Рыжов А.О.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России

Федяева В.К.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России;
ФГБУ «Научно-исследовательский финансовый институт» Минфина России

Лечение пациентов детского возраста с болезнью Гоше типа 1 препаратами ферментной заместительной терапии в дозах, сниженных по сравнению со стандартными (систематический обзор литературы)

Авторы:

Рыжов А.О., Федяева В.К.

Подробнее об авторах

Прочитано: 731 раз


Как цитировать:

Рыжов А.О., Федяева В.К. Лечение пациентов детского возраста с болезнью Гоше типа 1 препаратами ферментной заместительной терапии в дозах, сниженных по сравнению со стандартными (систематический обзор литературы). Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2020;42(4):75‑86.
Ryzhov AO, Fedyaeva VK. Enzyme replacement therapy at reduced doses in pediatric patients with Gaucher disease type 1: a systematic review. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2020;42(4):75‑86. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/medtech20204204175

Рекомендуем статьи по данной теме:
Фак­то­ры рис­ка раз­ви­тия же­ле­зо­де­фи­цит­ной ане­мии у мла­ден­цев: пи­лот­ное ис­сле­до­ва­ние. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(6):53-59
Се­ро­во­до­род­ная баль­не­оте­ра­пия в ком­плексном са­на­тор­но-ку­рор­тном ле­че­нии пос­ле­ожо­го­вых руб­цов у де­тей. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(3):32-40
Эн­до­мет­ри­оз и по­ро­ки раз­ви­тия по­ло­вых ор­га­нов у де­тей и под­рос­тков. Что об­ще­го?. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):14-22
На­чаль­ный опыт ла­па­рос­ко­пи­чес­ких неф­рэк­то­мий и ре­зек­ций по­чек у де­тей. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(7):61-72
Эф­фек­тив­ность ин­тен­сив­ной те­ра­пии мас­сив­ной ин­тра­опе­ра­ци­он­ной кро­во­по­те­ри у де­тей: опыт Мо­ро­зов­ской боль­ни­цы. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(7):103-110
Пос­тко­вид­ный син­дром у де­тей: осо­бен­нос­ти па­то­фи­зи­оло­гии, ди­аг­нос­ти­ки и те­ра­пии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):94-100
ALK-по­зи­тив­ная анап­лас­ти­чес­кая круп­нок­ле­точ­ная лим­фо­ма с по­ра­же­ни­ем при­да­точ­ных па­зух но­са: два кли­ни­чес­ких наб­лю­де­ния и об­зор ли­те­ра­ту­ры. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(4):42-47
Трав­ма­ти­чес­кий раз­рыв жел­чно­го пу­зы­ря при со­че­тан­ной трав­ме у ре­бен­ка 9 лет. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(8):96-100
Со­че­тан­ная трав­ма внеб­рю­шин­ной час­ти пря­мой киш­ки и мо­че­во­го пу­зы­ря у ре­бен­ка. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(8):101-107
Че­реп­но-моз­го­вая трав­ма в струк­ту­ре син­дро­ма жес­то­ко­го об­ра­ще­ния с деть­ми у мла­ден­цев и де­тей ран­не­го воз­рас­та. Син­дром тряс­ки мла­ден­ца. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(4):5-12

Болезнь Гоше (БГ) — генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и характеризующееся накоплением глюкоцереброзида в клетках макрофагально-моноцитарной системы с появлением характерных клеток Гоше. Это происходит в результате недостаточности фермента глюкоцереброзидазы [1, 2].

БГ подразделяется на 3 типа в зависимости от отсутствия (1 тип) или наличия (2 и 3 типы) поражения нервной системы. Тип 1 является самым распространенным — около 90% всех случаев БГ, частота встречаемости составляет 1 случай на 50—100 тыс. населения [3]. Как правило, БГ типа 1 манифестирует в детском возрасте [1, 2].

БГ типа 1 — это тяжелое заболевание, приводящее к инвалидизации и ранней смерти пациента, сопровождается задержкой физического и полового развития, гепатоспленомегалией, болью в костях, патологией трубчатых костей скелета, панцитопенией, геморрагическим и астеническим синдромом [4].

