Введение
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является одним из наиболее распространенных заболеваний у пациентов старшего возраста, а также причиной значительного количества осложнений, развивающихся как самостоятельные заболевания и зачастую вносящих существенный вклад в структуру смертности населения [1]. В российских клинических рекомендациях по СД2 [2] препараты группы ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (иНГЛТ-2), имеющие инсулиннезависимый механизм действия и снижающие реабсорбцию глюкозы в почках, к которым относятся эмпаглифлозин и дапаглифлозин, рекомендуются пациентам с СД2. Данные препараты обладают доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами в целевой группе пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями при назначении с целью снижения сердечно-сосудистых и почечных рисков.
В научной литературе опубликовано большое количество крупных аналитических исследований, изучающих классовый эффект применения лекарственных препаратов группы иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, например [3—6]. Тем не менее отсутствуют описания как прямых сравнительных клинических исследований эмпаглифлозина и дапаглифлозина, так и непрямых сравнений данных лекарственных препаратов, основанных на рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ).
Цель исследования — выполнить сетевой метаанализ (непрямое и смешанное сравнения) влияния лекарственных препаратов эмпаглифлозин и дапаглифлозин на частоту нежелательных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД2 и отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом.
Материал и методы
Для отбора клинических исследований с целью проведения сетевого метаанализа выполнен систематический поиск исследований в библиографических базах данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) и EMBASE (https://www.embase.com/). Поиск и отбор публикаций проводились двумя исследователями независимо друг от друга. В случае наличия разногласий относительно включения исследования они разрешались путем достижения консенсуса.
Использованы следующие критерии отбора публикаций: 1) дизайн исследований — РКИ; 2) популяция пациентов — пациенты с СД2 и риском и/или наличием сердечно-сосудистых заболеваний; 3) вмешательства — эмпаглифлозин и дапаглифлозин, в том числе на фоне сопутствующей терапии; 4) изучаемые исходы — сердечно-сосудистые исходы, смертность.
Для оценки методологического качества (риска систематических ошибок) включенных РКИ использовали методику ФГБУ ЦЭККМП Минздрава России, в основе которой лежат критерии руководства Кокрейновского сотрудничества [7]. Оценка методологического качества осуществлялась двумя исследователями независимо друг от друга. В случае наличия разногласий относительно оценки риска систематических ошибок они разрешались путем достижения консенсуса.
Сетевой метаанализ (непрямое сравнение) выполнен в соответствии с методическими рекомендациями по проведению непрямого сравнения [8] и с учетом критериев оценки методологического качества непрямых сравнений [9]. Расчеты в рамках непрямого сравнения проведены с использованием методики, представленной в публикации H. Bucher и соавт. (1997) [10]. Схема непрямого сравнения приведена на рис. 1. Объединение результатов непрямого сравнения и прямого сравнительного исследования нерандомизированного дизайна осуществлялось в рамках смешанного сравнения с использованием метаанализа. Схема смешанного сравнения представлена на рис. 2.
Рис. 1. Схема непрямого сравнения.
Рис. 2. Схема смешанного сравнения.
Для проведения метаанализа применен инструмент Кокрейновского сотрудничества RevMan 5.4.1. Для выбора модели метаанализа сначала оценена гетерогенность (статистическая неоднородность) результатов эффекта вмешательства в разных исследованиях с использованием критерия Хи-квадрат (χ2) с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения статистической мощности (чувствительности) теста, а также рассчитан индекс гетерогенности I2 (при значении I2 >50% гетерогенность считается высокой).
Для обобщения результатов нами использованы: 1) модель случайных эффектов, если обнаружена статистически значимая гетерогенность эффектов в исследованиях (I2>50%, p<0,1 в тесте χ2); 2) модель фиксированного эффекта, если гетерогенность не выявлена.
Обобщенные показатели отношения угроз (ОУ, Hazard ratio, HR) и их 95% доверительные интервалы (ДИ) в рамках метаанализа рассчитывали с помощью методики обратной дисперсии для меры исхода ОУ наступления событий. Заключение о наличии статистически значимых различий между группами пациентов, получавших терапию анализируемыми лекарственными препаратами, сделано, если рассчитанный 95% ДИ не включал единицу; в обратном случае сделано заключение об отсутствии статистически значимых различий по изучаемому исходу у пациентов, получавших анализируемые препараты.
