Болезнь Гоше (БГ) — генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и характеризующееся накоплением глюкоцереброзида в клетках макрофагально-моноцитарной системы с появлением характерных клеток Гоше. Это происходит в результате недостаточности фермента глюкоцереброзидазы [1, 2].
БГ подразделяется на 3 типа в зависимости от отсутствия (1 тип) или наличия (2 и 3 типы) поражения нервной системы. Тип 1 является самым распространенным — около 90% всех случаев БГ, частота встречаемости составляет 1 случай на 50—100 тыс. населения [3]. Как правило, БГ типа 1 манифестирует в детском возрасте [1, 2].
БГ типа 1 — это тяжелое заболевание, приводящее к инвалидизации и ранней смерти пациента, сопровождается задержкой физического и полового развития, гепатоспленомегалией, болью в костях, патологией трубчатых костей скелета, панцитопенией, геморрагическим и астеническим синдромом [4].
Лечение БГ типа 1 заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой, которая купирует основные клинические проявления заболевания. Прогноз у пациентов, получающих ФЗТ, более благоприятный, в том числе за счет компенсации гепатоспленомегалии, панцитопении и восстановления уровня гемоглобина [4, 5].
Помимо ФЗТ существует и симптоматическая терапия: спленэктомия и ортопедические операции [6], однако в последних из опубликованных клинических рекомендациях (2016 г.) они не предлагаются к применению, так как приводят к тяжелым, необратимым последствиям.
На июль 2020 г. в Российской Федерации зарегистрированы следующие лекарственные препараты для ФЗТ у пациентов с БГ: велаглюцераза альфа, талиглюцераза альфа, имиглюцераза.
Имиглюцераза и велаглюцераза альфа включены в Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц с высокозатратными заболеваниями, — обеспечение пациентов с БГ данными лекарственными препаратами проводится за счет средств федерального бюджета. Препарат талиглюцераза альфа в 2018 г. включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, однако в перечень для обеспечения лиц, больных БГ, финансируемый за счет средств федерального бюджета, данный препарат в настоящее время не входит1. Инструкциями по медицинскому применению препаратов для ФЗТ, зарегистрированных в Российской Федерации, не предусмотрено снижение стандартных доз (Государственный реестр лекарственных средств). Вместе с тем в отдельных клинических рекомендациях представлены тезисы-рекомендации по применению более низких по сравнению с указанными в инструкциях доз у детей с БГ типа 1 [1, 2], также существуют отдельные указания на то, что при использовании более низких доз препаратов ФЗТ у пациентов с БГ наблюдаются удовлетворительные результаты лечения [7, 8], кроме того, это может потенциально снижать затраты государственного бюджета на лекарственную терапию [9].
Цель исследования — анализ клинической эффективности лекарственных препаратов ФЗТ в сниженных дозах по сравнению со стандартными для лечения детей с БГ типа 1.
Материал и методы
Поиск и отбор публикаций
Для анализа сравнительной эффективности и безопасности лечения БГ у детей проведен систематический поиск в электронной базе данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), научной электронной библиотеке eLibrary (elibrary.ru) и библиотеке систематических обзоров Cochrane Library (https://www.cochranelibrary.com) в период с 20 июня по 1 июля 2020 г. Использованы следующие поисковые запросы:
— электронная база данных PubMed: (((«gaucher disease» [MeSH Terms] OR («gaucher» [All Fields] AND «disease» [All Fields])) OR «gaucher disease» [All Fields]) AND ((((((«child» [MeSH Terms] OR «child» [All Fields]) OR «children» [All Fields]) OR «childs» [All Fields]) OR «childrens» [All Fields]) OR «childrens» [All Fields]) OR «childs» [All Fields])) AND ((«taliglucerasa» [All Fields] OR «imiglucerase» [All Fields] OR «velaglucerase» [All Fields]) — 142 источника;
— научная электронная библиотека eLibrary: (талиглюцераза OR имиглюцераза OR велаглюцераза) дети — 142 источника;
— библиотека систематических обзоров Cochrane Library:
— Gaucher Disease children velaglucerase alfa — 8 источников;
— Gaucher Disease children taliglucerase alfa — 9 источников;
— Gaucher Disease children imiglucerase — 9 источников.
