Введение

Первичные T-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) — гетерогенная группа редких лимфопролиферативных заболеваний T/NK-клеточной природы, относящаяся к экстранодальным неходжкинским лимфомам [1]. В Российской Федерации отсутствуют данные о заболеваемости и распространенности ТКЛК, имеются только общие показатели по всем лейкозам и лимфомам без подразделения на нозологические формы [2]. Проведенный ранее анализ данных больных ТКЛК, находившихся на диспансерном учете в медицинских организациях дерматовенерологического профиля в субъектах Российской Федерации, выявил ряд проблем, связанных с качеством оказания специализированной медицинской помощи [3]. Существующая потребность в адекватной и точной информации о распространенности, клиническом течении заболевания, используемых методах диагностики, а также оценке эффективности применяемых методов лечения в мировой практике решается путем создания регистров [4]. Регистры позволяют аккумулировать, систематизировать и хранить информацию; рассчитывать показатели заболеваемости и распространенности нозологий, не включенных в формы федерального статистического наблюдения, а также отслеживать динамику показателей¹, ². Для получения и анализа информации о больных ТКЛК Российским обществом дерматовенерологов и косметологов в 2021 г. создан регистр пациентов с ТКЛК.

Цель исследования — изучить распространенность ТКЛК (грибовидного микоза и синдрома Сезари), основываясь на данных регистра Российского общества дерматовенерологов и косметологов, и описать демографические и клинические параметры, методы диагностики и лечения пациентов, включенных в регистр.

Материал и методы

Дизайн исследования. В ретроспективное исследование включены данные пациентов обоего пола в возрасте старше 18 лет с установленным в соответствии с клиническими рекомендациями диагнозом ТКЛК. Исследование выполнялось в отделе дерматологии и научно-организационном отделе ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России в рамках государственного задания №056-00-116-21-00-4.

Методы регистрации. Регистр пациентов с ТКЛК разработан в формате интернет-приложения, который обеспечивает сбор и хранение данных. Ведение регистра осуществляется медицинскими организациями дерматовенерологического профиля на безвозмездной основе. Для более удобного внесения информации о больных ТКЛК регистр содержит вкладки, при открытии которых появляются поля для заполнения, что позволяет получить подробную информацию о диагнозе и диагностических мероприятиях, проведенных для его установления, анамнезе заболевания и состоянии пациента, сопутствующих заболеваниях и семейном анамнезе, а также о проведенной терапии. Таким образом, регистр позволяет оценивать потребность в высокотехнологичной медицинской помощи, состояние обеспечения пациентов лекарственными препаратами и медицинскими изделиями.

Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывался. Для представления данных использовали методы описательной статистики. Данные представлены как среднее и стандартное отклонение (M±SD). Расчеты показателей распространенности проводили с использованием программы Excel (пакет программ Microsoft Office).

Результаты

Регистр больных ТКЛК содержит информацию о 130 пациентах: 124 (95,4%) с диагнозом грибовидный микоз (С84.0) и 6 (4,6%) с синдромом Сезари (С84.1) из 29 (34,1%) субъектов Российской Федерации. В 2021 г. в регистр внесены данные об 11 (8,5%) пациентах из 7 субъектов, в 2022 г. — о 114 (87,7%) пациентах из 24 субъектов, в 2023 г. — о 5 (3,8%) пациентах из 4 субъектов. Показатель превалентности рассчитывается на определенный момент времени, поэтому в эпидемиологическом смысле целесообразно провести оценку выявления случаев заболевания за период, включающий наибольшее число пациентов и субъектов. Таким образом, за 2022 г. получены первые, в своем роде уникальные, показатели, варьирующие от 0,02 до 1,73 случаев на 100 тыс. населения, оценивающие предварительную распространенность ТКЛК в регионах страны (табл. 1). Наибольшая распространенность, по данным регистра, выявлена в Ивановской области (1,73 на 100 тыс. населения) и Республике Саха (Якутия) (1,30 на 100 тыс. населения); наименьшая — в Московской области (0,02 на 100 тыс. населения).