Значение ОУ=1,0 соответствовало отсутствию различий в эффекте сравниваемых вмешательств; ОУ>1,0 — эффект исследуемого лекарственного препарата (ЛП) превосходил эффект ЛП сравнения (при отсутствии в ДИ единицы, поскольку все анализируемые исходы являлись негативными для пациентов); ОУ<1,0 — наоборот.
Результаты
Поиск и отбор публикаций
При первичном поиске отобрано 40 РКИ по эмпаглифлозину и 27 РКИ по дапаглифлозину. В результате отбора исследований исключены РКИ, в которых в качестве ЛП сравнения использованы сахароснижающие препараты, а не плацебо (поскольку данные РКИ невозможно включить в сеть непрямого сравнения за счет различия в компараторах), а также исключены РКИ, в которых изучаемые исходы проанализированы в рамках анализа безопасности (т.е. РКИ не запланированы для анализа данных исходов) или в них не представлены изучаемые исходы.
Таким образом, в результате систематического поиска отобраны 3 плацебо-контролируемых РКИ [11—13] для включения в сеть непрямого сравнения — одно РКИ по эмпаглифлозину, два РКИ по дапаглифлозину. Кроме того, при дополнительном поиске доказательной базы найдено одно прямое сравнительное наблюдательное исследование реальной практики применения дапаглифлозина и эмпаглифлозина [14], не имевшего рандомизированного дизайна, которое включено в сеть смешанного сравнения.
Краткая характеристика включенных РКИ
Краткая характеристика и методологическое качество отобранных исследований приведены в табл. 1.
Таблица 1. Краткая характеристика и методологическое качество включенных исследований
| Параметр | EMPA-REG OUTCOME [11] | DECLARE-TIMI 58 [12] | DAPA-HF [13] | S. Shao и соавт., 2019 [14] |
| Лекарственный препарат | Эмпаглифлозин 10 или 25 мг | Дапаглифлозин 10 мг | Дапаглифлозин 10 мг | Дапаглифлозин 10 мг и менее |
| Компаратор | Плацебо | Плацебо | Плацебо | Эмпаглифлозин 25 мг и менее |
| Дизайн | РКИ | РКИ | РКИ | Наблюдательное |
| Возраст, годы | Старше 20 | Старше 40 | Старше 18 | Старше 18 |
| Базовая терапия СД | Да | Да | Да | Да |
| Длительность лечения | 2,6 года | — | — | — |
| Длительность наблюдения пациентов | 3,1 года | 4,2 года | 18 мес | Более 1 года |
| Методологическое качество исследований | ||||
| Систематическая ошибка распределения пациентов по группам — формирование рандомизационной последовательности | Сгенерированная компьютером случайная последовательность со стратификацией по исходному уровню гликированного гемоглобина | Не описано в протоколе РКИ и в статье об исследовании | Блоковая рандомизация со стратификацией | Неприменимо |
| Систематическая ошибка распределения пациентов по группам — процедура распределения пациентов по группам | Интерактивная система голосового и веб-ответа | Не описано в протоколе РКИ и публикации об исследовании | Интерактивная система голосового/веб-ответа | Неприменимо |
| Систематическая ошибка исполнения | «Ослепление» пациентов и медперсонала заявлено или описано, нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено | «Ослепление» пациентов и медперсонала заявлено или описано, нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено | «Ослепление» пациентов и медперсонала заявлено или описано, нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено | Неприменимо |
| Систематическая ошибка выявления исходов | «Ослепление» пациентов и медперсонала заявлено или описано, нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено | «Ослепление» пациентов и медперсонала заявлено или описано, нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено | «Ослепление» пациентов и медперсонала заявлено или описано, нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено | Неприменимо |
