Список сокращений
АпоВ — аполипопротеин В
АпоА1 — аполипопротеин A1
АССЗ — атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание
ГеГС — гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
ГЛП — гиперлипидемия
ГТГ — гипертриглицеридемия
ГХС — гиперхолестеринемия
ДЛП — дислипидемия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ИМТ — индекс массы тела
КВан — коэффициент вариации
ЛВП — липопротеиды высокой плотности
ЛНП — липопротеиды низкой плотности
мпЛНП — мелкие плотные липопротеиды низкой плотности
неЛВП — липопротеиды невысокой плотности
Лп(а) — липопротеид (а)
ЛПП — липопротеиды промежуточной плотности
ЛОНП — липопротеиды очень низкой плотности
ОКС — острый коронарный синдром
ОХС — общий холестерин
ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности
ХС ЛПП — холестерин липопротеидов промежуточной плотности
ХС ЛОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности
ХС неЛВП — холестерин липопротеидов невысокой плотности
ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
РЛНП — рецептор к липопротеидам низкой плотности
СГХС — семейная гиперхолестеринемия
СД1(2) — сахарный диабет 1(2)-го типа
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ССР — сердечно-сосудистый риск
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ТГ — триглицериды
ХМ — хиломикроны
ХС — холестерин
ЦУ — целевой уровень
EAS — Европейское общество по изучению атеросклероза
NCEP ATP III — национальная программа по снижению ХС в США, III версия
SCORE — системная оценка коронарного риска (Systemic Coronary Risk Evaluation)
Введение
Атеросклероз начинает развиваться рано, и морфологические исследования обнаруживают изменения в сосудах в виде липидных полос уже в детском возрасте [1, 2]. Неинвазивная визуализация в исследовании PESA (прогрессирование раннего субклинического атеросклероза) показала, что у 71% мужчин и 43% женщин среднего возраста имеются признаки субклинического атеросклероза [3]. Последние данные эпидемиологических, генетических и клинических исследований показали, что липопротеиды низкой плотности (ЛНП) являются основной причиной развития атеросклероза. К сердечно-сосудистым заболеваниями, обусловленных атеросклерозом (АССЗ), относятся ИБС, ишемический инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз периферических артерий нижних конечностей и артерий другой локализации.
В 2020 г. был представлен совместный документ объединенной консенсусной группы Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS) и Европейской федерации клинической химии и лабораторной медицины (EFLM) «Количественная оценка атерогенных липопротеидов для гиполипидемических стратегий: консенсусные рекомендации EAS и EFLM» [4] (опубликованный также в российском журнале «Лабораторная служба». 2021;10(1):45-67), а в 2023 г. на сайте Минздрава Росси опубликованы утвержденные рекомендации Российского кардиологического общества «Нарушения липидного обмена» [5].
Цель настоящей публикации состоит в том, чтобы улучшить лабораторную диагностику, внедрить современный арсенал лабораторных тестов в клиническую практику, согласовать стандарты методов лабораторной диагностики нарушений липидного обмена и получаемых результатов с национальными рекомендациями обществ, решающих проблемы профилактики и лечения пациентов с АССЗ.
Основные лабораторные маркеры нарушений липидного обмена
Для восприятия современных подходов к лабораторной диагностике нарушений липидного обмена и последних рекомендаций научного сообщества необходимо понимать физиологию липидного обмена в организме человека и те структурные особенности данного обмена, которые влияют на подходы к диагностике и лечению дислипидемий атерогенного типа [8].
Частицы ЛНП представляют собой псевдомицеллярные, квазисферические и плюримолекулярные комплексы. Липиды составляет около 80% по массе в данных комплексах, в то же время в протеоме доминирует АпоВ100 (одна молекула на одну частицу ЛНП) [6, 7]. АпоВ100 поддерживает структурную целостность частиц в спектре ЛОНП—ЛНП и остается с частицей липопротеида на протяжении всего жизненного цикла частицы [4].
При концентрации циркулирующих частиц в 1 ммоль/л ЛНП определяется как основной транспортер ХС, главным образом его эстерифицированной формы [6—8]. У людей с нормальным уровнем липидов обычно выделяют четыре основных подкласса ЛНП: большой, ЛНП-I легкий (плотность 1,019—1,023 г/мл), ЛНП-II среднего размера (плотность 1,023—1,034 г/мл), ЛНП-III малого размера (плотность 1,034—1,044 г/мл), ЛНП-IV очень малого размера (плотность 1,044—1,063 г/мл), присутствующий обычно у лиц с повышенными уровнями ТГ [6, 9—15].