Лечение БГ типа 1 заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой, которая купирует основные клинические проявления заболевания. Прогноз у пациентов, получающих ФЗТ, более благоприятный, в том числе за счет компенсации гепатоспленомегалии, панцитопении и восстановления уровня гемоглобина [4, 5].

Помимо ФЗТ существует и симптоматическая терапия: спленэктомия и ортопедические операции [6], однако в последних из опубликованных клинических рекомендациях (2016 г.) они не предлагаются к применению, так как приводят к тяжелым, необратимым последствиям.

На июль 2020 г. в Российской Федерации зарегистрированы следующие лекарственные препараты для ФЗТ у пациентов с БГ: велаглюцераза альфа, талиглюцераза альфа, имиглюцераза.

Имиглюцераза и велаглюцераза альфа включены в Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц с высокозатратными заболеваниями, — обеспечение пациентов с БГ данными лекарственными препаратами проводится за счет средств федерального бюджета. Препарат талиглюцераза альфа в 2018 г. включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, однако в перечень для обеспечения лиц, больных БГ, финансируемый за счет средств федерального бюджета, данный препарат в настоящее время не входит1. Инструкциями по медицинскому применению препаратов для ФЗТ, зарегистрированных в Российской Федерации, не предусмотрено снижение стандартных доз (Государственный реестр лекарственных средств). Вместе с тем в отдельных клинических рекомендациях представлены тезисы-рекомендации по применению более низких по сравнению с указанными в инструкциях доз у детей с БГ типа 1 [1, 2], также существуют отдельные указания на то, что при использовании более низких доз препаратов ФЗТ у пациентов с БГ наблюдаются удовлетворительные результаты лечения [7, 8], кроме того, это может потенциально снижать затраты государственного бюджета на лекарственную терапию [9].

Цель исследования — анализ клинической эффективности лекарственных препаратов ФЗТ в сниженных дозах по сравнению со стандартными для лечения детей с БГ типа 1.

Материал и методы

Поиск и отбор публикаций

Для анализа сравнительной эффективности и безопасности лечения БГ у детей проведен систематический поиск в электронной базе данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), научной электронной библиотеке eLibrary (elibrary.ru) и библиотеке систематических обзоров Cochrane Library (https://www.cochranelibrary.com) в период с 20 июня по 1 июля 2020 г. Использованы следующие поисковые запросы:

— электронная база данных PubMed: (((«gaucher disease» [MeSH Terms] OR («gaucher» [All Fields] AND «disease» [All Fields])) OR «gaucher disease» [All Fields]) AND ((((((«child» [MeSH Terms] OR «child» [All Fields]) OR «children» [All Fields]) OR «childs» [All Fields]) OR «childrens» [All Fields]) OR «childrens» [All Fields]) OR «childs» [All Fields])) AND ((«taliglucerasa» [All Fields] OR «imiglucerase» [All Fields] OR «velaglucerase» [All Fields]) — 142 источника;

— научная электронная библиотека eLibrary: (талиглюцераза OR имиглюцераза OR велаглюцераза) дети — 142 источника;

— библиотека систематических обзоров Cochrane Library:

— Gaucher Disease children velaglucerase alfa — 8 источников;

— Gaucher Disease children taliglucerase alfa — 9 источников;

— Gaucher Disease children imiglucerase — 9 источников.

Дополнительно проанализированы источники «серой литературы»: регистр клинических испытаний ClinicalTrials.gov с применением фильтра по исследованиям с доступными результатами (studies with results):

— Gaucher Disease children velaglucerase alfa — 1 источник;

— Gaucher Disease children taliglucerase alfa — 10 источников;

— Gaucher Disease children imiglucerase — 21 источник.

Кроме того, просмотрены списки литературы всех найденных при поиске систематических обзоров и метаанализов, посвященных анализу клинической эффективности и безопасности способов лечения пациентов детского возраста с БГ.

Поиск проводился двумя исследователями независимо друг от друга без ограничений по дате публикации, однако для включения в систематический обзор рассматривались публикации только на русском и английском языках. Все разногласия относительно включения публикаций в систематический обзор разрешались достижением консенсуса между исследователями.