| Систематическая ошибка пропуска данных | Для оценки эффекта применен анализ времени до события | Для оценки эффекта применен анализ времени до события | Для оценки эффекта применен анализ времени до события | Неприменимо |
| Систематическая ошибка представления результатов | В статье представлены все заявленные в протоколе исходы | В статье представлены все заявленные в протоколе исходы | В статье представлены все заявленные в протоколе исходы | Неприменимо |
| Оценка методологического качества | Высокое | Удовлетворительное | Высокое | Не оценивалось |
| Критерии включения пациентов | ||||
| Гликемический контроль | HbA1c ≥6,5%, или уровень глюкозы натощак >120 мг/дл, или случайный уровень глюкозы >180 мг/дл | 6% | — | — |
| Заболевания сердечно-сосудистой системы | ОКС, или многососудистое поражение коронарных артерий, или окклюзионное заболевание периферических артерий, или признаки атеросклероза сонных артерий | Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (ИБС, инсульт или заболевание периферических артерий) | NYHA 2—4, ФВЛЖ 40% и менее | — |
| ХСН в анамнезе | Да | Да | Да | — |
| ОКС в анамнезе | Да | Да | — | — |
| Инсульт в анамнезе | — | Да | — | — |
| Таблица 1. Краткая характеристика и методологическое качество включенных исследований. (Окончание) | ||||
| Параметр | EMPA-REG OUTCOME [11] | DECLARE-TIMI 58 [12] | DAPA-HF [13] | S. Shao и соавт., 2019 [14] |
| Характеристика пациентов | ||||
| Число пациентов в группе вмешательства | 4 687 | 8 582 | 1 075 | Дапаглифлозин 5 812 Эмпаглифлозин 6 869 |
| Гликированный гемоглобин, % ± СКО | 8,07±0,85 | 8,3±1,2 | 7,4±1,5 | Дапаглифлозин 8,9±1,6 Эмпаглифлозин 8,8±1,7 |
| Длительность СД2 | 57% пациентов — более 10 лет; 25% — от 5 до 10 лет, 15% — от 1 года до 5 лет, 3% — до 1 года | 11 (6—16) лет | 7,41 (2,73—13,5) года | — |
| Средний возраст пациентов, годы ± СКО | 10 мг: 63,0±8,6 25 мг: 63,2±8,6 | 63,9±6,8 | 66,3±9,9 | 69,5% пациентов младше 65 лет |
| ХСН, % | ~10 | ~10 | 100 | — |
| ИБС, % | ~76 | ~33 | Ишемическая причина ХСН: 61 | Дапаглифлозин 14,3 Эмпаглифлозин 17,6 |
| ОКС или инфаркт миокарда, % | ~25 | ~46 | — | — |
| инсульт, % | ~24 | ~7 | — | — |
| Исходы, ОУ [95% ДИ] | ||||
| Госпитализация по поводу ХСН | 0,65 [0,50; 0,85] | 0,93 [0,82; 1,04] | 0,76 [0,61; 0,95] | — |
| инфаркт | 0,87 [0,70; 1,09] | 0,89 [0,77; 1,01] | — | 0,70 [0,46; 1,09] |
| инсульт | 1,18 [0,89; 1,56] | 1,01 [0,84; 1,21] | — | 1,03 [0,72; 1,48] |
| Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 0,62 [0,49; 0,77] | 0,98 [0,82; 1,17] | 0,79 [0,63; 1,01] | 0,46 [0,12; 1,76] |
Примечание. ОКС — острый коронарный синдром; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; СКО — среднее квадратичное отклонение; СД2 —сахарный диабет 2-го типа; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка.
Отобранные РКИ дапаглифлозина и эмпаглифлозина [11, 12] были плацебо-контролируемыми, включали пациентов с СД2 со средним возрастом 63 года, средним уровнем гликированного гемоглобина >8% и наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Медиана длительности СД2 в РКИ дапаглифлозина составила 11 лет, при этом в РКИ эмпаглифлозина 57% пациентов имели длительность СД2 10 лет или более. Кроме того, выборки в обоих РКИ были сопоставимы по доле пациентов с диагнозом «Хроническая сердечная недостаточность» (10% пациентов в обоих включенных РКИ).