В то время как в более ранних исследованиях подчеркивалась атерогенность малых ЛНП, в настоящее время признано, что все ЛНП, независимо от их размера, являются атерогенными [16]. Таким образом, разграничение больших и малых субфракций ЛНП имеет лишь относительное значение в оценке сердечно-сосудистого риска (ССР) [17]. Также известно, что измерение аполипопротеида В100 (апоВ) как прямое измерение ХС ЛНП позволяет определить количество частиц ЛНП в плазме крови более точно.
Определение отношения ОХС/ХС ЛВП было предложено в качестве суррогатного маркера атерогенной дислипидемии вместо ХС ЛНП [16]. Отношение ОХС/ХС ЛВП может рассматриваться как альтернатива ХС ЛНП для оценки риска, но не для диагностики или принятия терапевтического решения, так как в случае высокого содержания ЛВП пациент может быть ошибочно отнесен к категории низкого риска, даже если у него повышен уровень ХС ЛНП.
Большинство людей рождаются с уровнем ХС ЛНП, колеблющимся от 40 до 60 мг/дл (1—1,55 ммоль/л) [18, 19]. Этот уровень возрастает до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) в течение первых 2 лет жизни, а затем, постепенно повышаясь, достигает 110—120 мг/дл (2,8—3,0 ммоль/л) (табл. 1). Уровни ХС ЛНП достигают плато в среднем возрасте, а затем, в более старшем возрасте, незначительно снижаются [20—22].
Надо отметить, что измерение уровня липидов при рождении и в возрасте 2 лет показано в случае отягощенного семейного анамнеза по ранней ИБС или семейной гиперхолестеринемии (СГХС) [23].
Таблица 1. Референсные и пограничные липидные показатели, а также показатели нарушения липидного обмена у детей [23]
| Липидный показатель | Референсное значение | Пограничные значения | Нарушение липидного обмена |
| Общий холестерин | <4,3 ммоль/л | 4,3—5,1 ммоль/л | 5,1 ммоль/л |
| Триглицериды, 0—9 лет | <0,8 ммоль/л | 0,8—1,1 ммоль/л | ≥1,1 ммоль/л |
| Триглицериды, 10—19 лет | <1,0 ммоль/л | 1,0—1,5 ммоль/л | ≥1,4 ммоль/л |
| ХС ЛВП | >1,2 ммоль/л | 1,0—1,2 ммоль/л | <1,0 ммоль/л |
| ХС ЛНП | <2,8 ммоль/л | 2,8—3,3 ммоль/л | ≥3,4 ммоль/л |
| ХС неЛВП | <3,1 ммоль/л | 3,1—3,7 ммоль/л | ≥3,7 ммоль/л |
Примечание. Значения для уровня липидов и липопротеинов плазмы взяты из данных экспертной группы NCEP по уровню холестерина у детей. Значения, не связанные с ХС ЛВП, полученные в ходе исследования Bogalusa Heart Study, эквивалентны по критериям педиатрической панели NCEP для ХС ЛНП.
Существуют определенные рекомендации по оценке показателей липидного профиля как у здоровых лиц, лиц с субклиническим атеросклерозом, так и у пациентов с атерогенными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Как правило, уровень ОХС = 5,2 ммоль/л соответствует уровню ХС ЛНП 3,0 ммоль/л и уровню холестерина липопротеидов невысокой плотности (оценка концентрации всех циркулирующих и содержащих АпоВ липопротеидов) 3,8 ммоль/л [19].
Внутрисосудистые ультразвуковые исследования показали, что прогрессирование атеросклеротических бляшек замедляется при уровне ХС ЛНП 1,8 ммоль/л [24, 25]. Следовательно, уровень ХС ЛНП 1,8 ммоль/л и ниже может быть оптимальным уровнем, необходимым для предотвращения прогрессирования атеросклеротической бляшки.
Популяции населения имеют уровни ХС ЛНП, значительно превышающие те, которые считаются физиологическими. Оптимальная плазменная концентрация ХС ЛНП колеблется в районе 0,6 ммоль/л, так как выше этого значения происходит насыщение рецептора ЛНП [26]; кроме того, лица с генетически обусловленным низким уровнем ХС ЛНП здоровы и демонстрируют очень низкую частоту сердечно-сосудистых заболеваний [27].