Критерии отбора публикаций

Для настоящего обзора сформулированы следующие критерии отбора публикаций результатов клинических исследований:

— популяция: дети с БГ типа 1 (0—18 лет);

— вмешательство: препараты ФЗТ (велаглюцераза альфа, имиглюцераза, талиглюцераза альфа) в более низкой дозе по сравнению с предусмотренной инструкцией по медицинскому применению;

— вмешательство сравнения: препараты ФЗТ, применяемые в дозах, предусмотренных инструкцией по медицинскому применению;

— критерии клинической эффективности: изменение уровня гемоглобина, тромбоцитов, активности хитотриозидазы, размера селезенки и печени к 9-му, 12-му, 24-му и 36-му месяцу после начала лечения по сравнению с исходным уровнем;

— дизайн клинических исследований: сравнительные клинические исследования (с группой сравнения), или исследования с ретроспективным контролем («до — после»), или исследования без группы сравнения, в которых представлены данные об отдельных пациентах, получавших вмешательства в стандартных и сниженных дозах, позволяющие выполнить самостоятельные расчеты.

Статистический анализ

Для выявления статистически значимых различий средних значений показателей, измеренных по непрерывной шкале как до и после применения вмешательства в одной группе пациентов, так и между двумя группами пациентов, нами рассчитывались доверительные интервалы (ДИ) для средних (при наличии необходимых для расчетов данных) в соответствии с рекомендациями [10]. ДИ для средних рассчитывались как M±1,96m, где М — среднее, m — стандартная ошибка среднего. Все расчеты выполнены в MS Excel.

Заключение о наличии статистически значимых различий в группе до и после применения ФЗТ делали при условии отсутствия нуля в ДИ. Заключение о наличии статистически значимых различий между группами принимали, если ДИ для среднего в двух группах не пересекались между собой.

Результаты

Результаты поиска и отбора публикаций

Всего в результате систематического поиска найдена 281 ссылка на публикации клинических исследований применения ФЗТ у детей с БГ типа 1, из которых исключено 274 ссылки. Причины исключения публикаций представлены на рисунке. Все ссылки на исследования, найденные в списках литературы систематических обзоров и метаанализов, а также в регистре клинических испытаний ClinicalTrials.gov, исключены как дублирующие, поскольку обнаружены в результате поиска в основных базах данных.

Рис. Потоковая диаграмма поиска и отбора публикаций для включения в систематический обзор.

Всего отобрано 6 ссылок на клинические исследования препаратов ФЗТ: два рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) [11, 12], четыре нерандомизированных проспективных исследования [13—16] и одно ретроспективное исследование без группы сравнения, в котором представлены данные отдельных пациентов, получавших ФЗТ в различных дозах, в том числе сниженных [17].

Характеристика отобранных исследований

Краткая характеристика отобранных исследований представлена в табл. 1. Следует отметить, что для имиглюцеразы найдено единственное исследование, не соответствующее критериям включения в настоящий систематический обзор, поэтому оно не включено в анализ (в исследовании Г. Мовсисян и соавт. 2017 г. [17] не представлена информация об отдельных пациентах, получавших различные дозы исследуемого препарата). Таким образом, настоящий обзор включает только исследования, касающиеся применения велаглюцеразы альфа и талиглюцеразы альфа.

В трех исследованиях изучали пациентов детского возраста с БГ, принимавших талиглюцеразу альфа [11, 14, 15], еще в трех — велаглюцеразу альфа [12, 13, 16].

Таблица 1. Краткая характеристика отобранных исследований

Исследование

Дизайн, страна, продолжительность исследования

Популяция

Изучаемое вмешательство (доза, количество пациентов)

Вмешательство сравнения (доза, количество пациентов)

L. Smith и соавт., 2016 г. [13]

Проспективное исследование.

США.

24 мес

Пациенты с БГ типа 1 до 18 лет, ранее участвовавшие в клинических исследованиях ТКТ032 и TKT034, не получавшие ранее лечение велаглюцеразой альфа

Велаглюцераза альфа 15—60 Ед на 1 кг массы

тела (n=9)

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=8)

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Проспективное исследование.