Таблица 1. Распространенность T-клеточных лимфом кожи в субъектах Российской Федерации за 2022 г.

У пациентов, внесенных в регистр в 2021—2023 гг., наблюдалось равномерное распределение по полу: 68 (52,3%) женщин и 62 (47,7%) мужчины. Возраст пациентов составил 63,7±14,2 года, диапазон от 19 до 96 лет. Возраст начала заболевания указан у 45 пациентов и в среднем составил 45,0±16,9 года, наибольший возраст — 65 лет, а наименьший — 9 лет.

Диагноз с указанием стадии заболевания внесен в регистр для 100 (76,9%) пациентов, при этом у 14 (14,0%) определение стадии не основывалось на общепринятой системе стадирования TNMB, а дана только клиническая характеристика (бляшечная, фолликулотропная, опухолевая, пойкилодермическая и пятнистая). У 86 (86,0%) пациентов указана стадия (I—IV) с буквенным обозначением (A, B), из которых наиболее часто регистрировалась II A стадия — у 42 (42,0%) больных (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов с T-клеточными лимфомами кожи по стадиям заболевания на момент включения в регистр (n=100)

Данные о врачах-специалистах, впервые установивших диагноз ТКЛК, указаны для 106 (81,5%) из 130 пациентов. У 46 (43,4%) пациентов ТКЛК была выявлена врачом-дерматовенерологом, у 37 (34,9%) — врачом-онкологом и у 23 (21,7%) — врачом-гематологом.

Из общего числа пациентов, внесенных в регистр, для 38 (29,2%) больных указана информация о том, что на основании клинических данных предварительно устанавливали от одного до трех разных диагнозов: 21 (55,3%) пациенту — один диагноз, 10 (26,3%) — два диагноза, 7 (18,4%) — три диагноза. Наиболее часто диагностировали атопический дерматит (14 (22,6%) пациентов), токсидермию (11 (17,7%) пациентов) и экзему (11 (17,7%) пациентов), реже — псориаз (6 (9,7%) пациентов) и парапсориаз (5 (8,1%) пациентов). В остальных случаях врачами-специалистами диагностированы микозы, розовый лишай, склеродермия, васкулиты, дерматомиозит, кольцевидная гранулема и псевдолимфома (рис. 1).

Рис. 1. Предварительные диагнозы, ранее установленные больным с T-клеточной лимфомой кожи (n=38).

Для подтверждения диагноза ТКЛК выполнено патолого-анатомическое, иммуногистохимическое и/или молекулярно-генетическое исследование. Из общего числа включенных в регистр пациентов информация о примененном методе лабораторной диагностики внесена для 117 (90,0%) пациентов, из которых только патолого-анатомическое исследование провели у 59 (50,4%), только иммуногистохимическое — у 10 (8,6%). Все три метода диагностики для верификации ТКЛК использованы у 11 (9,4%) пациентов, для 37 (31,6%) применялись два метода исследования (у 25 — патолого-анатомическое и иммуногистохимическое; у 12 — патолого-анатомическое и молекулярно-генетическое).

Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи из очага поражения для подтверждения диагноза ТКЛК проведено 107 (91,4%) из 117 пациентов, из них 49 (45,8%) исследований выполнено в медицинских организациях дерматовенерологического профиля, 12 (11,2%) — гематологического, 32 (29,9%) — онкологического. Для 14 (13,1%) больных информация о профиле организации, где проводилось исследование, в регистр не внесена.

Иммуногистохимический метод исследования для подтверждения диагноза ТКЛК применен у 46 (39,3%) из 117 пациентов: 11 (23,9%) исследований — в медицинских организациях дерматовенерологического профиля, 18 (39,1%) — гематологического, 11 (23,9%) — онкологического профиля. Для 6 (13,1%) больных информация о профиле организации, в которой проводилось исследование, в регистр не внесена.