Хотя ХС ЛНП признается основным фактором в развитии АССЗ, имеются убедительные доказательства участия других АпоВ-содержащих липопротеидов, включая ЛОНП и липопротеид (а) (Лп(a)), в этом процессе [28]. Еще один липопротеид, Лп(a), вносит вклад не только в атерогенез, но и в атеротромбоз [29, 30]. Приблизительно 20% населения имеют повышенный уровень Лп(a) в крови, который не зависит от возраста, пола или уровня липидов [31]. Исследования показывают, что до 90% вариаций уровней Лп(a) в плазме могут быть обусловлены генетическими факторами, что делает Лп(а) наиболее распространенным наследственным фактором риска АССЗ [32—36]. В эпидемиологических исследованиях отчетливо показано, что уровень Лп(а) >100,7 нмоль/л ассоциирован с высоким риском АССЗ [37—42].
Наконец, потенциальное значение ЛВП и его основного белка АпоА1 в качестве возможного отрицательного фактора риска остается нерешенным [43—44].
Лабораторные методы определения липидов
Референсный метод в виде выделения методом ультрацентрифугирования в солевом растворе определенной плотности позволяет изолировать ЛНП и определить их состав наиболее точно. Определение ЛНП является многостадийным: с проведением ультрацентрифугирования и вычислением ХС ЛНП как разности для значений ОХС в донной фракции и ХС ЛВП [45].
Длительность и трудоемкость ультрацентрифугирования привели к разработке методов, более доступных для лабораторной практики. Наиболее распространенным способом определения ХС ЛНП в клинических лабораториях является расчетный. В этом случае определяют концентрацию ОХС и ТГ в сыворотке крови и концентрацию ХС ЛВП в супернатанте после преципитации липопротеидов, содержащих АпоВ (ЛОНП и ЛНП), и вычисляют концентрацию ХС ЛНП по формуле Фридвальда [46]:
ХС ЛНП (в ммоль/л) = ОХС – ХС ЛВП – ТГ/2,2.
В основе этой формулы лежат два допущения:
— большая часть ТГ плазмы находится в ЛОНП и ХМ;
— отношение массы ТГ/ОХС в миллиграммах в ЛОНП равно 5:1, а в миллимолях — 2,2:1.
Формула Фридвальда позволяет получить значения ХС ЛНП, сопоставимые с полученными референсным методом, при ТГ <2,3 ммоль/л. При концентрации ТГ = 2,3—4,5 ммоль/л доля правильных результатов снижается. Применение формулы Фридвальда при концентрации ТГ >4,5 ммоль/л, гиперхиломикронемии, ГЛП III типа приводит к завышению содержания ХС ЛОНП и занижению ХС ЛНП и не позволяет получить истинные значения ХС ЛНП. При очень низких концентрациях ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л) ХС ЛОНП составляет относительно большую долю ОХС в крови и переоценка ХС ЛОНП при высокой концентрации ТГ (>2,3 ммоль/л) вносит существенную ошибку в расчет ХС ЛНП [4]. Неправильный расчет показателя ХС ЛНП может привести к ошибочной оценке риска, в особенности у пациентов с высоким и очень высоким ССР [4].
Недавно было разработано модифицированное уравнение Мартина—Хопкинса (Martin-Hopkins) для расчета ХС ЛНП: ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП – ТГ-коэффициент, который динамически регулирует соотношение ТГ/ХС ЛОНП. Вместо того чтобы делить ТГ на фиксированный коэффициент для ХС ЛОНП, равный 5, уравнение Мартина—Хопкинса сопоставляет ТГ каждого пациента и ХС неЛВП в 180 измерениях в диапазоне от 3,1 до 9,5 ммоль/л, чтобы получить персональную оценку ЛОНП в ммоль/л. Эти персональные соотношения ТГ/ЛОНП были определены прямым сравнением концентраций ТГ и ЛОНП, непосредственно измеренных после отделения ЛНП ультрацентрифугированием, у более чем 130 000 000 человек в США (Very Large Database of Lipids — VLDL) [4].
Новая формула Мартина—Хопкинса повышает точность определения уровня ХС ЛНП при различных условиях, включая очень низкую концентрацию ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л), и в образцах натощак [4]. Формулу Мартина—Хопкинса рекомендуется использовать в диапазоне концентраций ТГ 2,3—4,5 ммоль/л [4]. Разработано приложение для смартфонов («Калькулятор холестерина ЛНП») для автоматического расчета ХС ЛНП по формуле Мартина—Хопкинса путем ввода данных ОХС, ХС ЛВП и ТГ пациента [47]: https://play.google.com/store/apps/details?id=com.ldlcholesterolJHU.
Когда концентрация ТГ превышает 4,5 ммоль/л (это значение является пределом для уравнений Фридвальда и Мартина—Хопкинса), тогда определение уровня ХС ЛНП рекомендуется проводить прямым методом (пЛНП) [4].
В настоящее время разработаны прямые ферментативные методы измерения ХС ЛНП, которые коммерчески доступны.
Согласно рекомендациям американской национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), метод определения ХС ЛНП должен удовлетворять критериям правильности и воспроизводимости. Коэффициент вариации (КВан) между сериями тестируемых образцов (случайная ошибка — Ос) не должен превышать 4%. Общая ошибка (Ооб) при измерениях, она рассчитывается как сумма систематической и случайной ошибок: Ооб = 1,96 · КВан + Ос, должна быть <12% [48].
Данному условию отвечают гомогенные методы определения ХС ЛНП, основанные на использовании различных детергентов и других химических соединений, способных специфично блокировать или солюбилизировать липопротеиды для выделения из них ЛНП. ХС ЛНП определяют ферментативным методом в той же кювете.
Преимущество гомогенных методов заключается в полной автоматизации исследования, позволяющей достичь необходимого уровня воспроизводимости при определении ХС ЛНП. Однако данные, полученные гомогенными методами, не всегда удовлетворяют критериям истинности получаемых значений вследствие систематической ошибки, что ведет к завышению или занижению концентрации ХС ЛНП в сравнении со значениями, полученными референсным методом ультрацентрифугирования. Тем не менее благодаря низким значениям КВан эти методы удовлетворяют критериям NCEP для определения ХС ЛНП — суммарная ошибка измерений не превышает 12% [48].
Другой атерогенный липопротеид, а именно Лп(а), рекомендуется измерять с помощью иммунотурбидиметрического метода. Результаты измерения получают в нмоль/л [4].
Основные условия для тестирования атерогенных липопротеидов, по данным российских рекомендаций 2023 г. [5], следующие.
Мужчинам старше 40 лет рекомендуется скрининг, включающий липидный профиль, с целью стратификации ССР по шкале SCORE2.
Отдельным пациентам указанных категорий по показаниям рекомендуется лабораторное исследование уровня глюкозы крови, креатинина, мочевины, билирубина, АЛТ, АСТ, КФК, общий анализ крови.
Определение ХС ЛВП рекомендовано всем пациентам для дополнительной оценки риска в системе SCORE2.
У всех пациентов старше 40 лет рекомендовано определять ХС ЛНП как главный показатель оценки риска.
Пациентам высокого / очень высокого риска рекомендуется кроме уровня ХС ЛНП определение уровня ХС неЛВП.
У пациентов при высоких уровнях ТГ, СД, ожирении, метаболическом синдроме или очень низком уровне ХС ЛНП рекомендовано проводить лабораторную оценку ХС неЛВП — для оценки риска.
В случаях, когда трактовка ССР вызывает затруднения (сомнения), в особенности у пациентов с ГТГ, СД, ожирением, метаболическим синдромом, рекомендовано лабораторное исследование уровня атерогенного аполипопротеида В100 (апоВ).
Хотя бы раз в жизни любому взрослому человеку рекомендовано измерение уровня Лп(а). При значении Лп(а) >384,0 нмоль/л риск эквивалентен гетерозиготной СГХС (или >180 мг/дл — в последних российских и европейских рекомендациях значение Лп(а) представлено именно в мг/дл [4, 5]).
Пациентам с отягощенным семейным анамнезом рекомендовано измерение Лп(а) в крови. Уровень Лп(а) >100,7 нмоль/л (>50 мг/дл) ассоциируется с увеличением ССР.
Контроль липидного профиля у пациента в идеале должен проводиться одним и тем же методом (и предпочтительно в одной и той же лаборатории), чтобы минимизировать неправильное толкование эффекта лечения.
Клиницисты должны быть уведомлены лабораторией, когда изменяется методика теста, например посредством информационных бюллетеней. Это повысит осведомленность клиницистов об изменениях в методах тестирования как потенциальной причине неправдоподобных результатов исследования.
Методы анализа и их ограничения всегда должны быть описаны в любой публикации клинических или эпидемиологических исследований. В метаанализе ассоциаций липидных тестов с клиническими результатами очень важно проверить сопоставимость количественных данных анализов, используемых в каждом исследовании.
Значение ХС ЛНП у пациента, близкое к целевому, в идеале должно подтверждаться повторным измерением (измерениями) (≥2) тем же методом, затем значения усредняются. Часто значение повторного теста ниже из-за изменения диеты после первого теста, и если пациенту говорят, что уровень ХС ЛНП повышен, в этом случае второе значение должно быть принято за основу для принятия решения [4].
ХС неЛВП, рассчитанный как ОХС – ЛВП, представляет собой холестерин в атерогенных липопротеидах: ЛНП, ремананты и Лп(a). ХС неЛВП обеспечивает более полную оценку риска, чем ХС ЛНП, у некоторых пациентов с гипертриглицеридемией, поскольку он учитывает ремананты вместе с ХС ЛНП и, следовательно, учитывает атерогенный потенциал остаточных липопротеидов. Ни одна из гиперлипидемий не может быть охарактеризована по ХС неЛВП для выбора терапии, потому что этот составной маркер не различает атерогенные фракции липопротеидов — ХС ЛНП и Лп(а). Данный маркер необходим в основном для расчета риска по шкале SCORE2.
Оценка риска по АпоВ применима у пациентов с гипертриглицеридемией легкой и средней степени тяжести (2—10 ммоль/л), СД, ожирением или метаболическим синдромом [5].
Измерение Лп(а) необходимо по крайней мере один раз в жизни каждому взрослому человеку, особенно пациентам с преждевременным АССЗ (мужчины <55 лет, женщины <60 лет), с семейным анамнезом преждевременного АССЗ и/или повышенным уровнем Лп(a), СГХС, рецидивирующим АССЗ, несмотря на оптимальное снижение липидов при терапии [5].
Если высокая концентрация Лп(a) действительно является причиной явного отсутствия ответа или низкого ответа ХС ЛНП на лечение, тогда может быть нецелесообразным увеличивать дозу статина. Корректировка ХС ЛНП выглядит следующим образом (со значениями Лп(a), указанными в мг/дл) [4]:
ХС ЛНП с поправкой на Лп(а) (ммоль/л) = ХС ЛНП (ммоль/л) – [Лп(a) (мг/дл) × 0,0078].
Оптимальные значения липидных параметров в зависимости от категории риска пациентов [1]
В российских и европейских рекомендациях представлены различные категории ССР на основе липидных показателей и их оптимальные и целевые значения для дальнейшего ведения пациентов.
Всем бессимптомным взрослым старше 40 лет без ССЗ, СД, ХБП, СГХС с ХС ЛНП <4,9 ммоль/л рекомендуется проведение скрининга для оценки общего риска с использованием шкалы SCORE2.
Пациентов с установленными ранее ССЗ, СГХС, СД, ХБП 3—5-й стадий, очень высоким риском по шкале SCORE2 или уровнем ХС ЛНП >4,9 ммоль/л рекомендовано относить к категории высокого или очень высокого риска с целью эффективного управления определяющими факторами риска (ФР).
На основании этих алгоритмов лица, имеющие SCORE2 >7,5% для возраста до 50 лет, SCORE2 >10% для возраста 50—69 лет и SCORE2-OP >15% для возраста >70 лет, считаются имеющими очень высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний [49] (рис. 1, 2 на цв. вклейке).
В РФ для расчета риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в процентах в течение ближайших 10 лет следует использовать шкалу SCORE2 для стран с высоким ССР [5].
Рис. 1. Шкала SCORE2 для расчета фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в 40—69 лет для стран очень высокого риска [5].
Рис. 2. Шкала SCORE2-OP (Older Persons) для расчета фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в 70—89 лет для стран очень высокого риска [5].
Для оценки риска по шкале SCORE2 следует выбрать квадрат в зависимости от пола, возраста и статуса курения пациента. В найденном квадрате следует отыскать ячейку, наиболее соответствующую уровню систолического АД и ХС неЛВП данного пациента. Оценка риска по шкале SCORE2 не рекомендована у лиц с подтвержденным ССЗ, СД, ХБП, с единственным, но выраженным ФР (например, с тяжелой артериальной гипертензией), с СГХС. Такие пациенты автоматически относятся к группе очень высокого и высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и требуют интенсивной коррекции ФР. Наличие стеноза >50% в крупных (магистральных) артериях любого сосудистого бассейна по данным любых инструментальных методов исследования, даже в отсутствие клинических симптомов, также переносит пациента в категорию очень высокого риска.
Калькулятор риска можно загрузить с https://www.escardio.org/Education/ESC-Prevention-of-CVD-Programme/Risk-assessment/esc-cvd-risk-calculation-app.
В российских рекомендациях отмечено, что под атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) подразумевают все проявления ИБС, ишемический инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз артерий нижних конечностей.
Пациентов с СГХС и АССЗ рекомендовано относить к категории очень высокого риска с целью эффективного управления определяющими ФР.
Пациентов с СГХС без АССЗ рекомендовано относить к категории высокого риска с целью эффективного управления определяющими ФР.
Следует обратить особое внимание на выделение внутри группы очень высокого риска категории экстремального риска. К факторам экстремального риска следует относить наличие двух и более сердечно-сосудистых осложнений в течение 2 лет, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л.
Таким образом, с введением категории экстремального риска целевые уровни ХС ЛНП и других липидных параметров для каждой категории риска претерпели изменения (табл. 2):
Таблица 2. Оптимальные значения липидных параметров и целевые уровни в зависимости от категории риска пациента [5]
| Параметр | Низкий риск | Умеренный риск | Высокий риск | Очень высокий риск |
| Общий холестерин | Рекомендовано измерение для расчета риска по SCORE | |||
| ХС ЛНП, ммоль/л | <3,0 | <2,6 | <1,8 и с целью снижения ХС ЛНП на 50% и более | <1,4 и с целью снижения ХС ЛНП на 50% и более |
| ХС ЛВП, ммоль/л | мужчины >1,0; женщины >1,2 | |||
| Триглицериды, ммоль/л | <1,7 | |||
| Лп(а), нмоль/л (мг/дл) | <100,7 (50) | <57,0 (30) | ||
Примечание. SCORE — системная оценка коронарного риска (Systemic Coronary Risk Evaluation); ХС ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; Лп(а) — липопротеин (а).
— пациентам с подтвержденным АССЗ, перенесшим повторное сосудистое событие в течение 2 лет (в любом сосудистом бассейне), несмотря на прием максимально переносимой дозы ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы (статина), рекомендован целевой уровень ХС ЛНП <1,0 ммоль/л;
— пациентам очень высокого риска рекомендовано достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 нед терапии как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений;
— у пациентов высокого риска целевые значения ХС ЛНП должны в настоящее время, согласно рекомендациям, составлять <1,8 ммоль/л и рекомендовано ≥50% снижение от исходного уровня (ранее, в предыдущей версии европейских клинических рекомендаций, эта цель была определена для категории очень высокого риска);
— цель снижения ХС ЛНП на 50% и более автоматически достигается у всех пациентов с очень высоким и высоким уровнем ССР по ХС ЛНП, если у пациента достигнуты соответствующие целевые уровни: <1,4 ммоль/л или <1,8 ммоль/л; однако у лиц с очень высоким и высоким ССР и исходно невысоким уровнем ХС ЛНП, например 2,2 ммоль/л, недостаточно, например, снизить уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л, необходимо снизить ХС ЛНП на 50% и более, то есть ниже 1,1 ммоль/л;
В новых рекомендациях также снизился целевой уровень ХС ЛНП для лиц с умеренным риском — <2,6 ммоль/л; впервые в рекомендациях появился целевой уровень ХС ЛНП для лиц с низким риском, он составил <3,0 ммоль/л.
Если говорить о том, до каких значений возможно снижение целевых уровней ХС ЛНП, необходимо обратится к монгоцентровм исследованиям последних лет и проведенным на их основе метанализам.
В метаанализе 26 исследований со статинами Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTTC) [50] продемонстрировано снижение относительного риска крупных сердечно-сосудистых событий на 22% на каждый 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) снижения ХС ЛНП, включая пациентов с исходным уровнем ХС ЛНП 1,8—2 ммоль/л (77,3 мг/дл). При анализе совместно с результатами исследований IMPROVE-IT, FOURIER и REVEAL достоверная связь между уровнями ХС ЛНП и сердечно-сосудистыми событиями сохранялась до тех пор, пока уровни ХС ЛНП не достигали 0,5 ммоль/л (21 мг/дл) (β=0,35; 95% ДИ 0,25—0,45; p<0,001) [50]. Не было повышенного риска серьезных нежелательных явлений, миалгии и/или миозита, повышения уровня аминотрансфераз, впервые выявленного диабета, геморрагического инсульта или рака ни в одном из исследований по отдельности или при метаанализе.
Показатели, введенные недавно в российские рекомендации [5], ХС неЛВП или АпоВ, являются хорошими маркерами при метаболическом синдроме и диабете и могут быть вторичной целью терапии:
— ХС неЛВП <2,6 ммоль/и АпоВ <4,4 ммоль/л желательны для лиц с высоким риском;
— ХС неЛВП <2,2 ммоль/л и АпоВ <3,6 ммоль/л у лиц с очень высоким риском;
— для лиц с очень высоким риском и с рецидивирующими АССЗ можно рассматривать достижение целевых уровней ХС неЛВП <1,8 ммоль/л и АпоВ <3,0 ммоль/л.
Рекомендуемые терапевтические цели для ХС неЛВП устанавливаются на 0,8 ммоль/л выше целевых значений ХС ЛНП; это значение основано на предположении, что «оптимальная» концентрация ХС ЛОНП, в ТГ натощак определяемая по формуле Фридвальда (1,7/2,2 ммоль/л), составляет 0,8 ммоль/л [4, 5].
Уровень ХС неЛВП можно измерять и не натощак; также не требуется, чтобы уровень ТГ был ниже 4,5 ммоль/л, однако измерение уровня ХС неЛВП может быть ошибочным при значениях уровня ТГ >10 ммоль/л, и в этом случае ХС неЛВП определять не рекомендуется [4].
Уровень ХС неЛВП показывает лучшую корреляцию с уровнем ХС ЛНП при использовании формулы Мартина—Хопкинса по сравнению с уравнением Фридвальда [4]. При сравнении с расчетным показателем ХС ЛНП, рассчитанным по формуле Мартина—Хопкинса, применение показателя ХС неЛВП приводит лишь к незначительному улучшению реклассификации риска, которое может влиять на принятие терапевтического решения. Однако недооценка риска по-прежнему возможна у 80—90% пациентов с ТГ ≥4,5 ммоль л [4].
Как и значение ХС неЛВП, показатель АпоВ можно измерить не натощак, так как на него не влияет величина концентрации ТГ. АпоВ рекомендуется измерять для оценки риска у лиц с легкой или умеренной ГТГ (2—10 ммоль/л) или очень низким уровнем ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л). ССР оценивается точнее приблизительно у 20% людей с уровнем АпоВ выше по отношению к уровню ХС ЛНП [4].
Если говорить о Лп(a), измерение его повторно не следует проводить у одного и того же пациента, поскольку концентрации Лп(a) не претерпевает существенных изменений в течение жизни. Исключениями из этого правила являются обстоятельства, связанные с менопаузой, беременностью, почечной недостаточностью, применением оральных контрацептивов, а также при назначении терапии для снижения Лп(a). На концентрацию Лп(а) не влияет характер диеты, однако она минимально увеличивается при воспалении [4, 5].
Результаты популяционных исследований показывают, что, несмотря на незначительное повышение уровня ТГ и реманантов после приема пищи, количественные изменения других параметров липидного профиля незначительны у большинства людей, что существенно упрощает процедуру проведения анализа и ускоряет время оценки риска при заборе крови не натощак [4].
Следует критически относится к оценке липидного профиля в остром периоде ИМ, острой травмы, хирургического вмешательства, острой инфекции, острого воспалительного заболевания или беременности. В этот период уровни ХС ЛНП и других липидных параметров могут быть гораздо ниже, чем до заболевания, в то же время уровень ТГможет существенно повышаться. Рекомендуется повторить анализ липидного профиля при выписке из стационара, по мере выхода из острого состояния и ориентироваться на полученные результаты при назначении дальнейшей гиполипидемической терапии [4].
Основные классы препаратов для лечения дислипидемий по данным российских рекомендаций [5]
К средствам, корригирующим дислипидемию, относятся ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), эзетимиб, алирокумаб, эволокумаб, инклисиран, фибраты, этиловые эфиры омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК). Из новых препаратов можно отметить инклисиран.
Инклисиран — это химически модифицированная двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siRNA). В гепатоцитах инклисиран использует механизм РНК-интерференции, чтобы нацелиться на матричную РНК PCSK9 и запустить процесс ее деградации, тем самым увеличивая рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛНП с последующим увеличением захвата ХС ЛНП и уменьшением уровня ХС ЛНП в крови [51]. Инклисиран вводится подкожно 3 раза в первый год, а затем 2 раза в год. В группе клинических исследований ORION (A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease) 9, 10, 11 была подтверждена долгосрочная гиполипидемическая эффективность инклисирана для следующих групп пациентов: с СГХС, АССЗ и эквивалентами ССР, такими как как СД2, СГХС или 10-летний риск сердечно-сосудистых осложнений >20% по Фрамингемской шкале или эквивалентной ей. Было установлено, что назначение инклисирана приводит к снижению уровня ХС ЛНП у указанных категорий больных на 50—58% как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [51]. Профиль безопасности инклисирана сопоставим с плацебо [51], не было получено данных о возникновении серьезных специфических нежелательных явлений в ходе лечения инклисираном. В метаанализе по результатам трех рандомизированных клинических исследований было показано снижение частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 24% (отношение рисков = 0,76; 95% ДИ 0,61—0,92). Инклисиран зарегистрирован в Российской Федерации в 2022 г.
В качестве стартовой терапии пациенту с установленным нарушением липидного обмена назначеается терапия статином в дозовом режиме, достаточном для достижения целевого уровня ХС ЛНП.
При отсутствии достижения целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина через 8±4 нед к терапии добавляется эзетимиб1 или алирокумаб2/эволокумаб2/инклисиран3 (у пациентов высокого и очень высокого риска).
Если монотерапия статином не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке (у лиц очень высокого риска возможно инициировать гиполипидемическую терапию сразу с комбинации станина с эзетимибом) [5]. Пациентам с непереносимостью любой дозы статина рекомендован прием эзетимиба 10 мг/сут [5].
Омега-3-ПНЖК в соответствии с современными воззрениями являются основными препаратами для снижения уровня ТГ. Недавно завершившееся исследование REDUCE-IT с участием 8179 пациентов доказало влияние омега-3-ПНЖК на твердые конечные точки. Было продемонстрировано снижение относительного риска развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 25% (p<0,001), в группе пациентов, принимавших омега-3-ПНЖК (в форме эйкозапентаеновой кислоты 4 г/сут), в сравнении с группой плацебо [5].
Заключение
Атеросклероз и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения, коморбидные состояния — диабет, метаболический синдром, абдоминальное ожирение, то есть заболевания, в основе которых лежат сложные нарушения липидного обмена, в настоящее время становятся все более распространенными, достигая масштабов эпидемии. Следовательно, новые методические подходы в оценке дислипидемии становятся и будут становиться все более необходимыми. Это подчеркивает важность стандартизации и валидации существующих тестов определения липидов и липопротеидов, в том числе с внедрением прямых методов определения уровней ХС ЛНП, АпоВ, Лп(а), которые могут стать доступными медицинскими тестами. Развивающиеся новые диагностические алгоритмы на основе российских и международных рекомендаций с определением оптимальных и целевых уровней липротеинов и аполипопротеидов могут использоваться для оценки проводимой терапии, основанной на современной доказательной медицине, при лечении пациентов с высоким риском АССЗ.
Данная статья написана как обновление материала собственных публикаций, в том числе (в качестве соавтора) российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [5, 52—54].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1При приеме 10 мг препарата он локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует обратному всасыванию ХС ЛНП, что приводит к уменьшению поступления его из кишечника в печень и увеличивает выведение ХС ЛНП через кишечник.
2Препараты, относящиеся к классу ингибиторов фермента гепатоцитов PCSK9, запускающие процесс его деградации, тем самым увеличивая рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛНП с последующим увеличением захвата ХС ЛНП и уменьшением уровня ХС ЛНП в крови.
3Химически модифицированная двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siRNA). В гепатоцитах инклисиран использует механизм РНК-интерференции, чтобы нацелиться на матричную РНК PCSK9 и запустить процесс ее деградации.