Израиль.

24 мес

Пациенты с БГ без неврологической симптоматики, возраст от 2 до 18 лет, ранее участвовавшие в клинических исследованиях PB-06-005 и PB-06-002

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела (n=5)

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=5)

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Рандомизированное исследование.

Израиль.

12 мес

Пациенты с БГ в возрасте от 2 до 18 лет, не получавшие в течение последних 12 месяцев ФЗТ и субстратную редукционную терапию

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела (n=6)

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=5)

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Проспективное исследование.

США. 9 мес

Пациенты с БГ старше 2 лет, получавшие последние 2 года ФЗТ имиглюцеразой в одном режиме

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы

тела (n=2)

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела (n=3)

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Проспективное исследование.

Израиль.

12 мес

Пациенты с БГ типа 1 старше 2 лет, получавшие последние 30 мес лечение имиглюцеразой

Велаглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела (n=2).

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела (n=3)

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=4)

D. Gonzalez и соавт.,2013 г. [12]

Рандомизированное исследование. Парагвай. 12 мес

Пациенты с БГ типа 1 старше 2 лет, не получавшие лечение ФЗТ в течение последних 30 мес

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела (n=3)

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=4)

Примечание. ФЗТ — ферментная заместительная терапия.

В исследовании L. Smith и соавт. пациентам каждые 3 месяца проводили клиническое обследование: оценивали лабораторные показатели — уровень гемоглобина (г/дл), количество тромбоцитов (×109/л), активность хитотриозидазы (нмоль/мл/час), и размеры печени и селезенки, определенные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [13]. Исходные данные пациентов в исследовании не представлены, а результаты представлены только в виде разности средних и ее 95% ДИ.

В исследованиях [11, 14, 15] пациентам измеряли размеры печени и селезенки также с помощью МРТ и представляли в долях от нормального размера органа (англ. multiples of normal), нормальный размер селезенки составлял 2,5 мл на 1 кг массы тела, а нормальный размер печени — 25 мл на 1 кг массы тела. Уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и активность хитотриозидазы измеряли в г/дл, клетки/мм3 и нмоль/мл/час соответственно.

В исследованиях [12, 16] размеры печени и селезенки также определяли с использованием МРТ и указывали в долях от нормального размера органа, уровень гемоглобина указан в г/дл, количество тромбоцитов — в ×109/л, а активность хитотриозидазы — в нмоль/мл/час.

Анализ клинической эффективности

Лабораторные показатели

Исходный уровень лабораторных показателей (уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и активность хитотриозидазы) в отобранных клинических исследованиях представлен в табл. 2. Исходный уровень для всех рассматриваемых показателей не различался между группами сравнения, за исключением гемоглобина в исследовании A. Zimran и соавт. 2018 г. [14] у пациентов, получавших талиглюцеразу альфа в сниженной дозе, исходный уровень гемоглобина был ниже.

Таблица 2. Исходный уровень лабораторных показателей (гемоглобин, тромбоциты, хитотриозидаза) в отобранных клинических исследованиях2, 3

Исследование

Лекарственный препарат

Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов

вмешательство

вмешательство сравнения

Уровень гемоглобина

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 11,2 (0,8)

[9,63; 12,77]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 13,5 (0,2)

[13,11; 13,89]

n=5

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа 30 Ед/кг: 11,3 (0,7)

[9,93; 12,67]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 10,6 (0,6)

[9,42; 11,78]

n=5

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 13,8 (0,4)

[13,02; 14,58]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 13,23 (0,29)

[12,67; 13,79]

n=3

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 13,6 (1,39) [12,38; 14,82]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 13,18 (0,43)

[12,34; 14,02]

n=4

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 11,2 (0,17)

[10,87; 11,53]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 10,7 (0,14)

[10,44; 10,97]

n=4

Окончание таблицы см. на след. странице

Таблица 2. Исходный уровень лабораторных показателей (гемоглобин, тромбоциты, хитотриозидаза) в отобранных клинических исследованиях2, 3 (Окончание)

