10 баллов), высокая степень активности (11—19 баллов), очень высокая степень активности (>20 баллов).
BILAG (British Isles Lupus Assessment Group, британская группа по изучению СКВ) относится к органоспецифичным индексам и отличается от SLEDAI тем, что с его помощью оценивается активность заболевания для каждого органа [12]. В пересмотренной версии BILAG-2004 оцениваются 97 параметров в 9 доменах (системный, кожно-слизистый, нейропсихический, костно-мышечный, сердечно-легочный, желудочно-кишечный, офтальмологический, почечный и гематологический). Для каждого из 97 параметров активность заболевания оценивается в течение 4 последних недель по сравнению с 4 предшествующими неделями в соответствии с установленным алгоритмом по следующей шкале: 0 (отсутствие), 1 (улучшение), 2 (без изменений), 3 (ухудшение), 4 (новое). В результате для каждого из 9 доменов определяется свой уровень активности заболевания: A (тяжелый), B (умеренный), C (легкий), D (нет активности), E (нет истории активности) [13, 14].
PGA (Physician Global Assessment, индекс глобальной оценки состояния пациента) — это индекс, использующий визуально-аналоговую шкалу со значением от 0 до 3, где увеличение более чем на единицу означает обострение заболевания.
SRI (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index) — это сравнение активности заболевания в определенный момент времени и базового состояния пациента с использованием комбинации индексов SLEDAI, BILAG и PGA [15].
В настоящем исследовании выбор показателя для оценки клинической эффективности определяется клиническими исследованиями, в которых изучалась эффективность сравниваемых препаратов анифролумаба и белимумаба. Так, первичным исходом, по которому оценивалась клиническая эффективность белимумаба по сравнению с плацебо, было число (доля) пациентов, которые через 52 нед достигли ответа по индексу SRI-4 (снижение на 4 балла индекса SLEDAI, с одновременным отсутствием новых повреждений органов (доменов) уровня A или не более одного нового повреждения уровня B по индексу BILAG и ухудшением по PGA не более чем на 0,3 балла). Поэтому в настоящем исследовании этот показатель использован как критерий, по которому оцениваются исходы для анифролумаба и белимумаба.
Отсутствие клинических исследований с прямым сравнением эффективности и безопасности анифролумаба и белимумаба послужило причиной использования результатов непрямого сравнения по методу симулированного сравнения терапии (Simulated Treatment Comparison, STC), рекомендованному зарубежными агентствами по оценке технологий здравоохранения NICE (National Institute for Health and Care Excellence) и CADTH (Canadian Agency for Drug and Technologies Health) и позволяющему учесть различия в характеристиках популяций, которые определяют риск систематической ошибки при использовании методики контролируемого непрямого сравнения или сетевого метаанализа [16—18]. В STC использованы сведения на уровне индивидуального пациента (individual patient data, IPD), собранные в рамках исследований анифролумаба 3-й фазы TULIP-1 и TULIP-2 [19, 20]. Сравнение проводилось с учетом только зарегистрированной для применения дозы белимумаба (10 мг/кг каждые 4 нед) с использованием объединенных результатов исследований 3-й фазы BLISS-52 и BLISS-76 [21—23]. Наличие общего компаратора (плацебо) в исследованиях сравниваемых препаратов позволило провести заанкеренный (anchored) анализ, который исключает возможность возникновения разницы в эффекте терапии за счет различий во внешних факторах, так как оценивается ее относительный эффект по сравнению с одинаковым компаратором.
STC выполнено в соответствии с методами, описанными в рекомендациях NICE DSU TSD 18 [17]. Результаты показаны в табл. 1.
Таблица 1. Результаты непрямого сравнения (STC) эффективности анифролумаба и белимумаба — отношение шансов ответа на терапию по индексу SRI-4
| Популяция | Сравнение | ОШ | 95% ДИ |
| Объединенная популяция исследований TULIP | Анифролумаб — плацебо (по опубликованным данным) | 1,63 | 1,21—2,19 |
| Объединенная популяция исследований BLISS -52 и BLISS -76 | Белимумаб — плацебо (по опубликованным данным) | 1,63 | 1,29—2,07 |
| Анифролумаб — белимумаб (результаты STC) | 2,61 | 1,22—5,58 |
Примечание. STC (Simulated Treatment Comparison) — непрямое сравнение по методу симулированного сравнения терапии. ДИ — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов.