Дополнительно проанализированы источники «серой литературы»: регистр клинических испытаний ClinicalTrials.gov с применением фильтра по исследованиям с доступными результатами (studies with results):
— Gaucher Disease children velaglucerase alfa — 1 источник;
— Gaucher Disease children taliglucerase alfa — 10 источников;
— Gaucher Disease children imiglucerase — 21 источник.
Кроме того, просмотрены списки литературы всех найденных при поиске систематических обзоров и метаанализов, посвященных анализу клинической эффективности и безопасности способов лечения пациентов детского возраста с БГ.
Поиск проводился двумя исследователями независимо друг от друга без ограничений по дате публикации, однако для включения в систематический обзор рассматривались публикации только на русском и английском языках. Все разногласия относительно включения публикаций в систематический обзор разрешались достижением консенсуса между исследователями.
Критерии отбора публикаций
Для настоящего обзора сформулированы следующие критерии отбора публикаций результатов клинических исследований:
— популяция: дети с БГ типа 1 (0—18 лет);
— вмешательство: препараты ФЗТ (велаглюцераза альфа, имиглюцераза, талиглюцераза альфа) в более низкой дозе по сравнению с предусмотренной инструкцией по медицинскому применению;
— вмешательство сравнения: препараты ФЗТ, применяемые в дозах, предусмотренных инструкцией по медицинскому применению;
— критерии клинической эффективности: изменение уровня гемоглобина, тромбоцитов, активности хитотриозидазы, размера селезенки и печени к 9-му, 12-му, 24-му и 36-му месяцу после начала лечения по сравнению с исходным уровнем;
— дизайн клинических исследований: сравнительные клинические исследования (с группой сравнения), или исследования с ретроспективным контролем («до — после»), или исследования без группы сравнения, в которых представлены данные об отдельных пациентах, получавших вмешательства в стандартных и сниженных дозах, позволяющие выполнить самостоятельные расчеты.
Статистический анализ
Для выявления статистически значимых различий средних значений показателей, измеренных по непрерывной шкале как до и после применения вмешательства в одной группе пациентов, так и между двумя группами пациентов, нами рассчитывались доверительные интервалы (ДИ) для средних (при наличии необходимых для расчетов данных) в соответствии с рекомендациями [10]. ДИ для средних рассчитывались как M±1,96m, где М — среднее, m — стандартная ошибка среднего. Все расчеты выполнены в MS Excel.
Заключение о наличии статистически значимых различий в группе до и после применения ФЗТ делали при условии отсутствия нуля в ДИ. Заключение о наличии статистически значимых различий между группами принимали, если ДИ для среднего в двух группах не пересекались между собой.
Результаты
Результаты поиска и отбора публикаций
Всего в результате систематического поиска найдена 281 ссылка на публикации клинических исследований применения ФЗТ у детей с БГ типа 1, из которых исключено 274 ссылки. Причины исключения публикаций представлены на рисунке. Все ссылки на исследования, найденные в списках литературы систематических обзоров и метаанализов, а также в регистре клинических испытаний ClinicalTrials.gov, исключены как дублирующие, поскольку обнаружены в результате поиска в основных базах данных.
Рис. Потоковая диаграмма поиска и отбора публикаций для включения в систематический обзор.
Всего отобрано 6 ссылок на клинические исследования препаратов ФЗТ: два рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) [11, 12], четыре нерандомизированных проспективных исследования [13—16] и одно ретроспективное исследование без группы сравнения, в котором представлены данные отдельных пациентов, получавших ФЗТ в различных дозах, в том числе сниженных [17].
Характеристика отобранных исследований
Краткая характеристика отобранных исследований представлена в табл. 1. Следует отметить, что для имиглюцеразы найдено единственное исследование, не соответствующее критериям включения в настоящий систематический обзор, поэтому оно не включено в анализ (в исследовании Г. Мовсисян и соавт. 2017 г. [17] не представлена информация об отдельных пациентах, получавших различные дозы исследуемого препарата). Таким образом, настоящий обзор включает только исследования, касающиеся применения велаглюцеразы альфа и талиглюцеразы альфа.
В трех исследованиях изучали пациентов детского возраста с БГ, принимавших талиглюцеразу альфа [11, 14, 15], еще в трех — велаглюцеразу альфа [12, 13, 16].
Таблица 1. Краткая характеристика отобранных исследований
| Исследование | Дизайн, страна, продолжительность исследования | Популяция | Изучаемое вмешательство (доза, количество пациентов) | Вмешательство сравнения (доза, количество пациентов) |
| L. Smith и соавт., 2016 г. [13] | Проспективное исследование. США. 24 мес | Пациенты с БГ типа 1 до 18 лет, ранее участвовавшие в клинических исследованиях ТКТ032 и TKT034, не получавшие ранее лечение велаглюцеразой альфа | Велаглюцераза альфа 15—60 Ед на 1 кг массы тела (n=9) | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=8) |
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Проспективное исследование. Израиль. 24 мес | Пациенты с БГ без неврологической симптоматики, возраст от 2 до 18 лет, ранее участвовавшие в клинических исследованиях PB-06-005 и PB-06-002 | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела (n=5) | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=5) |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Рандомизированное исследование. Израиль. 12 мес | Пациенты с БГ в возрасте от 2 до 18 лет, не получавшие в течение последних 12 месяцев ФЗТ и субстратную редукционную терапию | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела (n=6) | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=5) |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Проспективное исследование. США. 9 мес | Пациенты с БГ старше 2 лет, получавшие последние 2 года ФЗТ имиглюцеразой в одном режиме | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела (n=2) | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела (n=3) |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Проспективное исследование. Израиль. 12 мес | Пациенты с БГ типа 1 старше 2 лет, получавшие последние 30 мес лечение имиглюцеразой | Велаглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела (n=2). Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела (n=3) | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=4) |
| D. Gonzalez и соавт.,2013 г. [12] | Рандомизированное исследование. Парагвай. 12 мес | Пациенты с БГ типа 1 старше 2 лет, не получавшие лечение ФЗТ в течение последних 30 мес | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела (n=3) | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=4) |
Примечание. ФЗТ — ферментная заместительная терапия.
В исследовании L. Smith и соавт. пациентам каждые 3 месяца проводили клиническое обследование: оценивали лабораторные показатели — уровень гемоглобина (г/дл), количество тромбоцитов (×109/л), активность хитотриозидазы (нмоль/мл/час), и размеры печени и селезенки, определенные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [13]. Исходные данные пациентов в исследовании не представлены, а результаты представлены только в виде разности средних и ее 95% ДИ.
В исследованиях [11, 14, 15] пациентам измеряли размеры печени и селезенки также с помощью МРТ и представляли в долях от нормального размера органа (англ. multiples of normal), нормальный размер селезенки составлял 2,5 мл на 1 кг массы тела, а нормальный размер печени — 25 мл на 1 кг массы тела. Уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и активность хитотриозидазы измеряли в г/дл, клетки/мм3 и нмоль/мл/час соответственно.
В исследованиях [12, 16] размеры печени и селезенки также определяли с использованием МРТ и указывали в долях от нормального размера органа, уровень гемоглобина указан в г/дл, количество тромбоцитов — в ×109/л, а активность хитотриозидазы — в нмоль/мл/час.
Анализ клинической эффективности
Лабораторные показатели
Исходный уровень лабораторных показателей (уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и активность хитотриозидазы) в отобранных клинических исследованиях представлен в табл. 2. Исходный уровень для всех рассматриваемых показателей не различался между группами сравнения, за исключением гемоглобина в исследовании A. Zimran и соавт. 2018 г. [14] у пациентов, получавших талиглюцеразу альфа в сниженной дозе, исходный уровень гемоглобина был ниже.
Таблица 2. Исходный уровень лабораторных показателей (гемоглобин, тромбоциты, хитотриозидаза) в отобранных клинических исследованиях2, 3
| Исследование | Лекарственный препарат | Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов | |
| вмешательство | вмешательство сравнения | ||
| Уровень гемоглобина | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 11,2 (0,8) [9,63; 12,77] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 13,5 (0,2) [13,11; 13,89] n=5 |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа 30 Ед/кг: 11,3 (0,7) [9,93; 12,67] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 10,6 (0,6) [9,42; 11,78] n=5 |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 13,8 (0,4) [13,02; 14,58] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 13,23 (0,29) [12,67; 13,79] n=3 |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 13,6 (1,39) [12,38; 14,82] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 13,18 (0,43) [12,34; 14,02] n=4 |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 11,2 (0,17) [10,87; 11,53] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 10,7 (0,14) [10,44; 10,97] n=4 |
| Окончание таблицы см. на след. странице | |||
| Таблица 2. Исходный уровень лабораторных показателей (гемоглобин, тромбоциты, хитотриозидаза) в отобранных клинических исследованиях2, 3 (Окончание) | |||
| Исследование | Лекарственный препарат | Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов | |
| вмешательство | вмешательство сравнения | ||
| Количество тромбоцитов | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 182 000 (27 009) [129 062,36; 234 937,64] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 132 094 (18 253) [61 997,4; 198 536,16] n=10 |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 162 667 (29 328) [105 182,12; 220 149,88] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 99 600 (19185) [61 997,4; 137 202,6] n=5 |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 176 250 (29 750) [117 940; 234 560] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 156 811,3 (25 089,04) [107 636,78; 205 985,82] n=3 |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 194,75 (55,04) [140,81; 248,69] n=4 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 167 (12,04) [143,41; 190,59] n=4 |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 155 (60,5) [36,42; 273,58] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 188,88 (84,42) [23,4; 354,35] n=4 |
| Активность хитотриозидазы | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 30 783 (7948) [15 204,92; 46 361,08] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 5044 (1853,9) [0; 55 477,44] n=9 |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 24 820 (7308) [10 355,2; 39 824,8] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 34 961 (11040) [13 322,6; 56 599,4] n=5 |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 8717,5 (8430,5) [0; 25241,28] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 7433 (6314,39) [0; 19 485,37] n=3 |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 3749,6 (2841,73) [1258,71; 6240;49] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 5544,75 (2473,12) [697,43; 10 392,07] n=4 |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 23,45 (13,72) [0; 50,34] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 2506,93 (2473,71) [0; 7355,4] n=4 |
Примечание. СКО — среднеквадратичное отклонение.
2Все представленные в табл. 2—4 показатели рассчитаны в рамках настоящего обзора (кроме [13, 14]).
3В исследовании L. Smith и соавт. 2016 г. [13] исходные данные пациентов не представлены.
Инструментальные исследования
Исходные размеры печени и селезенки у пациентов, согласно данным инструментальных исследований в отобранных клинических исследованиях, представлены в табл. 3. Исходные размеры печени и селезенки у пациентов не различались между группами сравнения, за исключением исследования A. Zimran и соавт. [14] (у пациентов, получавших талиглюцеразу альфа в сниженной дозе, размер печени был больше); также исходный уровень всех показателей сопоставим между всеми исследованиями для каждого показателя соответственно.
Таблица 3. Исходные размеры печени и селезенки у пациентов, согласно данным инструментальных исследований в отобранных клинических исследованиях
| Исследование | Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов | |
| Вмешательство | Вмешательство сравнения | |
| Размер печени | ||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 1,9 (0,2) [1,51; 2,29] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 1,3 (0,1) [1,1; 1,5] n=5 |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 1,8 (0,2) [1,41; 2,19] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 2,2 (0,2) [1,81; 2,59] n=5 |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 1,1 [1,1] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 1,43 (0,22) [1,0; 1,86] n=3 |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 826,2 (208,96) [653,04; 1019,36] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 1168,25 (83,45) [1004,7; 1331,8] n=4 |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 1013,67 (302,95) [419,89; 1607,45] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 840 (174,54) [497,9; 1182,1] n=4 |
| Размер селезенки | ||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 23,9 (5,7) [12,73; 35,07] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 4,1 (1,2) [1,75; 6,45] n=5 |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 22,2 (5,0) [12,4; 32] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 29,4 (10,8) [8,23; 50,57] n=5 |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 2,5 (0,6) [1,32; 3,68] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 5,13 (1,82) [1,56; 8,7] n=3 |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 242,2 (117,19) [139,48; 344,92] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 394,5 (34,27) [327,33; 461,67] n=4 |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 567 (375,52) [–169,02; 1303,02] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 783,75 (394,31) [10,9; 1556,6] n=4 |
Примечание. СКО — среднеквадратичное отклонение.
Результаты лечения пациентов в отобранных клинических исследованиях представлены в табл. 4 (лабораторные показатели) и в табл. 5 (инструментальные исследования).
Таблица 4. Лабораторные показатели (гемоглобин, тромбоциты и хитотриозидаза) у пациентов в отобранных клинических исследованиях к концу периода наблюдения
| Исследование | Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов | Период наблюдения | |
| Вмешательство | Вмешательство сравнения | ||
| Уровень гемоглобина | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 13,2 (0,5) [12,22; 14,18] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 14,5 (0,6) [13,32; 15,68] n=2 | 36 мес |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 12,7 (0,5) [11,72; 13,68] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 12,2 (0,5) [11,22; 13,18] n=5 | 12 мес |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 21,9 (0,45) [21,02; 22,78] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 30 (0,83) [28,37; 31,63] n=3 | 9 мес |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 14,1 (1,27) [12,98; 15,22] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 12,98 (0,38) [12,25; 13,72] n=4 | 12 мес |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 13,97 (0,87) [12,27; 15,68] n=3 | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 12,4 (0,24) [11,94; 12,86] n=4 | 12 мес |
| Количество тромбоцитов | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 220 000 (29231) [162 707,24; 277 292,76] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 210 000 (10000) [190 400; 229 600] n=2 | 36 мес |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 208 167 (37 047) [135 554,88; 280 779,12] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 172 200 (39 932) [93 933,28; 250 466,72] n=5 | 12 мес |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 184 500 (15 500) [154 120; 214 880] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 518 000 (28 846,34) [461 461,17; 574 538,83] n=3 | 9 мес |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа 30-45 Ед на 1 кг массы тела: 230,8 (92,71) [149,54; 312,06] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 173,25 (11,0) [151,69; 194,82] n=4 | 12 мес |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 215,33 (38,2) [140,42; 290,24] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 238,75 (71,87) [97,89; 379,61] n=4 | 12 мес |
| Активность хитотриозидазы | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 7640,6 (2937,6) [1882,9; 13 398,3] n=5 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 370,5 (192,5) [–6,8; 747,8] n=2 | 36 мес |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 11 610 (4865) [2074,6; 21 145,4] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 14 433 (7267) [189,68; 28 676,32] n=5 | 12 мес |
| G.Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 13 492,26 (6149,17) [1439,88; 25 544,63] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 7454,47 (6287,58) [0; 19 778,13] n=3 | 9 мес |
| Окончание таблицы см. на след. странице | |||
| Таблица 4. Лабораторные показатели (гемоглобин, тромбоциты и хитотриозидаза) у пациентов в отобранных клинических исследованиях к концу периода наблюдения (Окончание) | |||
| Исследование | Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов | Период наблюдения | |
| Вмешательство | Вмешательство сравнения | ||
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 1805,2 (377,85) [1064,61; 2545,79] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 3853,75 (1272,78) [0; 8701,07] n=4 | 12 мес |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 1108,67 (1103,67) [1081,78; 1135,56] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 1761,75 (1365,84) [0; 4438,8] n=4 | 12 мес |
Примечание. СКО — среднеквадратичное отклонение.
Таблица 5. Размеры печени и селезенки у пациентов, согласно данным инструментальных исследований в отобранных клинических исследованиях к концу периода наблюдения
| Исследование | Среднее (СКО), [95% ДИ], количество пациентов | Период наблюдения | |
| вмешательство | вмешательство сравнения | ||
| Размер печени | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 1,3 (0,1) [1,1; 1,5] n=4 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 0,9 (0) [0,9—0,9] n=2 | 36 мес |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 1,5 (0,2) [1,108; 1,89] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 1,7 (0,1) [1,504; 1,9] n=5 | 12 мес |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 1,1 (0,05) [1,0; 1,2] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 1,33 (0,22) [0,9; 1,76] n=3 | 9 мес |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 931,6 (221,55) [737,4; 1125,8] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 1282,5 (56,03) [1172,69; 1392,31] n=4 | 12 мес |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 1025,33 (245,19) [544,76; 1505,9] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 747,75 (129,36) [494,2; 1001,3] n=4 | 12 мес |
| Размер селезенки | |||
| A. Zimran и соавт., 2018 г. [14] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 9,0 (2,3) [4,49; 13,51] n=4 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 1,7 [0,1; 1,9] n=2 | 36 мес |
| A. Zimran и соавт., 2015 г. [11] | Талиглюцераза альфа 30 Ед на 1 кг массы тела: 14,0 (3,5) [7,14; 20,86] n=6 | Талиглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 12,9 (3,2) [6,63; 19,17] n=5 | 12 мес |
| G. Pastores и соавт., 2014 г. [15] | Талиглюцераза альфа ≤30 Ед на 1 кг массы тела: 2,2 (0,3) [1,612; 2,79] n=2 | Талиглюцераза альфа >30 Ед на 1 кг массы тела: 4,07 (1,247) [1,626; 6,51] n=3 | 9 мес |
| A. Zimran и соавт., 2013 г. [16] | Велаглюцераза альфа 30—45 Ед на 1 кг массы тела: 267,2 (108,96) [171,69; 362,71] n=5 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 388,25 (37,116) [315,5; 461] n=4 | 12 мес |
| D. Gonzalez и соавт., 2013 г. [12] | Велаглюцераза альфа 45 Ед на 1 кг массы тела: 362 (208,4) [0; 770,46] n=3 | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела: 310,75 (128,85) [58,204; 563,3] n=4 | 12 мес |
Результаты исследования L. Smith и соавт. 2016 г. [13] приведены в публикации только в виде разностей средних от исходного значения показателей, значений показателей к 24-му месяцу лечения и ДИ для всех изучаемых в рамках настоящего систематического обзора показателей эффективности (табл. 6).
Таблица 6. Результаты исследования L. Smith и соавт. 2016 г. [13] по изучаемым критериям эффективности
| Показатель эффективности | Велаглюцераза альфа 15—60 Ед на 1 кг массы тела (n=9) | Велаглюцераза альфа 60 Ед на 1 кг массы тела (n=8) |
| разница средних, [95% ДИ] | ||
| Гемоглобин | 0,13 [–0,63; 0,89] | 2,65 [2,16; 3,14] |
| Тромбоциты | 18,22 [–8,62; 45,07] | 79,13 [50,22; 108,03] |
| Активность хитотриозидазы | –1607 [–2891; –323] | –35132 [–47405; –22859] |
| Размер печени | –0,11 [–0,28; 0,06] | –1,14 [–1,63; –0,65] |
| Размер селезенки | –0,04 [–0,13; 0,04] | –2,55 [–4,44; –0,66] |
Обсуждение
В настоящем систематическом обзоре проанализирована сравнительная клиническая эффективность сниженных и стандартных доз препаратов ФЗТ для лечения БГ типа 1 у детей.
По результатам анализа представленных в клинических исследованиях данных (см. табл. 2—5) нами выявлена тенденция к сопоставимой клинической эффективности изучаемых схем лечения БГ типа 1 у детей: в большинстве случаев 95% ДИ для исследуемых критериев эффективности пересекались. В одном исследовании, G. Pastores и соавт. 2014 г. [15], выявлены статистически значимые различия в уровне гемоглобина и количестве тромбоцитов в крови к 9 месяцам лечения между группами сравнения, при этом различия были в пользу группы стандартных доз ФЗТ. Кроме того, выявлены статистически значимые различия в уровнях гемоглобина и тромбоцитов в начале исследования и в конце периода наблюдения для обеих групп сравнения в исследованиях G. Pastores и соавт. 2014 г. [15] и D. Gonzalez и соавт. 2013 г. [12], а также в исследовании A. Zimran и соавт. 2018 г. [14], но только для группы стандартной дозы ФЗТ. Активность хитотриозидазы в начале исследования статистически значимо отличалась от показателей в конце периода наблюдения в исследованиях A. Zimran и соавт. 2018 г. [14] для обеих групп сравнения и D. Gonzalez. 2013 г. [12] для группы стандартной дозы.