Исследование

Лекарственный препарат

Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов

вмешательство

вмешательство сравнения

Количество тромбоцитов

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 182 000 (27 009)

[129 062,36; 234 937,64]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 132 094 (18 253) [61 997,4; 198 536,16] n=10

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 162 667 (29 328)

[105 182,12; 220 149,88]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 99 600 (19185)

[61 997,4; 137 202,6]

n=5

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 176 250 (29 750)

[117 940; 234 560]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг

массы тела: 156 811,3 (25 089,04)

[107 636,78; 205 985,82]

n=3

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы

тела: 194,75 (55,04)

[140,81; 248,69]

n=4

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 167 (12,04)

[143,41; 190,59]

n=4

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 155 (60,5)

[36,42; 273,58]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 188,88 (84,42)

[23,4; 354,35]

n=4

Активность хитотриозидазы

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 30 783 (7948)

[15 204,92; 46 361,08]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 5044 (1853,9)

[0; 55 477,44]

n=9

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 24 820 (7308)

[10 355,2; 39 824,8]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 34 961 (11040)

[13 322,6; 56 599,4]

n=5

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 8717,5 (8430,5)

[0; 25241,28]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг

массы тела: 7433 (6314,39)

[0; 19 485,37]

n=3

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 3749,6 (2841,73)

[1258,71; 6240;49]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 5544,75 (2473,12)

[697,43; 10 392,07]

n=4

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 23,45 (13,72)

[0; 50,34]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 2506,93 (2473,71)

[0; 7355,4]

n=4

Примечание. СКО — среднеквадратичное отклонение.

2Все представленные в табл. 2—4 показатели рассчитаны в рамках настоящего обзора (кроме [13, 14]).

3В исследовании L. Smith и соавт. 2016 г. [13] исходные данные пациентов не представлены.

Инструментальные исследования

Исходные размеры печени и селезенки у пациентов, согласно данным инструментальных исследований в отобранных клинических исследованиях, представлены в табл. 3. Исходные размеры печени и селезенки у пациентов не различались между группами сравнения, за исключением исследования A. Zimran и соавт. [14] (у пациентов, получавших талиглюцеразу альфа в сниженной дозе, размер печени был больше); также исходный уровень всех показателей сопоставим между всеми исследованиями для каждого показателя соответственно.

Таблица 3. Исходные размеры печени и селезенки у пациентов, согласно данным инструментальных исследований в отобранных клинических исследованиях

Исследование

Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов

Вмешательство

Вмешательство сравнения

Размер печени

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 1,9 (0,2)

[1,51; 2,29]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

1,3 (0,1)

[1,1; 1,5]

n=5

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

1,8 (0,2) [1,41; 2,19]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

2,2 (0,2) [1,81; 2,59]

n=5

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела:

1,1

[1,1]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 1,43 (0,22)

[1,0; 1,86]

n=3

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 826,2 (208,96)

[653,04; 1019,36]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 1168,25 (83,45)

[1004,7; 1331,8]

n=4

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 1013,67 (302,95)

[419,89; 1607,45]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 840 (174,54)

[497,9; 1182,1]

n=4

Размер селезенки

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 23,9 (5,7)

[12,73; 35,07]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

4,1 (1,2)

[1,75; 6,45]

n=5

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 22,2 (5,0)

[12,4; 32]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 29,4 (10,8)

[8,23; 50,57]

n=5

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 2,5 (0,6)

[1,32; 3,68]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 5,13 (1,82)

[1,56; 8,7]

n=3

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 242,2 (117,19)

[139,48; 344,92]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 394,5 (34,27)

[327,33; 461,67]

n=4

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 567 (375,52)

[–169,02; 1303,02]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 783,75 (394,31)

[10,9; 1556,6]

n=4

Примечание. СКО — среднеквадратичное отклонение.

Результаты лечения пациентов в отобранных клинических исследованиях представлены в табл. 4 (лабораторные показатели) и в табл. 5 (инструментальные исследования).