Кроме STC, выполнено согласованное взвешенное непрямое сравнение (matching-adjusted indirect comparison — MAIC), в котором подтверждены результаты, полученные методом STC [16].
Поскольку в результате непрямого сравнения (STC) показано статистически значимое преимущество анифролумаба по сравнению с белимумабом, проведен анализ «затраты-эффективность». В качестве показателя эффективности выбрано число пациентов с СКВ, ответивших на терапию одним из сравниваемых препаратов по критерию SRI-4 через 52 нед от начала лечения. Затраты рассчитывались как затраты на терапию соответствующим препаратом и стандартную терапию, в дополнение к которой используется данный препарат. Для определения значения референтного инкрементного показателя соотношения затрат и эффективности (ICER) для белимумаба в комбинации со стандартной терапией и стандартной терапии также рассчитано число пациентов, ответивших на терапию по критерию SRI-4 через 52 нед, и соответствующие затраты.
Последовательность и логика моделирования и проведения сравнений показана на рисунке.
Последовательность и логика моделирования и проведения сравнения эффективности альтернатив для терапии системной красной волчанки.
ОШ - отношение шансов. ICER (incremental cost-effectiveness ratio) - инкрементный показатель соотношения затрат и эффективности. STC (simulated treatment comparison) - симулированное сравнение терапии. SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index) - индекс ответа на лечение системной красной волчанки. TULIP и BLISS - названия клинических исследований.
Структура модели. В исследовании моделировался относительно простой процесс с малым числом неповторяющихся событий, происходящий за ограниченный период времени, поэтому выбрана модель типа «древа решений».
Моделируемая когорта. Моделируемая когорта соответствовала по своим основным характеристикам зарегистрированным показаниям и, соответственно, популяциям пациентов в клинических исследованиях анифролумаба (TULIP-1 и TULIP-2) и белимумаба (BLISS-52 и BLISS-76). Ее численность принята равной 180 пациентам, что соответствует числу пациентов, получавших анифролумаб в исследовании TULIP-2 [19].
Оценка эффективности. В базовом анализе в модели число пациентов, у которых на фоне терапии анифролумабом в комбинации со стандартной терапией снизилась активность СКВ (получен ответ по SRI-4), рассчитывалось на основании числа (доли) пациентов, у которых получен ответ по SRI-4 в исследовании TULIP-2 — 100 (55,5%) пациентов [19]. Число пациентов, достигших ответа по SRI-4, при терапии этой же когорты белимумабом в комбинации со стандартной терапией рассчитано на основании отношения шансов (ОШ) достижения этого результата, полученного при непрямом сравнении анифролумаба и белимумаба, составившего 2,61. Шансы ответа по SRI-4 рассчитываются как отношение числа лиц, достигших ответа к числу не достигших ответа [24].
Для расчета значения ICER для белимумаба в дополнение к стандартной терапии по сравнению со стандартной терапией использована полученная ранее (в модели сравнении с анифролумабом) оценка доли (числа) пациентов с ответом по SRI-4 при использовании белимумаба. Аналогичный показатель для стандартной терапии рассчитан на основании ОШ достижения ответа по SRI-4 к 52-й неделе лечения для белимумаба по сравнению с плацебо, рассчитанного самостоятельно на основании объединенных результатов BLISS-52 и BLISS-76 [23] и составившего 1,63 (95% ДИ 1,29—2,07), табл. 2 [21—25].
Таблица 2. Расчет отношения шансов ответа по SRI-4 на 52-й неделе для белимумаба по сравнению с плацебо (стандартной терапией)
| Показатель | Значение | Источник |
| Доля пациентов с ответом по SRI-4 среди получавших белимумаб 10 мг/кг в BLISS-52 и BLISS-76, % | 50,6 | [23] |
| Доля пациентов с ответом по SRI-4 среди получавших плацебо в BLISS-52 и BLISS-76, % | 38,6 | |
| Число пациентов в группе белимумаб 10 мг/кг в BLISS-52 | 290 | [22] |
| Число пациентов в группе белимумаб 10 мг/кг в BLISS-76 | 273 | [21] |
| Число пациентов в группе плацебо в BLISS-52 | 287 | [22] |
| Число пациентов в группе плацебо в BLISS-76 | 275 | [21] |
| ОШ ответа по SRI-4 для белимумаба по сравнению с плацебо (белимумаб + стандартная терапия по сравнению со стандартной терапией) | 1,63 (95% ДИ 1,29—2,07) | Расчет на основании показателей 1—6 с использованием онлайн-калькулятора [25] |
Примечание. ДИ — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов. SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index) — индекс ответа на лечение системной красной волчанки.
