Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием среди населения Российской Федерации: в 2021 г. распространенность злокачественных новообразований (ЗНО) молочной железы составила 509,2 случая на 100 тыс. населения обоих полов [1]. РМЖ также занимает второе место по количеству зарегистрированных за 2021 г. случаев ЗНО: 69 054 новых случаев без учета зарегистрированных посмертно [1].
Талазопариб — высокоселективный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы-1 (PARP-1) и поли(АДФ-рибоза)-полимеразы-2 (PARP-2), участвующих в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК. Препарат оказывает цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирования каталитической активности PARP и формирования комплекса PARP-ловушки, который вызывает апоптоз и гибель клетки [2]. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования (РКИ) 3-й фазы EMBRACA [3], талазопариб статистически значимо эффективнее стандартной терапии (химиотерапии по выбору лечащего врача) по критерию «выживаемость без прогрессирования» при лечении взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2-негативным) РМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA1/2. Указанные пациенты ранее получали лечение антрациклинами и (или) таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения (пациенты с положительным по гормональным рецепторам (HR-положительным) РМЖ в качестве предшествующего лечения должны были получить эндокринную терапию или считаться неподходящими для эндокринной терапии).
Цель исследования — провести комплексный фармакоэкономический сравнительный анализ применения препаратов талазопариб и олапариб для лечения взрослых больных BRCA-ассоциипрванным HER2-негативным метастатическим РМЖ.
Материал и методы
Характеристика и численность целевой популяции исследования
Согласно инструкции по медицинскому применению талазопариба [2], этот препарат показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим HER2-негативным РМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших лечение антрациклинами и (или) таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения. Пациенты с HR-положительным РМЖ в качестве предшествующего лечения должны получить эндокринную терапию или считаться неподходящими для эндокринной терапии.
В ходе настоящего клинико-экономического исследования рассматривались все пациенты, которым показано применение талазопариба.
Выбор препаратов сравнения
Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению РМЖ, в рассматриваемой клинической ситуации на момент проведения исследований пациентам показаны олапариб и талазопариб [4]. Таким образом, в настоящем исследовании использованы следующие варианты сравнения:
1. С применением талазопариба («Вариант 1», или «Талазопариб»): талазопариб в режиме применения 1 мг перорально ежедневно.
2. С применением олапариба («Вариант 2», или «Олапариб»): олапариб в режиме применения 600 мг перорально ежедневно.
При поиске литературы в базах данных медицинской информации MedLine и Cochrane Library прямые сравнения эффективности талазопариба и олапариба не найдены. По этой причине проведено собственное непрямое сравнение эффективности препаратов по критерию «выживаемость без прогрессирования», по результатам которого статистически значимые различия в эффективности между талазопарибом и олапарибом в рассматриваемой клинической ситуации отсутствуют (отношение угроз (ОУ) прогрессирования или смерти при применении талазопариба и олапариба — 0,93, 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,62—1,41). В качестве источников данных для проведения непрямого сравнения использованы опубликованные данные клинических исследований EMBRACA и OlympiAD [3, 5].
С учетом сопоставимой эффективности рассматриваемых вариантов сравнения по критерию «выживаемость без прогрессирования» в качестве метода клинико-экономического исследования выбрана «минимизация затрат».
Методика проведения клинико-экономического исследования
В рамках настоящего исследования разработана вероятностная модель, описывающая длительность терапии с использованием вариантов сравнения. Модель включает в себя следующие взаимоисключающие состояния, в которых могут находиться пациенты (рис. 1):
1) стабильное состояние;
2) прогрессия или смерть.
Рис. 1. Математическая модель исследования.
Источник: составлено авторами.
Все пациенты в первом цикле моделирования находились в стабильном состоянии, откуда на следующем шаге моделирования (1-я неделя) могли переместиться в состояние прогрессии или смерти. Горизонт моделирования составлял 4 года, что позволяло всем пациентам переместиться из первоначального стабильного состояния в состояние прогрессии либо смерти.