Таблица 4. Лабораторные показатели (гемоглобин, тромбоциты и хитотриозидаза) у пациентов в отобранных клинических исследованиях к концу периода наблюдения

Исследование

Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов

Период наблюдения

Вмешательство

Вмешательство сравнения

Уровень гемоглобина

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

13,2 (0,5)

[12,22; 14,18]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

14,5 (0,6)

[13,32; 15,68]

n=2

36 мес

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

12,7 (0,5)

[11,72; 13,68]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

12,2 (0,5)

[11,22; 13,18]

n=5

12 мес

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела:

21,9 (0,45)

[21,02; 22,78]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы

тела: 30 (0,83)

[28,37; 31,63]

n=3

9 мес

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы

тела:

14,1 (1,27)

[12,98; 15,22]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

12,98 (0,38)

[12,25; 13,72]

n=4

12 мес

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела:

13,97 (0,87)

[12,27; 15,68]

n=3

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела:

12,4 (0,24)

[11,94; 12,86]

n=4

12 мес

Количество тромбоцитов

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

220 000 (29231)

[162 707,24; 277 292,76]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

210 000 (10000)

[190 400; 229 600]

n=2

36 мес

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

208 167 (37 047)

[135 554,88; 280 779,12]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 172 200 (39 932)

[93 933,28; 250 466,72]

n=5

12 мес

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 184 500 (15 500)

[154 120; 214 880]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы

тела: 518 000 (28 846,34)

[461 461,17; 574 538,83]

n=3

9 мес

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа 30-45 Ед на 1 кг массы

тела: 230,8 (92,71)

[149,54; 312,06]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 173,25 (11,0)

[151,69; 194,82]

n=4

12 мес

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела:

215,33 (38,2)

[140,42; 290,24]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

238,75 (71,87)

[97,89; 379,61]

n=4

12 мес

Активность хитотриозидазы

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

7640,6 (2937,6)

[1882,9; 13 398,3]

n=5

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

370,5 (192,5)

[–6,8; 747,8]

n=2

36 мес

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

11 610 (4865)

[2074,6; 21 145,4]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

14 433 (7267)

[189,68; 28 676,32]

n=5

12 мес

G.Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела:

13 492,26 (6149,17) [1439,88; 25 544,63]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы

тела:

7454,47 (6287,58)

[0; 19 778,13]

n=3

9 мес

Окончание таблицы см. на след. странице

Таблица 4. Лабораторные показатели (гемоглобин, тромбоциты и хитотриозидаза) у пациентов в отобранных клинических исследованиях к концу периода наблюдения (Окончание)

Исследование

Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов

Период наблюдения

Вмешательство

Вмешательство сравнения

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела:

1805,2 (377,85) [1064,61; 2545,79]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

3853,75 (1272,78)

[0; 8701,07]

n=4

12 мес

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела:

1108,67 (1103,67)

[1081,78; 1135,56]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

1761,75 (1365,84)

[0; 4438,8]

n=4

12 мес

Примечание. СКО — среднеквадратичное отклонение.

Таблица 5. Размеры печени и селезенки у пациентов, согласно данным инструментальных исследований в отобранных клинических исследованиях к концу периода наблюдения

Исследование

Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов

Период наблюдения

вмешательство

вмешательство сравнения

Размер печени

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

1,3 (0,1)

[1,1; 1,5]

n=4

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

0,9 (0)

[0,9—0,9]

n=2

36 мес

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

1,5 (0,2)

[1,108; 1,89]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

1,7 (0,1)

[1,504; 1,9]

n=5

12 мес

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела:

1,1 (0,05)

[1,0; 1,2]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела:

1,33 (0,22)

[0,9; 1,76]

n=3

9 мес

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела:

931,6 (221,55)

[737,4; 1125,8] n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

1282,5 (56,03)

[1172,69; 1392,31]

n=4

12 мес

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела:

1025,33 (245,19)

[544,76; 1505,9]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

747,75 (129,36)

[494,2; 1001,3]

n=4

12 мес

Размер селезенки

A. Zimran и соавт., 2018 г. [14]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

9,0 (2,3)