Расчет затрат. В модели учитываются только прямые медицинские затраты на закупку сравниваемых препаратов и препаратов стандартной терапии на период 52 нед. Цены лекарственных препаратов (ЛП) для стандартной терапии определены на основе реестра предельных зарегистрированных цен на препараты из перечня ЖНВЛП с НДС (10%)1 [26]. Для обеих форм выпуска белимумаба (лиофилизат для приготовления концентрата и раствора для инфузий 120 и 400 мг) рассчитана средневзвешенная цена за упаковку на основании данных государственных закупок в Российской Федерации для льготного лекарственного обеспечения граждан из средств региональных и федерального бюджетов в 2022—2023 гг. [27]. Для анифролумаба (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 150 мг/мл 2 мл, №1) в модели использовалась будущая тендерная цена, предоставленная заказчиком — 100 000,00 руб. Для препаратов, расчет дозы которых проводится индивидуально с учетом массы тела пациента, средняя масса тела принята равной 67,3 кг [28]. Разделение флаконов не разрешалось, т.е. на 1 введение расходуется целое число флаконов. Для определения режима дозирования анифролумаба и белимумаба использовались данные инструкций по применению препаратов [29, 30]. На 1 введение анифролумаба необходим 1 флакон (300 мг) препарата, в течение 52 нед будет выполнено 13 введений (при начале отсчета года с дня 1-го введения, 300 мг 1 раз в 4 нед). Соответственно, затраты на терапию анифролумабом 1 пациента за 52 нед составят 1 300 000 руб. Доза на 1 введение белимумаба составляет 10 мг/кг с учетом принятой в модели средней массы тела — 673 мг, т.е. на 1 введение потребуется 2 флакона 400 мг или 1 флакон 400 мг и 3 флакона 120 мг. Частота использования той или иной комбинации флаконов белимумаба оценена на основании данных государственных закупок в Российской Федерации в 2022—2023 гг. [27]. Поскольку в инструкции белимумаба предусмотрена возможность прекращения терапии через 6 мес в случае если не удается достигнуть контроля над заболеванием, при расчете затрат на белимумаб учитывалось, что часть пациентов будет получать терапию только в течение этого периода. Доля пациентов, получающих белимумаб в течение 52 нед, принята равной 52,4% в соответствии с оценкой, данной в клинико-экономическом исследовании, входившем в состав досье белимумаба, предоставленном производителем в NICE для проведения оценки технологии здравоохранения [28]. Оценки затрат на белимумаб в течение 52 нед и 6 мес показаны в табл. 3.
Таблица 3. Расчет затрат на терапию белимумабом
| Параметры | Терапия в течение 52 недель | Терапия в течение первых 6 месяцев | ||
| комбинация 1 | комбинация 2 | комбинация 1 | комбинация 2 | |
| Флакон 400 мг, стоимость, руб. | 22 681,24 | |||
| Флакон 120 мг, стоимость, руб. | 6719,39 | |||
| Флакон 400 мг, штук на 1 введение | 2 | 1 | 2 | 1 |
| Флакон 120 мг, штук на 1 введение | — | 3 | — | 3 |
| Затраты на 1 введение, руб. | 45 362,48 | 42 839,41 | 45 362,48 | 42 839,41 |
| Число введений | 14 | 8 | ||
| Стоимость терапии при использовании данной комбинации, руб. | 635 074,74 | 599 751,69 | 362 899,85 | 342 715,25 |
| Частота использования данной комбинации, % | 46,5 | 53,5 | 46,5 | 53,5 |
| Итоговая стоимость соответствующего периода терапии, руб. | 616 174,20 | 352 099,54 | ||
Примечание. Комбинация 1 — на 1 введение расходуется 2 флакона 400 мг; комбинация 2 — на 1 введение расходуется 1 флакон 400 мг и 3 флакона 120 мг.