Вероятность прогрессии определялась исходя из уровня «выживаемости без прогрессирования» при использовании соответствующей терапевтической альтернативы. Данные об уровне «выживаемости без прогрессирования», использованные в модели, соответствовали опубликованным по итогам РКИ EMBRACA [3] для группы талазопариба. В базовом сценарии «выживаемость без прогрессирования» при терапии олапарибом принималась равной случаю лечения талазопарибом, однако в анализе чувствительности рассматривались иные сценарии, в которых кривая «выживаемости без прогрессирования» для олапариба рассчитывалась путем возведения в степень ОУ аналогичной кривой для талазопариба.
Математическая модель использовалась для расчета прямых медицинских расходов, связанных с основной лекарственной терапией (талазопариб, олапариб) в соответствии с режимом применения, указанным в инструкции по медицинскому применению.
Расходы на основную лекарственную терапию начислялись на всех пациентов, находящихся в стабильном состоянии, начиная с первого этапа моделирования. Вероятность отмены терапии определялась на основе оценки «выживаемости без прогрессирования» (согласно инструкциям по медицинскому применению талазопариба и олапариба [6], их применение показано до момента прогрессирования заболевания).
Цены лекарственных препаратов соответствовали зарегистрированным предельным отпускным ценам с поправкой на налог на добавленную стоимость (НДС) 10%: 243 467,00 руб. (без НДС и оптовой надбавки) за упаковку талазопариба 1 мг N 30, и 142 200,00 руб. (без НДС и оптовой надбавки) за упаковку олапариба 150 мг N 56.
Все расходы на лекарственную терапию, учитываемые в модели, включали в себя НДС (10%), но не включали оптовую надбавку. Дисконтирование расходов осуществлялось по ставке 5% годовых.
Методика проведения анализа влияния на бюджет
Под влиянием на бюджет в рамках настоящего исследования понималась разница в прямых медицинских расходах на терапию взрослых пациентов рассматриваемой целевой популяции с использованием талазопариба по сравнению с олапарибом. В базовом сценарии предполагалось, что в случае использования талазопариба все 100% пациентов, которым могут быть показаны ингибиторы PARP-1 и PARP-2, будут получать данный препарат вместо олапариба (в анализе чувствительности оценивались альтернативные сценарии распределения препаратов между пациентами в предлагаемой практике).
Анализ влияния на бюджет проведен за 3 года, что обосновывается 3-летним циклом бюджетного планирования в Российской Федерации. Совокупное влияние на бюджет за период рассчитывалось как сумма показателей за рассматриваемые годы анализа. Дисконтирование расходов осуществлялось по ставке 5% годовых.
Определение числа больных ЗНО молочной железы, которым может быть показана терапия с использованием ингибиторов PARP-1 и PARP-2, проведено в несколько этапов. На первом этапе определен общий контингент больных метастатическим РМЖ (мРМЖ) и его прогноз на 3 года вперед. Предполагалось, что в каждом году контингент больных состоит из пациентов, у которых мРМЖ установлен в текущем году, и больных, у которых мРМЖ установлен в прошлые периоды.
Для определения числа пациентов, у которых мРМЖ установлен в текущем году, использованы данные о количестве новых морфологически подтвержденных случаев РМЖ, выявленных на IV стадии опухолевого процесса согласно статистическим данным [7—9]. Кроме того, в данной группе учитывались больные, у которых РМЖ выявлен в прошлые годы на ранних стадиях, но развился рецидив, и заболевание прогрессировало до метастатической формы в текущем году. Число пациентов с рецидивом РМЖ оценивали исходя из данных статьи J. O’Shaughnessy [10], согласно которым у 30% пациентов РМЖ, диагностированный на ранних стадиях, прогрессирует до метастатической формы (учтено, что при устойчивом количестве новых выявленных случаев в долгосрочном периоде количество случаев с прогрессирующим РМЖ в заданном году будет математически равно 30% от ежегодного количества новых случаев).