Молекулярно-генетическое исследование T-клеточной клональности (по генам бета, гамма и дельта цепей T-клеточного рецептора) проведено 23 (19,6%) из 117 пациентов: 1 (4,3%) исследование выполнено в медицинской организации дерматовенерологического профиля, 20 (87,1%) — в медицинских организациях гематологического профиля. Для 2 (8,6%) пациентов информация о профиле организации, в которой проводилось исследование, в регистр не внесена.

Данные о проведении медико-социальной экспертизы внесены в регистр для 56 (43,1%) больных ТКЛК: у 22 (39,3%) из них инвалидность отсутствовала, у 5 (8,9%) пациентов установлена I группа инвалидности, у 17 (30,4%) — II группа, у 12 (21,4%) — III группа.

Из общего числа пациентов, включенных в регистр ТКЛК, информация о проводимой терапии внесена для 103 (79,2%) человек, из них 55 (53,4%) пациентам назначали курсы препаратов для системной лекарственной терапии, 47 (45,6%) — проведена химиотерапия и 46 (44,7%) — фототерапия.

Системную лекарственную терапию получали 55 (53,4%) пациентов: метотрексат — 19 (34,6%) пациентов, интерферон альфа-2b — 18 (32,8%), системные глюкокортикоиды — 10 (18,2%); проспидин получали 4 (7,2%) пациента, вориностат — 2 (3,6%) и комбинацию метотрексата с интерфероном альфа-2b — 2 (3,6%).

Различные виды фототерапии назначались 46 (44,7%) пациентам, из которых 24 (52,2%) получали курсы ПУВА-терапии, 9 (19,5%) — курсы узкополосной фототерапии. Информация о применявшемся у 13 (28,3%) пациентов методе фототерапии не внесена в регистр. Улучшение состояния на фоне проведенных фототерапевтических процедур отмечалось у 26 (56,5%) пациентов, у 2 (4,3%) регистрировалась фототоксическая реакция. Информация об эффективности метода у 18 (39,2%) пациентов, завершивших курс фототерапии, не внесена в регистр.

Системная химиотерапия применялась у 47 (45,6%) пациентов, из них 11 (23,4%) назначен курс EPOCH (циклофосфан, винкристин, этопозид, ритуксимаб, доксорубицин, преднизолон); 36 (76,6%) пациентов получали курсы химиотерапии, но информация о применявшемся препарате в регистр не внесена. Курсы лучевой терапии, в равных долях локальные и тотальные, назначались 6 (5,8%) пациентам (рис. 2).

Рис. 2. Сведения о терапии, проводимой пациентам с T-клеточной лимфомой кожи (n=103).

На момент анализа данных 33 (25,4%) пациента с ТКЛК скончались, из них 19 (57,6%) — по причине основного заболевания, 14 (42,4%) — по причинам, не связанных с ТКЛК.

Обсуждение

Заболевания из группы ТКЛК относятся к орфанным [5]. Ввиду редкости патологии, отсутствия до недавнего времени специализированного регистра и непредусмотренных отдельных нозологических форм (подрубрик) в формах федерального государственного статистического наблюдения на сегодняшний день мы не обладаем достоверными данными о распространенности и заболеваемости ТКЛК в Российской Федерации. Проблема оценки эпидемиологических показателей ТКЛК прослеживается и в мире; опубликованные данные в основном касаются ситуации в отдельно взятой стране или географическом регионе [3]. Большая часть опубликованных работ посвящена результатам проспективных или ретроспективных эпидемиологических исследований [6—10]; часть публикаций отражает эпидемиологические данные, основанные на информации, полученной из специализированных регистров и национальных регистров онкологических заболеваний [11—20].