Препараты, назначаемые в рамках стандартной терапии, и частота их назначения соответствовали стандартной терапии в группе плацебо в исследовании TULIP-2 [19]. Для определения режима дозирования ЛП стандартной терапии использовались клинические рекомендации по ведению пациентов с СКВ [1, 2, 7, 8]. Для преднизолона средняя суточная доза была принята равной таковой в исследованиях эффективности и безопасности анифролумаба и белимумаба (допущение) [19—22]. Расчет годовой стоимости стандартной терапии приведен в табл. 4.
Таблица 4. Расчет годовой стоимости стандартной терапии
| МНН | Количество действующего вещества в 1 таблетке, мг | Медиана зарегистрированной стоимости 1 таблетки, руб. | Доза ЛП в 1 сутки | Таблеток за 52 нед | Стоимость терапии за 52 нед, руб. | Частота назначения ЛП в популяции, % |
| Гидроксихлорохин | 200,0 | 6,29 | 400,0 | 728 | 4 579,12 | 73,10 |
| Азатиоприн | 50,0 | 5,58 | 134,6 | 1092 | 6 093,36 | 14,80 |
| Преднизолон | 5,0 | 1,07 | 9,4 | 728 | 815,36 | 83,00 |
| Микофенолата мофетил | 500,0 | 41,03 | 1500,0 | 1092 | 44 804,76 | 12,60 |
| Метотрексат | 2,5 | 4,04 | 2,1 | 364 | 1 470,56 | 19,20 |
| Итого, взвешенная стоимость терапии за год, руб. | 10 853,65 | |||||
Примечание. ЛП — лекарственный препарат; МНН — международное непатентованное наименование.
Расчет значения инкрементного показателя соотношения затрат и эффективности (ICER). Поскольку анифролумаб обладает большей эффективностью, но его применение требует больших затрат, рассчитан инкрементный показатель соотношений затрат и эффективности (ICER) как отношение разницы в затратах на когорту пациентов к разнице в числе пациентов, достигших ответа по SRI-4. Затем полученный ICER для анифролумаба в дополнение к стандартной терапии по сравнению с белимумабом в дополнение к стандартной терапии сравнивался со значением ICER белимумаба в дополнение к стандартной терапии по сравнению со стандартной терапией.
В завершение исследования проведен анализ чувствительности для оценки устойчивости результатов моделирования к возможным колебаниям входных параметров.
В результате моделирования показано, что через 52 нед терапии при использовании анифролумаба в сочетании со стандартной терапией у 100 из 180 пациентов будет получен ответ по SRI-4, при использовании комбинации белимумаба и стандартной терапии ответ по SRI-4 будет получен у 58 пациентов. Применение анифролумаба потребует больших затрат, на когорту за год терапии будет потрачено 235,95 млн руб., при терапии белимумабом затраты составят 90,24 млн руб. Значение ICER для анифролумаба по сравнению с белимумабом составляет 3,49 млн руб. дополнительных затрат в расчете на 1 дополнительного пациента с ответом по SRI-4 (табл. 5).
Таблица 5. Результаты моделирования, затраты и эффективность терапии анифролумабом в сочетании со стандартной терапией по сравнению с терапией белимумабом в сочетании со стандартной терапией
| Показатели | Анифролумаб +СТ | Белимумаб +СТ | Инкрементные значения |
| Затраты на терапию во всей когорте, руб. | 235 948 219 | 90 233 658 | 145 714 561 |
| Затраты на терапию на 1 пациента, руб. | 1 310 823 | 501 298 | — |
| Число пациентов, достигших SRI-4 | 100 | 58 | 42 |
| ICER (дополнительные затраты на 1 дополнительного пациента, достигшего SRI-4, руб.) | 3 494 481 | ||
Примечание. СТ — стандартная терапия; ICER (incremental cost-effectiveness ratio) — инкрементный показатель соотношения затрат и эффективности.
При оценке использования белимумаба в сочетании со стандартной терапией в моделируемой когорте (180 человек) ответ по SRI-4 через 52 нед получен у 58 пациентов, при использовании в этой же когорте стандартной терапии без добавления ГИБП только у 41 пациента достигнут ответа по SRI-4. Затраты на когорту за год при использовании белимумаба составляют 90,24 млн руб. и 1,95 млн руб. при назначении только стандартной терапии. Таким образом, ICER, т.е. дополнительные затраты на 1 дополнительного пациента с ответом по SRI-4, при использовании белимумаба по сравнению со стандартной терапией составляют 5,08 млн руб. (табл. 6).