Для определения числа пациентов текущего года, у которых мРМЖ установлен в прошлые периоды, использованы данные об общей выживаемости пациентов с мРМЖ, медиана которой составляет около 2 лет (2—4 года, по данным C. Mosher и соавт. [11], и 19,5 мес в когорте, получающей стандартную терапию, по данным РКИ EMBRACA [3]). Таким образом, после развития метастатической формы заболевания пациенты живут около 2 лет. Следовательно, число больных в текущем году, у которых мРМЖ установлен в прошлые периоды, будет соответствовать числу пациентов, у которых мРМЖ установлен в прошлом году.
Для составления прогноза численности контингента больных мРМЖ на период за 3 года вперед предполагалось, что количество впервые выявленных случаев РМЖ будет равно соответствующему количеству за 2021 г. и составит 69 054 человек [9]. Доля морфологически подтвержденных диагнозов для каждого года из рассмотренного периода также предположительно равна значению 2021 г. — 98,9% [9]. При этом диагностированные случаи РМЖ распределялись между I—III (ранними) стадиями и IV (метастатической) стадией в соответствии с долями 91,9 и 8,1%, согласно данным о числе пациентов, выявленных на IV стадии заболевания, по данным 2021г. [9]. Итоговая оценка контингента больных мРМЖ приведена в табл. 1.
Таблица 1. Оценка контингента больных BRCA-ассоциированным HER2- мРМЖ раком молочной железы в Российской Федерации
| № | Показатель | За 2 года до* | За год до* | 1-й год | 2-й год | 3-й год |
| 1 | Заболеваемость РМЖ (впервые выявленные случаи), n | 73 366 | 64 308 | 69 054 | 69 054 | 69 054 |
| 2 | Диагноз подтвержден морфологически, % | 98,6 | 98,4 | 98,9 | 98,9 | 98,9 |
| 3 | Заболеваемость РМЖ (впервые выявленные случаи) с морфологически подтвержденным диагнозом, n | 72 339 | 63 279 | 68 294 | 68 294 | 68 294 |
| 3а | I—III ст., %/n | 92,5 | 91,9 | 91,9 | 91,9 | 91,9 |
| 66 913 | 58 153 | 62 763 | 62 763 | 62 763 | ||
| 3б | IV ст., %/n | 8,1 | 8,1 | 8,1 | 8,1 | |
| — | 5 126 | 5 532 | 5 532 | 5 532 | ||
| 4 | Рецидив раннего РМЖ (30% от 3а прошлого года), n | — | 20 074 | 17 446 | 18 829 | 18 829 |
| 5 | Новых случаев мРМЖ за год (3б + 4), n | — | 25 200 | 22 978 | 24 361 | 24 361 |
| 6 | Перешли с прошлого года (5 прошлого года), n | — | — | 25 200 | 22 978 | 24 361 |
| 7 | Итого контингент мРМЖ (5+6) | — | — | 48 178 | 47 339 | 48 721 |
| 8 | Из них HER2-BRCA+ (целевая популяция) | — | — | 1 334 | 1 216 | 1 290 |
Примечание. * — до включения талазопариба в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Источник: расчеты выполнены авторами на основании [7—11].
На втором этапе в общем контингенте больных мРМЖ выделены пациенты с тройным негативным РМЖ (ТНРМЖ) и HR+ HER2-отрицательным РМЖ, среди которых выделены пациенты с герминальными мутациями в генах BRCA, получавшие ранее терапию антрациклинами и (или) таксанами или эндокринную терапию (либо не подходящие для данной терапии). Для этого использованы данные работы [12] о частоте ТНРМЖ среди всех случаев РМЖ — 13,4% и о частоте HR+ HER2-отрицательным РМЖ — 68,9%. Частота положительных мутаций в генах BRCA принята равной 13,8% у больных с ТНРМЖ [13] и 5,0% у больных с HR+ HER2- РМЖ [13].