В 2020 г. G. Dobos и соавт. опубликовали результаты метаанализа, посвященного эпидемиологии ТКЛК в мире [12]. Авторы изучили более 500 публикаций, найденных в библиографических базах данных, из которых лишь 26 соответствовали критериям включения (включено свыше 100 больных; уточненный диагноз из группы ТКЛК) и отобраны для проведения метаанализа. Большинство исследований проведены в европейских популяциях; включена одна южноамериканская когорта [6]; исследования из Австралии и Африки не включены. Суммарно проанализированы данные 16 953 пациентов с ТКЛК. По результатам метаанализа, доля ТКЛК в общей группе лимфом кожи составляет в среднем 83%; ТКЛК на 15—17% чаще регистрируется в странах Азии и Южной Америки по сравнению с Европой. На долю грибовидного микоза в среднем приходилось 62%, однако этот показатель варьирует в зависимости от континентов, так, в азиатских популяциях доля была выше; доля синдрома Сезари составляла 3%. Отмечено, что редкие формы ТКЛК, такие как NK/T-клеточная лимфома или подкожная панникулитоподобная лимфома, чаще встречались в азиатских популяциях [21].

В библиографических базах данных PubMed, Google Scholar, Scopus, РИНЦ нами найдена информация о 10 действующих регистрах, содержащих информацию о ТКЛК (табл. 3): 5 специализированных регистров кожных лимфом [11—15]; 2 регистра лимфопролиферативных заболеваний [17, 18]; 3 национальных регистра онкологических заболеваний [16, 19, 20]. Опубликованы работы, описывающие результаты анализа данных пациентов с диагнозами грибовидный микоз и синдром Сезари, основывающиеся на действующих электронных базах данных пациентов с лимфомами кожи — ICARSIS в Англии и GILC в Италии [22, 23].

Таблица 3. Сравнительная характеристика регистров онкологических заболеваний, содержащих информацию о T-клеточных лимфомах кожи, в странах Европы, США

Примечание. ТКЛК — T-клеточные лимфомы кожи; ГМ — грибовидный микоз; СС — синдром Сезари.

По результатам анализа можно констатировать, что наличие действующего специализированного регистра в большинстве случаев не дает возможность рассчитать заболеваемость; этот показатель для ТКЛК рассчитан и приводится в публикациях данных только 3 регистров, которые входят в структуру национальных форм статистического наблюдения онкологических заболеваний, в которых ежегодно фиксируется информация о новых зарегистрированных случаях. Известны показатели заболеваемости в Соединенных Штатах Америки (0,87 на 100 000 человеко-лет) [16] и некоторых странах Европы (Норвегия — 0,29 на 100 000 человеко-лет) [17], Уэльс — 0,48 на 100 000 человеко-лет) [18]. По данным регистра кожных лимфом Франции (GFELC), показатель заболеваемости для всех первичных кожных лимфом составляет 0,96 на 100 000 человеко-лет без подразделения на T- и B-клеточные лимфомы [12]. В публикации 1998 г. (J. Iscovich и совт.) приведен показатель заболеваемости ТКЛК в Израиле — 0,9 на 100 000 населения, рассчитанный на основе данных национального регистра онкологических заболеваний в период с 1985 по 1993 г. [19]. Все регистры содержат информацию о числе больных ТКЛК; стадии заболевания учтены в 7 регистрах [11—16, 18]; выживаемость и/или исход отражены в 3 регистрах [13, 14, 16]; информацию о методах диагностике, применяемых для верификации диагноза, содержат 3 регистра [12, 13, 22]. Следует отметить, что ни один из приведенных в табл. 3 регистров/баз данных не содержит информации о распространенности, несмотря на наличие информации о числе больных ТКЛК (или грибовидным микозом и синдром Сезари).