Таблица 6. Результаты моделирования, затраты и эффективность терапии анифролумабом в сочетании со стандартной терапией по сравнению с терапией белимумабом в сочетании со стандартной терапией
| Показатели | Белимумаб +СТ | Стандартная терапия | Инкрементные значения |
| Затраты на терапию, руб. | 90 233 658 | 1 948 219 | 91 262 794 |
| Затраты на терапию на 1 пациента, руб. | 501 298 | 10 854 | — |
| Число пациентов, достигших SRI (4) | 58 | 41 | 17 |
| ICER препарата сравнения (дополнительные затраты на 1 дополнительного пациента, достигшего SRI (4), руб. | 5 075 211 | ||
Примечание. СТ — стандартная терапия; ICER (incremental cost-effectiveness ratio) — инкрементный показатель соотношения затрат и эффективности.
При моделировании с полным воспроизведением условий клинического исследования для белимумаба без прекращения терапии у пациентов, у которых не удается установить контроль над заболеванием за первые 6 месяцев терапии, величина ICER для анифролумаба по сравнению с белимумабом составит 2,95 млн руб. Анализ чувствительности к изменению цен анифролумаба и белимумаба показал, что ICER для анифролумаба колебался от 1,93 млн руб. (при снижении цены на анифролумаб на 20% и одновременном увеличении цены на белимумаба на 20%) до 5,06 млн руб. (снижение цены на белимумаб на 20% с одновременным увеличением цены на анифролумаб на 20%), при этом не превышая значения референтного значения ICER для белимумаба по сравнению со стандартной терапией.
В настоящем исследовании проведен клинико-экономический анализ терапии анифролумабом по сравнению с белимумабом у пациентов со среднетяжелой и тяжелой СКВ. Показано, что несмотря на более высокую курсовую стоимость анифролумаба, дополнительные затраты на каждого дополнительного пациента, достигающего ответа по шкале SRI-4 (ICER) для анифролумаба по сравнению с белимумабом на 31,15% ниже, чем таковые для белимумаба по сравнению со стандартной терапией.
Следует отметить, что сравнительный анализ эффективности и безопасности рассматриваемых подходов к терапии СКВ обладает рядом объективных ограничений. Среди них можно выделить отсутствие прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности анифролумаба и белимумаба. Необходимо также учитывать гетерогенность клинических проявлений СКВ, что требует использования сложных комбинированных индексов для оценки влияния изучаемых препаратов на активность заболевания. Все это также затрудняет их сравнение между собой.
Традиционные методы непрямого сравнения, в частности сетевой метаанализ, не позволяют скорректировать гетерогенность характеристик популяций, включенных в рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) TULIP-1, TULIP-2, BLISS-52 и BLISS-76 [19—23], несмотря на схожий дизайн, что в свою очередь может привести к смещению результатов, которые следовало бы интерпретировать с осторожностью. Использование методов STC (основного) и MAIC (дополнительного) позволило устранить потенциальные ограничения и влияние допущений, снизить риск систематической ошибки, повысить статистическую значимость результатов и предоставить детальную картину относительной эффективности анифролумаба по сравнению с белимумабом. В отсутствие прямых сравнительных РКИ результаты STC дают лицам, принимающим решения, информацию об относительной эффективности доступных методов лечения СКВ, что делает его ценным инструментом для оценки технологий здравоохранения.
Клиническая эффективность по критерию достижения ответа по SRI-4 терапии анифролумабом по сравнению с белимумабом статистически значимо выше, но его применение требует больших затрат. Поскольку дополнительные затраты на достижение ответа по SRI-4 у 1 дополнительного пациента для анифролумаба по сравнению с белимумабом на 31,15% ниже, чем у белимумаба по сравнению со стандартной терапией, можно сделать вывод, что применение анифролумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой системной красной волчанкой является экономически целесообразным в условиях российского здравоохранения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Налоговый кодекс Российской Федерации. 2017. Статья 164. Налоговые ставки. п. 2.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