На третьем этапе определяли число пациентов, которые смогут приступить к терапии препаратами сравнения в каждом периоде моделирования. Предполагалось, что все новые пациенты с рассматриваемой формой РМЖ получают терапию антрациклинами и (или) таксанами или эндокринную терапию в течение 1-го года с момента установления диагноза. Таким образом, целевая популяция пациентов, которая в 1-м году может получить талазопариб или олапариб, равняется контингенту пациентов мРМЖ, перешедших с прошлого года. Аналогично на 2-м и 3-м годах пациенты, у которых мРМЖ установлен в 1-м и 2-м годах соответственно, пройдя курс терапии антрациклинами и (или) таксанами или получив эндокринную терапию, смогут приступить к терапии рассматриваемыми вариантами сравнения. В результате в каждом из годов анализа все 100% доступных пациентов получали терапию одним из вариантов сравнения.
Методика проведения анализа чувствительности
Для проверки устойчивости результатов моделирования к изменению предпосылок проведен однофакторный анализ чувствительности, в ходе которого изучено изменение средних затрат за 4 года терапии на 1 больного (руб.), а также влияние на бюджет (%) при изменении ключевых параметров модели (табл. 2).
Таблица 2. Параметры, изменение которых оценивалось в ходе анализа чувствительности
Table 2. Parameters for assessing sensitivity
| Параметр | Базовое значение | Диапазон изменения |
| Цена на талазопариб, % | 100 | 85...115 |
| Цена на олапариб, % | 100 | 85...115 |
| Сравнительная эффективность олапариба* | 1,00 | 0,71…1,63 |
| Доля пациентов, которые получат талазопариб в предполагаемой практике, % | 100 (1 216—1 334 пациентов ежегодно) | 50—100 (608—1 334 пациентов ежегодно) |
| Численность целевой популяции | 1 216—1 334 пациентов ежегодно | 1 034—1 534 пациентов ежегодно |
Примечание. * — отношение угроз применения талазопариба по сравнению с олапарибом по критерию эффективности «выживаемость без прогрессирования». Источник: расчеты выполнены авторами.
Результаты
Оценка численности целевой популяции исследования
Общее число больных, которые ежегодно приступали к терапии, составило 1350 человек.
Клинико-экономическое исследование
В варианте терапии «Талазопариб» расходы на лекарственную терапию в течение 1 мес составляют 271 385 руб. (с НДС), что на 68 689 руб. (20,2%) ниже, чем в варианте «Олапариб» (340 074 руб.). Подробные результаты приведены в табл. 3.
Таблица 3. Стоимость терапии вариантами сравнения в течение 1 мес
| Международное непатентованное наименование | Потребность в месяц, мг* | Количество упаковок в месяц | Стоимость терапии в течение 1 мес (с НДС), руб. |
| Талазопариб | — | — | 271 385 |
| Талазопариб, упаковка 1 мг N 30 | 30,4 | 1,0 | 271 385 |
| Олапариб | — | — | 340 074 |
| Олапариб, упаковка 150 мг N 56 | 18 262,5 | 2,2 | 340 074 |
Примечание. * — расчеты исходя из среднего количества дней в году — 365,25 дней и 30,4 дней в месяце. Источник: расчеты выполнены авторами.
Величина дисконтированных прямых медицинских расходов в расчете на 1 пациента за 4 года при применении талазопариба оценивается в 3 270 777 руб., что на 822 806 (20,1%) руб. ниже, чем при использовании олапариба (4 093 584 руб., табл. 4).
Таблица 4. Результаты оценки прямых медицинских расходов на 1 пациента за 4 года с учетом дисконтирования
| Вид расходов | Талазопариб | Олапариб | Разница: талазопариб — олапариб |
| Основная лекарственная терапия, руб./человек | 3 270 777 | 4 093 584 | –822 806 |
| Итого, руб./человек | 3 270 777 | 4 093 584 | –822 806 |
Примечание. Источник: расчеты выполнены авторами.