Необходимо отметить, что в отобранные РКИ включены пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вместе с тем частота отдельных заболеваний, осложняющих течение СД2, варьировала в зависимости от РКИ: в РКИ эмпаглифлозина [11] включено больше пациентов с ишемической болезнью сердца или предшествовавшим инсультом (76 и 24% по сравнению с 33 и 7% в РКИ дапаглифлозина [12] соответственно), но меньше пациентов с предшествовавшим инфарктом миокарда (25% по сравнению с 46% в РКИ дапаглифлозина [12]). Поскольку данные РКИ не были в полной мере сопоставимыми, для повышения сопоставимости популяций в сеть непрямого сравнения включено еще одно РКИ дапаглифлозина [13], в котором 100% пациентов имели установленный диагноз хроническая сердечная недостаточность (ХСН), при этом у 61% пациентов заболевание имело ишемическую причину. Следует отметить, что в указанное РКИ включены пациенты не только с СД2, но при этом в публикации об исследовании данные о пациентах с СД2 доступны по ряду изучаемых исходов. Таким образом, в настоящее непрямое сравнение включены только результаты лечения пациентов, имевших СД2. Основные демографические характеристики пациентов в данном РКИ были схожими с таковыми в остальных включенных РКИ.
Доля пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в исследовании [14] составила для дапаглифлозина 14,3%, для эмпаглифлозина 17,6% (при этом в группе получавших дапаглифлозин пациентов с ИБС было статистически значимо больше). Присутствовали другие сердечно-сосудистые факторы риска (гиперлипидемия — у более 70% пациентов, артериальная гипертензия — у более 60% и др.). Доля пациентов с предшествовавшим инфарктом миокарда и инсультом для данного исследования не представлена.
Длительность наблюдения пациентов составила в РКИ эмпаглифлозина 3,1 года, в РКИ дапаглифлозина 4,2 года [12] и 18 мес [13], но так как мера исхода во всех РКИ — ОУ, данное различие в длительности наблюдения можно считать нивелированным, поскольку в этом случае возможно допущение о равномерности риска возникновения изучаемого события во времени [15].
Длительность наблюдения пациентов в прямом сравнительном исследовании реальной практики применения дапаглифлозина и эмпаглифлозина [14] составила не менее 1 календарного года.
Методологическое качество РКИ EMPA-REG OUTCOME [11] и DAPA-HF [13] было высоким (низкий риск систематических ошибок по всем доменам), а методологическое качество РКИ DECLARE-TIMI 58 [12] — удовлетворительным (в протоколе исследования и публикации об исследовании не описаны метод рандомизации и метод сокрытия рандомизационной последовательности: риски систематической ошибки по данным доменам оценены как неопределенные; риски систематической ошибки по остальным доменам — как низкие).
Таким образом, в рамках оценки возможности проведения непрямого и смешанного сравнения сделано допущение, что отобранные РКИ для проведения непрямого сравнения могут считаться методологически однородными за счет включения дополнительного РКИ дапаглифлозина. Проведение непрямого сравнения было возможно по исходу «частота госпитализации по поводу ХСН» (на основании результатов собственного метаанализа для дапаглифлозина и единичного РКИ для эмпаглифлозина).
Проведение смешанного сравнения с включением исследования реальной практики применения дапаглифлозина и эмпаглифлозина было возможным по следующим исходам: 1) частота инфаркта миокарда (на основании данных двух единичных РКИ); 2) частота инсульта (на основании данных двух единичных РКИ); 3) смертность вследствие сердечно-сосудистых причин (на основании результатов собственного метаанализа для дапаглифлозина и единичного РКИ для эмпаглифлозина).
Все данные об исходах представлены в анализируемых клинических исследованиях в виде ОУ и их 95% ДИ, поэтому проведение непрямого и смешанного сравнения на основании результатов, представленных непосредственно в анализируемых исследованиях, было возможно без проведения дополнительного статистического анализа.
Метаанализ
Результаты собственного метаанализа дапаглифлозина, выполненного на основании двух плацебо-контролируемых РКИ [12, 13], представлены на рис. 3, 4 соответственно по исходам «частота госпитализации по поводу ХСН», «смертность вследствие сердечно-сосудистых причин».
Рис. 3. Метаанализ дапаглифлозина по сравнению с плацебо по исходу «частота госпитализации в связи с хронической сердечной недостаточностью».
Рис. 4. Метаанализ дапаглифлозина по сравнению с плацебо по исходу «смертность вследствие сердечно-сосудистых причин».