[4,49; 13,51]

n=4

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

1,7 [0,1; 1,9]

n=2

36 мес

A. Zimran и соавт., 2015 г. [11]

Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела:

14,0 (3,5)

[7,14; 20,86]

n=6

Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

12,9 (3,2)

[6,63; 19,17]

n=5

12 мес

G. Pastores и соавт., 2014 г. [15]

Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела:

2,2 (0,3)

[1,612; 2,79]

n=2

Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела:

4,07 (1,247)

[1,626; 6,51]

n=3

9 мес

A. Zimran и соавт., 2013 г. [16]

Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела:

267,2 (108,96)

[171,69; 362,71]

n=5

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

388,25 (37,116)

[315,5; 461]

n=4

12 мес

D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12]

Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела:

362 (208,4)

[0; 770,46]

n=3

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела:

310,75 (128,85)

[58,204; 563,3]

n=4

12 мес

Результаты исследования L. Smith и соавт. 2016 г. [13] приведены в публикации только в виде разностей средних от исходного значения показателей, значений показателей к 24-му месяцу лечения и ДИ для всех изучаемых в рамках настоящего систематического обзора показателей эффективности (табл. 6).

Таблица 6. Результаты исследования L. Smith и соавт. 2016 г. [13] по изучаемым критериям эффективности

Показатель эффективности

Велаглюцераза альфа 15—60 Ед на 1 кг массы тела (n=9)

Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=8)

разница средних, [95% ДИ]

Гемоглобин

0,13 [–0,63; 0,89]

2,65 [2,16; 3,14]

Тромбоциты

18,22 [–8,62; 45,07]

79,13 [50,22; 108,03]

Активность хитотриозидазы

–1607 [–2891; –323]

–35132 [–47405; –22859]

Размер печени

–0,11 [–0,28; 0,06]

–1,14 [–1,63; –0,65]

Размер селезенки

–0,04 [–0,13; 0,04]

–2,55 [–4,44; –0,66]

Обсуждение

В настоящем систематическом обзоре проанализирована сравнительная клиническая эффективность сниженных и стандартных доз препаратов ФЗТ для лечения БГ типа 1 у детей.

По результатам анализа представленных в клинических исследованиях данных (см. табл. 2—5) нами выявлена тенденция к сопоставимой клинической эффективности изучаемых схем лечения БГ типа 1 у детей: в большинстве случаев 95% ДИ для исследуемых критериев эффективности пересекались. В одном исследовании, G. Pastores и соавт. 2014 г. [15], выявлены статистически значимые различия в уровне гемоглобина и количестве тромбоцитов в крови к 9 месяцам лечения между группами сравнения, при этом различия были в пользу группы стандартных доз ФЗТ. Кроме того, выявлены статистически значимые различия в уровнях гемоглобина и тромбоцитов в начале исследования и в конце периода наблюдения для обеих групп сравнения в исследованиях G. Pastores и соавт. 2014 г. [15] и D. Gonzalez и соавт. 2013 г. [12], а также в исследовании A. Zimran и соавт. 2018 г. [14], но только для группы стандартной дозы ФЗТ. Активность хитотриозидазы в начале исследования статистически значимо отличалась от показателей в конце периода наблюдения в исследованиях A. Zimran и соавт. 2018 г. [14] для обеих групп сравнения и D. Gonzalez. 2013 г. [12] для группы стандартной дозы.

Вместе с тем в исследовании L. Smith и соавт. 2016 г. [13] продемонстрировано, что уровень гемоглобина и количество тромбоцитов в крови были статистически значимо выше у пациентов, получавших велаглюцеразу альфа в стандартной дозе (95% ДИ для разности среднего для данных показателей соответственно не пересекаются для групп сравнения, при этом 95% ДИ для группы стандартной дозы не включает 0). Аналогичные результаты продемонстрированы по критериям эффективности «размеры печени и селезенки» в пользу группы пациентов, получавших стандартные дозы исследуемого препарата. Для критерия эффективности «активность хитотриозидазы» статистически значимое снижение показателя продемонстрировано в обеих группах сравнения, однако снижение показателя у пациентов, получавших стандартную дозу велаглюцеразы альфа, оказалось более выраженным. Следует отметить, что аналогичные систематические обзоры нами не найдены, но в систематическом обзоре D. Doneda и соавт. указано, что имеются данные о положительном влиянии ФЗТ в низких дозах на рост и вес пациентов [18]. При этом авторы ссылаются на отсутствие однозначных результатов в исследованиях по данному вопросу, имеется исследование с другими результатами, в которых эффект носит дозозависимый характер [19].

Настоящий систематический обзор имеет ряд методологических ограничений:

1. Выявлена гетерогенность результатов включенных исследований: результаты L. Smith и соавт. 2016 г. [13] не подтверждают выявленную в остальных исследованиях тенденцию к сопоставимой клинической эффективности изучаемых вмешательств.

2. Количество включенных в каждое отобранное для настоящего систематического обзора клиническое исследование пациентов является малым и не превышает 10 в группе. Вместе с тем для анализа клинической эффективности нами использованы мера центральной тенденции среднее, ее мера вариабельности среднеквадратичное (стандартное) отклонение, а также ДИ для среднего, что предполагает нормальное распределение данных в анализируемых признаках.

3. В настоящий обзор включены пациенты как получавшие ранее препараты ФЗТ, так и «наивные» по отношению к такой терапии, что является источником методологической гетерогенности включенных исследований.

4. Методологическое качество включенных исследований не оценивалось, при этом включенные исследования имеют разный дизайн и, как следствие, различный уровень надежности полученных в них результатов. Данное обстоятельство связано с тем, что только одно исследование имеет дизайн, позволяющий оценить методологическое качество на основании валидизированных методик (РКИ), а остальные не имеют группу сравнения, поэтому оценить их методологическое качество невозможно. Следует отметить, что такая ситуация является характерной для редких заболеваний, к которым относится БГ типа 1, поскольку проведение крупных, хорошо спланированных РКИ затруднено в силу этических причин (контрольное вмешательство, как правило, представляет собой плацебо или наилучшую поддерживающую терапию) и причин, связанных с ограниченным количеством пациентов, не всегда достаточным для достижения необходимой статистической мощности исследования.

5. В настоящем обзоре для анализа клинической эффективности использованы суррогатные исходы (данные лабораторных и инструментальных исследований). Несмотря на то что в большинстве исследований получены данные в пользу того, что ФЗТ в сниженных дозах имеет сопоставимую выраженность клинического эффекта с ФЗТ в дозах, предусмотренных инструкцией по медицинскому применению, связь суррогатных исходов с объективными (продолжительность жизни, частота госпитализаций и др.) необходимо доказать [20]. Следует отметить, что для дальнейшего изучения данных исходов, как правило, требуется проведение клинических исследований с длительным (более 1 года) периодом наблюдения.

6. Проведение анализа безопасности сниженных доз ФЗТ для лечения пациентов детского возраста с БГ типа 1 представляется необходимым, в том числе по причине сопоставимой клинической эффективности анализируемых в настоящем систематическом обзоре методов лечения.

Ввиду указанных ограничений результаты настоящего систематического обзора следует интерпретировать с осторожностью. С целью повышения статистической мощности настоящего исследования, уточнения направления клинического эффекта, устранения причин методологической гетерогенности, а также обеспечения корректности применения используемой меры исходов (среднее и 95% ДИ) целесообразно проведение объединенного анализа индивидуальных данных пациентов.

Выводы

1. Эффективность сниженных доз и стандартных доз препаратов ферментной заместительной терапии является сопоставимой в большинстве исследований по наиболее важным лабораторным и клиническим показателям, на основании которых оценивается течение болезни Гоше типа 1: это уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и активность хитотриозидазы, размеры печени и селезенки.

2. С целью повышения статистической мощности настоящего исследования целесообразно проведение объединенного анализа индивидуальных данных пациентов, в том числе с выполнением анализа сравнительной безопасности препаратов для ферментной заместительной терапии в сниженных дозах по сравнению с дозами, предусмотренными инструкциями по медицинскому применению в Российской Федерации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


1 Распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 г. №2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2020 г., перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, а также минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.