Анализ влияния на бюджет
При использовании олапариба для лечения больных с HER2-негативным мРМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших лечение антрациклинами и (или) таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходят для такого лечения, прямые медицинские расходы бюджетов бюджетной системы Российской Федерации в 1-м году оцениваются в 3626,56 млн руб., во 2-м году — 4496,12 млн руб., в 3-м году — 4893,59 млн руб. (13 016,27 млн руб. в сумме за 3 года, табл. 5). В случае использования талазопариба прямые медицинские расходы бюджетов бюджетной системы Российской Федерации на терапию пациентов по рассматриваемому показанию составят в 1-м году 2897,62 млн руб., во 2-м году — 3592,41 млн руб., в 3-м году — 3909,98 млн руб. (10 400,01 млн руб. в сумме за 3 года).
Таблица 5. Анализ влияния на бюджет бюджетной системы Российской Федерации при использовании талазопариба (все прямые медицинские расходы с учетом дисконтирования)
| Пациенты | При использовании олапариба, млн руб. | При использовании талазопариба, млн руб. | Влияние на бюджет, млн руб. | |||||||
| 1-й год | 2-й год | 3-й год | 1-й год | 2-й год | 3-й год | 1-й год | 2-й год | 3-й год | Итого | |
| Приступившие к терапии | 3 627 | 3 149 | 3 180 | 2 898 | 2 516 | 2 541 | –729 | –633 | –639 | –2 001 |
| Продолжающие терапию во 2–м году | — | 1 347 | 1 170 | — | 1 076 | 934 | — | –271 | –235 | –506 |
| Продолжающие терапию во 3–м году | — | — | 544 | — | — | 435 | — | — | –109 | –109 |
| Итого, млн руб. | 3 627 | 4 496 | 4 894 | 2 898 | 3 592 | 3 910 | –729 | –904 | –984 | –2 616. |
| –20,1% | –20,1% | –20,1% | –20,1% | |||||||
Примечание. Источник: расчеты выполнены авторами.
Таким образом, влияние на бюджет составит в 1-м году –728,93 (–20,1%) млн руб., во 2-м году — –903,72 млн руб. (–20,1%), в 3-м году — –983,61 (–20,1%) млн руб. В итоге за 3 года расходы бюджетов бюджетной системы Российской Федерации на терапию пациентов по рассматриваемому показанию вырастут на –2616,26млн руб. (–20,1%, см. табл. 5).
По результатам анализа чувствительности (рис. 2), наибольшее влияние на разницу в затратах между рассматриваемыми альтернативами оказывает параметр, отражающий сравнительную эффективность талазопариба и олапариба по критерию «выживаемость без прогрессирования». Колебание цен на лекарственные препараты в заданном диапазоне не приводит к изменению основного результата исследования: терапия талазопарибом является ресурсосберегающей альтернативой олапарибу. При анализе чувствительности результатов влияния на бюджет определено, что наибольшее влияние оказывают предпосылки относительно сравнительной эффективности рассматриваемых альтернатив и цен талазопариба и олапариба (рис. 3). Численность целевой популяции не оказывает влияния на бюджет в %.
Рис. 2. Результаты анализа чувствительности оценки разницы в дисконтированных прямых медицинских расходах за 4 года между рассмотренными терапевтическими альтернативами.
Значения меньше 0 означают экономию затрат в сценарии талазопариба.
Рис. 3. Результаты анализа чувствительности влияния на бюджет.
Обсуждение
В настоящем исследовании продемонстрировано, что талазопариб представляет собой ресурсосберегающую альтернативу олапарибу при лечении взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим HER2-негативным РМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших лечение антрациклинами и (или) таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходят для такого лечения, а также в случае HR-положительного РМЖ — эндокринную терапию (при отсутствии противопоказаний к ней).
При рассмотрении аспектов дополнительной ценности талазопариба в парадигме фармакологистики [14] представляется следующее. Дополнительная ценность для государства заключается, прежде всего, в снижении затрат на лекарственную терапию указанных нозологий. Отметим также, что появление в лекарственных перечнях второго препарата со схожими показаниями ведет к возникновению конкуренции и потенциала к дальнейшему снижению цены. В итоге при его закупке (прежде всего, за счет региональных бюджетов и средств фонда обязательного медицинского страхования) повышается доступность современного высокоэффективного метода лечения для систем здравоохранения регионов. С точки зрения фармакологической безопасности страны появление препарата другого производителя также снижает риск проблем, связанных с поставками из-за рубежа. Дополнительная ценность для пациентов, помимо повышения доступности, заключается также в появлении препарата с несколько другой структурой и активностью, чем уже включенный в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов олапариб, что может сыграть дополнительную роль в плане индивидуальной эффективности и безопасности.