В 2015 г. в рамках проспективного исследования прогностического индекса при лимфомах кожи создана международная база данных PROCLIPI (PROspective International Cutaneous Lymphoma Prognostic Index) [24]. Исследование направлено на получение данных о больных грибовидным микозом и синдромом Сезари. По состоянию на 2022 г. в исследовании принимали участие 52 центра из 19 стран на 6 континентах; собрана информация о 1916 больных ТКЛК [24]. Регистрация пациента в базе данных возможна только при наличии сопровождающих документов, подтверждающих диагноз; система также содержит информацию о применяемых методах терапии, их эффективности и о качестве жизни. Поступающая информация проходит проверку на достоверность с применением искусственного интеллекта, который блокирует ввод некорректных данных; ежегодно комитетом по мониторингу данных проводится проверка внесенной информации на наличие неточностей, по результатам которой составляются запросы к центрам для уточнения информации. От участников исследования требуется ежегодное обновление информации о внесенных в реестр пациентах, что является чрезвычайно важным для проспективного мониторинга исходов и прогностического индекса в международной практике [25].

Созданный Российским обществом дерматовенерологов и косметологов регистр позволил получить предварительные данные о распространенности ТКЛК в различных субъектах Российской Федерации. Сложность в получении достоверной информации для расчета эпидемиологических показателей связана, прежде всего, с междисциплинарным характером патологии. Пациенты с ТКЛК проходят обследование и получают лечение у врачей трех специальностей (дерматовенерологов, гематологов, онкологов). Соответственно, без участия в ведении регистра медицинских организаций онкологического и гематологического профиля массив данных будет неполным. Кроме того, невозможность расчета достоверных показателей заболеваемости и распространенности связана с недостаточной активностью субъектов Российской Федерации в ведении регистра (на сегодняшний день имеются данные о 29 (34%) из 85 субъектов). В свою очередь, в большинстве случаев информация о больных ТКЛК вносится в регистр ретроспективно, и точный год установления диагноза в медицинской документации отсутствует. Решением сложившейся проблемы может послужить инициатива по внесению изменений в существующие формы государственного статистического наблюдения онкологических заболеваний с введением дополнительной подрубрики ТКЛК, позволяющей получать ежегодную информацию о новых регистрируемых случаях ТКЛК в Российской Федерации.

Ограничения исследования

Неполный охват территории Российской Федерации ввиду участия в ведении регистра только 29 (34,1%) из 85 субъектов Российской Федерации, а также внесение информации специалистами из медицинских организаций только дерматовенерологического профиля.

Заключение

Впервые обобщены данные регистра больных T-клеточными лимфомами кожи Российского общества дерматовенерологов и косметологов, проведен сравнительный анализ с зарубежными регистрами T-клеточных лимфом кожи. Преимуществами регистра пациентов с T-клеточными лимфомами кожи Российского общества дерматовенерологов и косметологов являются возможности не только проведения эпидемиологических исследований, но и оценки клинических особенностей заболевания. Кроме того, есть возможность осуществлять оценку объемов и качества оказания специализированной медицинской помощи больным с T-клеточными лимфомами кожи на всех этапах лечебно-диагностического процесса, а также проводить анализ течения заболевания и его исходов. Накопленные данные позволяют анализировать эффективность различных методов лечения, выявлять проблемы и несовершенства в оказании медицинской помощи больным T-клеточными лимфомами кожи. Однако для эффективного ведения регистра необходимо междисциплинарное взаимодействие медицинских организаций гематологического и онкологического профиля, что положительно отразится на полноте и достоверности получаемой информации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник финансирования

Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России №056-00-116-21-00-4.

¹ Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.04.99 №135 «О совершенствовании системы Государственного ракового регистра» (вместе с «Инструкцией по регистрации и ведению учета больных злокачественными новообразованиями в Российской Федерации», образцами форм, инструкциями по их заполнению, «Комплексным классификатором данных о больных злокачественными новообразованиями в системе Государственного ракового регистра»).

²Постановление Правительства Российской Федерации от 26.04.12 №404 (ред. от 04.09.12) «Об утверждении Правил ведения Федерального регистра лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей».