Обоснование (введение)

Рак легкого (РЛ) — гетерогенная группа опухолей бронхолегочной системы, являющихся одним из самых распространенных и наиболее часто диагностируемых видов злокачественных опухолей в мире, характеризуется неблагоприятным прогнозом и занимает ведущее место среди причин смерти от злокачественных новообразований в развитых странах [1—3]. В России РЛ по заболеваемости занимает одно из ведущих мест среди онкологических пациентов, по смертности — первое место среди мужчин и женщин как в России, так и во всем мире [4]. У 2/3 пациентов РЛ диагностируется на поздних стадиях, что предопределяет низкий успех терапии и плохую выживаемость пациентов [5].

Рак легкого может длительное время существовать без специфических клинических проявлений и сосуществовать с другими заболеваниями бронхолегочной системы, особенно с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), которая в связи с общими факторами риска и схожим патогенезом является фактором риска развития РЛ [6]. Хотя у пациентов с РЛ отмечается, как правило, набор неспецифических симптомов, для формирования онкологической настороженности у специалистов неонкологических медицинских организаций (многопрофильных учреждений) необходимо установление значимых признаков, позволяющих заподозрить РЛ у соматических пациентов с неверифицированным опухолевым поражением.

Онкологическая настороженность у специалистов первичного звена и врачей многопрофильных неонкологических медицинских организаций может способствовать раннему выявлению РЛ и повлиять на повышение эффективности терапии и снижение неблагоприятных исходов у пациентов с РЛ.

Цель исследования — выявить клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные признаки у пациентов с РЛ и установить их зависимость от клинической стадии заболевания.

Материал и методы

Исследование является ретроспективным. Для проведения исследования было выбрано 258 пациентов с РЛ, проходивших стационарное лечение и обследование в ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» в период с 2019 по 2023 г. После применения критериев включения и исключения в исследование было включено 163 пациента с первичным или метастатическим опухолевым поражением бронхов и легкого. При расчете минимального объема выборки учитывалась мощность исследования ³80%, статистическая значимость ³95%, частота отклика 70%, уровень погрешности ≤5% [7]. Было установлено, что для достижения указанных выше величин минимальный размер выборки должен быть представлен ³50 случаями.

Критерии включения: наличие информированного добровольного согласия пациента на использование его данных, полученное при госпитализации; наличие у пациента верифицированного первичного или метастатического опухолевого поражения легкого; наличие в медицинской карте пациента визуализационных и клинических изменений, подозрительных по опухоли легкого, подтвержденной при дальнейшем обследовании.

Критерии исключения: отсутствие верифицированного РЛ; отсутствие в медицинской карте необходимого для анализа комплекса клинической, лабораторной и визуализационной информации у пациентов с РЛ; наличие клинических признаков тяжелой сопутствующей патологии (в том числе инфекции SARS-CoV-2), затрудняющих анализ характерных для РЛ детерминант; отсутствие добровольного информированного согласия пациента.

Для проведения работы была проанализирована и систематизирована информация из медицинских карт автоматизированной информационной системы города Москвы «Клиническая информационная система «Единая медицинская информационно-аналитическая система города Москвы» (КИС ЕМИАС). Сведения о дообследовании изучаемой когорты пациентов в онкологических учреждениях и верификации диагноза была получена из Московского городского канцер-регистра (МГКР).

Статистический анализ зависимостей для исследуемой группы пациентов проводился с использованием программы StatTech v. 4.1.0. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁—Q₃).

Сравнение двух групп величин по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела—Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма.

Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии.

Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых (при описании результатов ROC-анализа в тексте будут использованы термины «ожидаемо» и «прогнозируемо»). Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Для обработки данных был использован метод корреляционной матрицы Пирсона и Спирмена. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при ненормальном распределении и малых размерах выборки), коэффициента Пирсона (при нормальном распределении сравниваемых переменных). Совокупный коэффициент корреляции с представлением частичных коэффициентов корреляции использовался в качестве трехфакторного метода оценки взаимосвязи переменных. В ходе анализа связь оценивали как сильную при абсолютном значении коэффициента корреляции r≥0,7, как имеющую среднюю силу при 0,5≤r≤0,69, и как слабую — при r<0,3 (модифицированная шкала Чеддока, табл. 5).

Таблица 5. Модифицированная шкала Чеддока для оценки тесноты связей

Различия считались статистически значимыми при p<0,05 (paired two-tailed test).

Результаты

Средний возраст пациентов исследуемой группы составил 68,8 года (минимальный возраст — 38 лет, максимальный — 90 лет), распределение по полу было следующим: мужчин — 119 (73%), женщин — 44 (27%). Коморбидность с другими соматическими патологиями была представлена у 162 пациентов с РЛ (99,4%). Не было обнаружено особенностей и закономерностей локализации опухолевого процесса в определенном топографическом участке.

Среди коморбидных заболеваний у пациентов в исследуемой когорте наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярная патология, хронические заболевания почек, острые и хронические неопухолевые заболевания бронхолегочной системы. То есть, исследуемая группа пациентов представлена преимущественно пожилыми ко- и мультиморбидными пациентами с опухолевым поражением легкого первичного или метастатического характера на клинических стадиях I-IV, а также с подозрением на РЛ, верифицированного в ходе последующего дообследования (табл. 1).

Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Первичные опухолевые поражения легкого в исследуемой группе составили 93,9% (всего 153 случая), метастатические опухоли легкого — 6,1% (всего 10 случаев). Среди всех гистологических подтипов у исследуемой группы наиболее часто встречался немелкоклеточный РЛ: плоскоклеточная карцинома — 78 случаев (47,9%), аденокарцинома — 51 случай (31,3%). На третьем месте по встречаемости был мелкоклеточный РЛ — 11,1% (18 случаев). Гистологические варианты первичного и метастатического РЛ у исследуемой когорты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Гистологические подтипы РЛ в исследуемой группе

Для пациентов с РЛ были указаны: клинический диагноз и стадия (клинические стадии I—IV). Использовались следующие данные, которые были систематизированы в несколько групп (табл. 3): клинические, анамнестические и клинико-лабораторные данные, данные физикального обследования (аускультация), результаты инструментальных исследований (компьютерной томографии — КТ).

Таблица 3. Перечень клинико-анамнестических и инструментальных показателей

Были включены для проведения анализа анамнестические данные: наличие курения в анамнезе (даже несмотря на то, что пациент на момент обследования мог бросить курить вне зависимости от срока давности этого события), работы в условиях воздействия профессиональных вредностей, наличие наследственной отягощенности по РЛ.

Всем включенным в исследование пациентам при госпитализации или во время пребывания в стационаре были выполнены лабораторные исследования в соответствии с порядками и стандартами оказания медицинской помощи. Исследования проводились на базе клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ». Перечень показателей, анализируемых в исследовании, указан в табл. 4.

Таблица 4. Перечень лабораторных показателей

При оценке отклонений показателей в качестве референсных использовались значения, указанные производителем лабораторного оборудования, а при отсутствии — общепринятые референсные значения из литературных источников.

Для проведения статической обработки клинические и анамнестические данные, результаты лабораторных и инструментальных исследований изучаемой группы пациентов (n=163) были обобщены и систематизированы в виде перечня детерминант в первичной (исходной) таблице. Систематизированные данные использовались для последующего статистического анализа.

Был выполнен анализ зависимости клинических проявлений, данных физикального обследования (аускультации), визуализационных признаков и лабораторных показателей и клинической стадии РЛ у исследуемой группы пациентов. Данные систематизированы и представлены в виде табличного материала (табл. 6—7).

Таблица 6. Частота встречаемости клинических признаков и их зависимость от стадии РЛ

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). Используемый статистический критерий: U-критерий Манна—Уитни.

Таблица 7. Частота встречаемости признаков и их зависимость от стадии РЛ

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Был проведен анализ тесноты корреляционной связи (корреляционная матрица) лабораторных показателей у пациентов с РЛ, были установлены положительные и отрицательные связи (табл. 8—9).

Таблица 8. Теснота положительной связи для лабораторных показателей при РЛ

Таблица 9. Теснота отрицательной связи для лабораторных показателей при РЛ

Обсуждение

Зависимости пола, возраста и стадии РЛ в ходе статистической обработки не было установлено. При ROC-анализе установлено: при увеличении стадии РЛ с шагом 1,0 прогнозируемо следует ожидать уменьшение возраста на 1,821 года (вероятнее всего, это связано с низкой выживаемостью пациентов с РЛ на поздних стадиях).

У 86,5% исследуемой когорты пациентов с РЛ встречались клинические проявления в виде общей слабости, которая была более характерна для IV стадии РЛ. Головокружение отмечалось у 20,3% пациентов исследуемой группы и при статистической обработке установлено, что более характерно для РЛ IV стадии.

Осиплость голоса встречалась у 7,4% пациентов с РЛ и была более характерна для пациентов с РЛ на поздних стадиях. Одышка в покое была характерна для 46% пациентов с РЛ и более характерна для II—IV клинических стадий. Одышка при минимальной физической нагрузке встречалась у 70,6% пациентов с РЛ и прогнозируемо ожидается в когорте пациентов с РЛ поздних стадий. Одышка при значительной физической нагрузке встречалась у 84,1% в исследуемой когорте и ожидаемо более характерна для пациентов с РЛ I—III клинических стадий.

У исследуемой когорты пациентов с РЛ в 55,2% случаях отмечалось наличие длительного сухого кашля в анамнезе, и прогнозируемо более характерно для II—IV стадий. В исследуемой группе у 19,6% пациентов отмечалось наличие кашля со скудной мокротой, ожидаемо более характерно для пациентов с РЛ I—III клинических стадий. У исследуемой группы пациентов прогнозируемо не характерно наличие продуктивного кашля и кровохарканья.

Нарушение аппетита встречалось у 21,5% пациентов группы, прогнозируемо более характерно для II—IV стадий, снижение массы тела встречалось у 19% пациентов с РЛ и было ожидаемо для поздней стадии РЛ у пациентов из исследуемой когорты. Вместе с тем при анализе корреляционной матрицы Пирсона и Спирмена были установлены корреляционные положительные связи умеренной тесноты между стадией РЛ и нарушением аппетита (с увеличением стадии поражения увеличиваются указанные проявления), положительные связи слабой тесноты между наличием РЛ и снижением массы тела (с увеличением стадии заболевания характерно снижение массы тела). Наличие анемии было отмечено у 20,3% пациентов с РЛ и прогнозируемо для РЛ III—IV стадий. При анализе зависимости характеристики анемии (по степени насыщения гемоглобином, размеру эритроцита, уровню регенерации и проч.) и стадии РЛ статистически значимых различий установить не удалось (p>0,05).

КТ-признаки образования или наличия очага(-ов) в легком были характерны для 92% пациентов с РЛ и прогнозируемы для пациентов с РЛ II—IV стадий. Инфильтративные изменения при интерпретации КТ-картины встречались у 15,9% пациентов с РЛ. У 26,4% пациентов с РЛ отмечалось наличие гидроторакса (плеврального выпота) по результатам КТ-исследования, при этом у 58,3% пациентов — на III и IV клинических стадиях. Для 21,5% пациентов с РЛ было отмечено наличие ателектаза в легком по результатам КТ, более ожидаемо для I—II стадий РЛ. При анализе корреляционной матрицы Пирсона и Спирмена была установлена корреляционная слабая отрицательная связь между стадией РЛ и наличием КТ-признаков ателектаза (при увеличении стадии прогнозируемо снижается вероятность наличия КТ-признаков ателектаза). КТ-признаки лимфаденопатии встречались у 42,9% пациентов исследуемой группы и прогнозируемы для поздней клинической стадии. КТ-признаки эмфиземы встречались у 7,4% пациентов с РЛ и прогнозируемы для I—II стадий.

Аускультативно выслушиваемые хрипы в легких были характерны для 22,7% пациентов с РЛ и прогнозируемы для пациентов с РЛ I—II стадий. Аускультативно ослабленное дыхание встречалось у 20,9% пациентов с РЛ и ожидаемо для I—III стадий. Аускультативно жесткое дыхание встречалось у 20,3% пациентов с РЛ и ожидаемо для III—IV стадий.

Употребление табачных изделий (курение) отмечалось в анамнезе у 28,8% пациентов с РЛ; у 17,8% пациентов не удалось выяснить анамнез курения в силу когнитивного дефицита. Связь РЛ с наследственной предрасположенностью удалось установить лишь у 4,3% пациентов с РЛ. По данному показателю стоит отметить, что не все пациенты владели информацией об имеющихся наследственных факторах риска развития РЛ.

При анализе тесноты корреляционной связи лабораторных показателей в исследуемой группе пациентов были установлены следующие положительные связи (при увеличении или уменьшении одного показателя соответственно увеличивается или уменьшается другой) (табл. 8).

1. Умеренная связь характерна для показателей:

— общего белка и показателей — эритроциты, гемоглобин, тромбоциты;

— тромбоцитов и лейкоцитов;

— общего белка и тромбоцитов;

— D-димера и показателей — железо, МНО;

— КФК и показателей — железо, ЛДГ, ЩФ, белок в моче;

— фибриноген и С-реактивный белок;

— ЛДГ и показатели — АсАТ, АлАТ;

— общий и прямой билирубин и показатели — АсАТ, мочевина;

— МНО и ЛДГ;

— общий билирубин и показатели — мочевина, АсАТ, ПВ;

— ПВ, МНО и непрямой билирубин;

— креатинин и мочевина, мочевая кислота;

— мочевая кислота и показатели — лейкоциты в моче, креатинин, прямой билирубин.

2. Заметная связь характерна для показателей:

— АсАТ и показатели — АлАТ, ЩФ;

— D-димер и показатели — ЛДГ, КФК;

— общий билирубин — ЩФ;

— КФК и железо;

— прямой и непрямой билирубин;

— кровь в моче и лейкоциты в моче.

3. Высокая связь характерна для показателей:

— ЛДГ и железо;

— прямой билирубин — ЩФ;

— непрямой и общий билирубин;

— мочевая кислота и мочевина.

4. Весьма высокая связь характерна для показателей:

— ЛДГ и ЩФ;

— прямой и общий билирубин.

При анализе тесноты корреляционной связи лабораторных показателей у исследуемых пациентов с РЛ были установлены отрицательные связи умеренной тесноты (при увеличении или уменьшении одного показателя соответственно уменьшается или увеличивается другой, иными словами — обратная зависимость) для следующих величин (табл. 9):

— тромбоциты и показатели — D-димер, железо, общий бирирубин, мочевина;

— ЩФ и железо;

— мочевина и показатели — общий билирубин и общий белок;

— фибриноген и КФК;

— АЧТВ и мочевая кислота.

С учетом установленных по данным литературы этиологических факторов [8] считаем, что наличие в анамнезе курения, воздействия профессиональных вредностей и неблагоприятных факторов среды (техногенное загрязнение), отягощенная наследственность по РЛ являются наиболее значимыми факторами развития и прогрессирования РЛ, в связи с чем при сборе анамнеза необходимо более тщательно устанавливать влияние данных факторов у обследуемых пациентов при подозрении на РЛ.

Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, исследование не является многоцентровым. Во-вторых, при проведении исследования был установлен ряд погрешностей при сборе жалоб и анамнеза (например, для части пациентов не были указаны анамнестические данные в связи с когнитивным дефицитом, сбор анамнеза и жалоб был осуществлен в недостаточном количестве и проч.). Кроме того, в данном исследовании отсутствовала группа сравнения (например, пациенты с ХОБЛ) и анализ был проведен внутри исследуемой когорты, что могло отразиться на результатах работы. Вышеуказанный факт предопределяет проведение дальнейших исследований с участием основной группы и группы сравнения.

Дальнейшие исследования, вероятно, помогут установить значимые для РЛ признаки на основе сравнения с группой пациентов, страдающих неопухолевым поражением бронхолегочной системы. Вместе с тем необходимо проведение исследования, посвященного изучению изменения лабораторных показателей при прогрессировании РЛ у исследуемой группы пациентов.

Таким образом, в нашем исследовании установлены наиболее часто встречавшиеся у исследуемой группы пациентов с РЛ клинические проявления (общая слабость, одышка, нарушение аппетита), аускультативные признаки (хрипы, жесткое дыхание, ослабленное дыхание на пораженной стороне), визуализационные (рентгенологические) признаки (наличие образования/очага(-ов) в легком, ателектаз легкого, гидроторакс), изменение лабораторных показателей (с учетом корреляционных зависимостей для целого ряда показателей). На основании имеющихся данных литературы следует обращать внимание на наличие в анамнезе у пациентов с РЛ влияния таких факторов, как курение, воздействие профессиональных вредностей и неблагоприятных факторов окружающей среды (например, проживание в условиях техногенного загрязнения) и семейный анамнез РЛ (отягощенная наследственность).

Заключение

В нашем исследовании установлены клинически значимые детерминанты, характерные для исследуемой когорты пациентов с РЛ на разных стадиях. Клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные паттерны необходимы для формирования онкологической настороженности у специалистов неонкологических медицинских организаций. Использование на практике критериев, позволяющих заподозрить у пациента РЛ, вероятно, может повлиять на раннее его выявление и оперативную маршрутизацию пациентов в онкологические учреждения для своевременного начала терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.