Ограничения исследования
При интерпретации результатов настоящего анализа необходимо учитывать ограничения использованных нами подходов.
Во-первых, несмотря на то, что в целом характеристики пациентов из исследований, лежащих в основе проведенного непрямого сравнения эффективности талазопариба и олапариба, являются схожими, между ними существуют различия, которые не учитывались при проведении анализа и могли быть скорректированы при помощи метода непрямого сравнения. Кроме того, предполагалось, что эффективность стандартной терапии в исследованиях EMBRACA и OlympiAD [3, 5] является одинаковой, несмотря на определенные различия в составе препаратов и частоте их назначения.
Во-вторых, согласно методике настоящего исследования, пациенты прекращали терапию только в случае прогрессирования заболевания, при этом не учитывалась возможность прекращения терапии в результате развития нежелательных явлений.
В-третьих, не учитывалось возможное снижение доз талазопариба и олапариба вследствие развития нежелательных явлений, способное напрямую повлиять на величину затрат в обоих сценариях.
Наконец, при проведении анализа влияния на бюджет оценивалась разница в расходах на лечение пациентов с использованием талазопариба (предлагаемая практика) по сравнению с использованием олапариба (текущая практика). Следует отметить, что некоторые пациенты уже получают талазопариб в текущей практике. С другой стороны, пациенты из рассчитанной численности популяции сегодня могут не получать ни один ингибитор PARP-1 или PARP-2 в связи с отсутствием возможности проведения сплошного тестирования на наличие мутаций BRCA1/2 или в связи с неполной доступностью данных лекарств для больных. Вместе с тем это не изменяет основного вывода из данной части анализа — использование талазопариба вместо олапариба позволяет экономить средства системы здравоохранения Российской Федерации.
Заключение
По результатам непрямого сравнения эффективности применения талазопариба и олапариба для терапии больных с метастатическим HER2-негативным РМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших лечение антрациклинами и (или) таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходят для такого лечения, отсутствуют статистически значимые различия в эффективности по критерию «выживаемость без прогрессирования» (отношение угроз прогрессирования или смерти — 0,93, 95% ДИ — 0,62—1,41). Расходы на лекарственную терапию талазопарибом за 1 мес составят 271 385 руб., а на олапариб — 340 074 руб. Таким образом, затраты на лекарственную терапию талазопарибом на 68 689 (20,1%) руб. ниже, чем на терапию олапарибом.
С учетом постепенной отмены терапии по мере прогрессирования заболевания прямые дисконтированные медицинские расходы за 4 года терапии талазопарибом составляют 3 270 777 руб. в расчете на 1 пациента, что на 822 806 (20,1%) руб. ниже, чем в сценарии применения олапариба (4 093 584 руб.). Если к терапии с использованием вариантов сравнения будут ежегодно приступать от 1 216 до 1 334 больных, прямые дисконтированные медицинские расходы бюджетной системы Российской Федерации при использовании олапариба составят 13 016,27 млн руб. за 3 года, а в случае применения талазопариба — 10 400,01 млн руб. за 3 года, т.е. на 20,1% ниже.
Таким образом, талазопариб по сравнению с олапарибом представляет собой ресурсосберегающий метод лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим HER2-негативным РМЖ с герминальными мутациями в генах BRCA.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Авксентьев Н.А., Фролов М.Ю.
Сбор и обработка материала — Макаров А.С.
Статистическая обработка — Макаров А.С.
Написание текста — Авксентьев Н.А., Макаров А.С.
Редактирование — Н.А. Авксентьев, Фролов М.Ю.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование
Исследование проведено при финансовой поддержке ООО «Издательство Медиа Сфера».