Выявлены статистически значимые преимущества дапаглифлозина в снижении частоты госпитализации по поводу ХСН, в то время как по исходу «смертность вследствие сердечно-сосудистых причин» статистически значимые преимущества дапаглифлозина не выявлены.
Результаты смешанного сравнения
Смешанное сравнение с включением прямого сравнительного исследования реальной практики применения дапаглифлозина и эмпаглифлозина [14] (нерандомизированного наблюдательного дизайна) было возможным по исходам «смерть вследствие сердечно-сосудистых причин», «частота инфаркта» и «частота инсульта». Результаты данного сравнения представлены в табл. 2 и на рис. 5—7.
Таблица 2. Результаты смешанного сравнения дапаглифлозина и эмпаглифлозина
| Исход | Результат, ОУ [95% ДИ] | Вид сравнения |
| Госпитализация по поводу ХСН | 1,15 [0,87; 1,52] | Непрямое |
| Частота инфаркта | 0,83 [0,60; 1,14] | Смешанное |
| Частота инсульта | 0,91 [0,72; 1,14] | Смешанное |
| Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин | 1,05 [0,36; 3,01] | Смешанное |
Примечание. ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
Рис. 5. Результаты смешанного сравнения дапаглифлозина и эмпаглифлозина по исходу «смерть вследствие сердечно-сосудистых причин».
Рис. 6. Результаты смешанного сравнения дапаглифлозина и эмпаглифлозина по исходу «частота инфаркта».
Рис. 7. Результаты смешанного сравнения дапаглифлозина и эмпаглифлозина по исходу частота инсульта.
Таким образом, в результате смешанного сравнения статистически значимые различия дапаглифлозина и эмпаглифлозина по смертности вследствие сердечно-сосудистых причин, частоте инфаркта и инсульта не выявлены.
Обсуждение
По результатам проведенного непрямого и/или смешанного сравнения нами сделано заключение о том, что у пациентов, получавших дапаглифлозин и эмпаглифлозин, выявлена сопоставимая частота таких нежелательных событий, как инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, а также смерть вследствие сердечно-сосудистых причин.
Следует отметить, что сетевой метаанализ проведен с небольшим количеством исследований (три РКИ и одно исследование реальной клинической практики), что, впрочем, не противоречит методологии проведения сетевого метаанализа (отсутствует порог количества клинических исследований, при котором возможно проведение), однако приводит к необходимости соблюдения осторожности при интерпретации результатов.
Поскольку доли пациентов с сердечно-сосудистыми рисками и число пациентов, имевших сердечно-сосудистые осложнения, во включенных исследованиях различались, для уравнивания доли пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями в сетевой метаанализ было включено дополнительное РКИ, и, как следствие, принято допущение о сопоставимости групп пациентов, получавших дапаглифлозин и эмпаглифлозин. Кроме того, в исследованиях различались заболевания, определявшие сердечно-сосудистый риск1: например, в исследование DAPA-HF [13] были включены пациенты, имевшие ХСН (в том числе ишемической этиологии), а в исследование DECLARE-TIMI 58 [12] были включены пациенты, имевшие в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения, о чем не упоминается в остальных исследованиях.
Помимо различий в популяциях пациентов, дополнительно в сеть смешанного сравнения включено исследование реальной практики, что в свою очередь повышало вероятность смещения результатов за счет исходно более высокого риска систематических и случайных ошибок в таких исследованиях, при этом его методологическое качество не оценивалось в связи с отсутствием валидированного русскоязычного инструмента для оценки риска систематических ошибок в исследованиях наблюдательного дизайна. Таким образом, полученные нами результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Вместе с тем следует отметить, что полученные нами результаты согласуются с результатами наблюдательного исследования реальной практики применения дапаглифлозина и эмпаглифлозина [14], включенного нами в сеть непрямого сравнения. Другие исследования, в том числе сетевые метаанализы, оценивающие сравнительную эффективность рассматриваемых нами препаратов по сердечно-сосудистым исходам, нами не найдены.
Заключение
При проведении сетевого метаанализа нами не выявлены различия в клинической эффективности дапаглифлозина и эмпаглифлозина в плане предотвращения нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2, однако результаты проведенного анализа следует интерпретировать с осторожностью, в том числе в связи с небольшим количеством включенных исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Уровень риска не определялся в оригинальных публикациях.