Вместе с тем в исследовании L. Smith и соавт. 2016 г. [13] продемонстрировано, что уровень гемоглобина и количество тромбоцитов в крови были статистически значимо выше у пациентов, получавших велаглюцеразу альфа в стандартной дозе (95% ДИ для разности среднего для данных показателей соответственно не пересекаются для групп сравнения, при этом 95% ДИ для группы стандартной дозы не включает 0). Аналогичные результаты продемонстрированы по критериям эффективности «размеры печени и селезенки» в пользу группы пациентов, получавших стандартные дозы исследуемого препарата. Для критерия эффективности «активность хитотриозидазы» статистически значимое снижение показателя продемонстрировано в обеих группах сравнения, однако снижение показателя у пациентов, получавших стандартную дозу велаглюцеразы альфа, оказалось более выраженным. Следует отметить, что аналогичные систематические обзоры нами не найдены, но в систематическом обзоре D. Doneda и соавт. указано, что имеются данные о положительном влиянии ФЗТ в низких дозах на рост и вес пациентов [18]. При этом авторы ссылаются на отсутствие однозначных результатов в исследованиях по данному вопросу, имеется исследование с другими результатами, в которых эффект носит дозозависимый характер [19].
Настоящий систематический обзор имеет ряд методологических ограничений:
1. Выявлена гетерогенность результатов включенных исследований: результаты L. Smith и соавт. 2016 г. [13] не подтверждают выявленную в остальных исследованиях тенденцию к сопоставимой клинической эффективности изучаемых вмешательств.
2. Количество включенных в каждое отобранное для настоящего систематического обзора клиническое исследование пациентов является малым и не превышает 10 в группе. Вместе с тем для анализа клинической эффективности нами использованы мера центральной тенденции среднее, ее мера вариабельности среднеквадратичное (стандартное) отклонение, а также ДИ для среднего, что предполагает нормальное распределение данных в анализируемых признаках.
3. В настоящий обзор включены пациенты как получавшие ранее препараты ФЗТ, так и «наивные» по отношению к такой терапии, что является источником методологической гетерогенности включенных исследований.
4. Методологическое качество включенных исследований не оценивалось, при этом включенные исследования имеют разный дизайн и, как следствие, различный уровень надежности полученных в них результатов. Данное обстоятельство связано с тем, что только одно исследование имеет дизайн, позволяющий оценить методологическое качество на основании валидизированных методик (РКИ), а остальные не имеют группу сравнения, поэтому оценить их методологическое качество невозможно. Следует отметить, что такая ситуация является характерной для редких заболеваний, к которым относится БГ типа 1, поскольку проведение крупных, хорошо спланированных РКИ затруднено в силу этических причин (контрольное вмешательство, как правило, представляет собой плацебо или наилучшую поддерживающую терапию) и причин, связанных с ограниченным количеством пациентов, не всегда достаточным для достижения необходимой статистической мощности исследования.
5. В настоящем обзоре для анализа клинической эффективности использованы суррогатные исходы (данные лабораторных и инструментальных исследований). Несмотря на то что в большинстве исследований получены данные в пользу того, что ФЗТ в сниженных дозах имеет сопоставимую выраженность клинического эффекта с ФЗТ в дозах, предусмотренных инструкцией по медицинскому применению, связь суррогатных исходов с объективными (продолжительность жизни, частота госпитализаций и др.) необходимо доказать [20]. Следует отметить, что для дальнейшего изучения данных исходов, как правило, требуется проведение клинических исследований с длительным (более 1 года) периодом наблюдения.
6. Проведение анализа безопасности сниженных доз ФЗТ для лечения пациентов детского возраста с БГ типа 1 представляется необходимым, в том числе по причине сопоставимой клинической эффективности анализируемых в настоящем систематическом обзоре методов лечения.
Ввиду указанных ограничений результаты настоящего систематического обзора следует интерпретировать с осторожностью. С целью повышения статистической мощности настоящего исследования, уточнения направления клинического эффекта, устранения причин методологической гетерогенности, а также обеспечения корректности применения используемой меры исходов (среднее и 95% ДИ) целесообразно проведение объединенного анализа индивидуальных данных пациентов.
Выводы
1. Эффективность сниженных доз и стандартных доз препаратов ферментной заместительной терапии является сопоставимой в большинстве исследований по наиболее важным лабораторным и клиническим показателям, на основании которых оценивается течение болезни Гоше типа 1: это уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и активность хитотриозидазы, размеры печени и селезенки.
2. С целью повышения статистической мощности настоящего исследования целесообразно проведение объединенного анализа индивидуальных данных пациентов, в том числе с выполнением анализа сравнительной безопасности препаратов для ферментной заместительной терапии в сниженных дозах по сравнению с дозами, предусмотренными инструкциями по медицинскому применению в Российской Федерации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 г. №2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2020 г., перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, а также минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».