Введение
Трансплантация почки является оптимальным методом лечения терминальной почечной недостаточности. В России в 2021 году было выполнено 1384 трансплантации почки (9,5 на 1 млн населения) [1]. В связи с совершенствованием операционной техники, протоколов иммуносупрессивной терапии отмечено снижение смертности в раннем и позднем периодах после трансплантации за последние 40 лет [2]. Однако сердечно-сосудистые заболевания остаются одними из самых распространенных осложнений после трансплантации почки, приводящих к смерти пациентов даже с работающими ренальными аллографтами. Годовой показатель заболеваемости и смертности по сердечно-сосудистым заболеваниям у реципиентов почки составляет 3,5—5,0%, т.е. в 50 раз выше, чем в общей популяции [3] Уже спустя 36 месяцев после трансплантации у 40% пациентов развиваются сердечно-сосудистые осложнения [4].
Таким образом, несмотря на повсеместную борьбу с сердечно-сосудистой смертностью и все усилия мировой медицины, заболеваемость и смертность от кардиоваскулярных осложнений занимает лидирующие позиции как в общей популяции, так и среди реципиентов почки. Помимо стандартных, общеустановленных факторов риска, на пациентов после трансплантации почки оказывают влияние и специфические: прием глюкокортикостероидов, и в целом, иммуносупрессия, тип и длительность диализа, адекватность работы ренального аллографта.
С целью превенции и коррекции модифицируемых факторов риска ведется работа по поиску оптимальных способов расчета индивидуального сердечно-сосудистого риска [5]. Известные общепризнанные шкалы (Framingham, SCORE-2, SCORE2-OP) имеют ограничения в использовании и прогностической значимости среди реципиентов почки ввиду их молодого возраста, противоречивых показателей липопротеидов низкой плотности, обусловленных диализом, выраженного колебания артериального давления в зависимости от волемической нагрузки, этиологической причины заболевания почки и лечения, включающего прием глюкокортикостероидов, цитостатиков, и других причин. Так, диаграммы SCORE-2 вообще неприменимы для этих больных, так как терминальная почечная недостаточность уже является состоянием высокого риска.
В этой связи особенно интересно изучение альтернативных алгоритмов оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Прогностический алгоритм QRISK разработан в 2007 году с использованием валидированной базы данных клинических исследований (QRESEARCH), которая состоит из регулярно собираемой информации из клинических компьютерных систем врачей общей практики. В первом исследовании для создания алгоритма использовались 2/3 базы данных, а оставшаяся треть использовалась в качестве валидационной выборки. Параметры алгоритма усовершенствовались в новой версии QRISK-2 в 2008, 2010, 2011 г., а в 2018 г. появилась версия QRISK-3 (рис. 1), включавшая в том числе пациентов с терминальной почечной недостаточностью. В настоящее время идет работа над версией QR4.
Рис. 1. Характеристики прогностического алгоритма QRISK-3 [6].
Эта шкала была валидирована на 10-миллионной популяции пациентов и доказала свою диагностическую ценность как для женщин, так и для мужчин [7]. Алгоритм QRISK успешно используется Евразийской ассоциацией терапевтов в различных сферах медицины [8, 9].
Цель исследования — обосновать возможности использования прогностического алгоритма QRISK-3 в оценке сердечно-сосудистого риска у пациентов с терминальной почечной недостаточностью и разработать математическую модель прогнозирования исходов трансплантации почки с использованием расчетов шкалы QRISK-3.
Материал и методы
В исследование включен 191 пациент до и в отдаленные сроки после трансплантации почки, выполненной в период 2008‒2015 гг. Большая часть реципиентов — мужчины 117 (61,26%), средний возраст исследуемой группы — 40,42±11,6 года. Показанием к трансплантации почки являлась терминальная почечная недостаточность. В структуре заболеваемости тяжелой почечной недостаточностью основные этиологические причины представлены: хроническим гломерулонефритом (69%), аномалиями развития мочевой системы (9,5%), аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (6,5%), сахарным диабетом (4%) и заболеваниями соединительной ткани (4%).
Анализ показателей проводился непосредственно перед трансплантацией почки и в отдаленные сроки после (срезы в 6, 12, 36 месяцев и анализ исходов на момент окончания исследования), минимальный срок наблюдения 6 месяцев, максимальный — 9 лет, средний срок наблюдения составил 6 лет. В исследование были включены пациенты в возрасте от 25 до 65 лет, большинству из них — 181 (94,76%) — трансплантация была выполнена в ГБУЗ «НИИ ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, однако были 2 (1,05%) пациента из ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» г. Москвы, а также 8 (4,19%) реципиентов, оперированных в Пакистане. Дизайн исследования — ретроспективное, когортное, по типу «случай‒контроль».
В настоящем исследовании оценивались антропометрические показатели, показатели артериального давления, липидного спектра, эхокардиографические параметры перед трансплантацией почки; при помощи алгоритма QRISK-3 были рассчитаны сердечно-сосудистые риски и факт свершившегося сердечно-сосудистого события в послеоперационном периоде (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровоснабжения, ишемическая болезнь сердца, потребовавшая реваскуляризации миокарда, тромбоэмболия легочной артерии). По окончании периода наблюдения в зависимости от исхода трансплантации пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа пациентов с благоприятным исходом — 157 (82,2%), 2 группа — пациенты с потерей функции трансплантата (в которую были включены реципиенты, перенесшие трансплантатэктомию или вернувшиеся на диализ) — 30 (15,7%) пациентов, 3 группа — пациенты с летальным исходом — 4 (2,1%).
Статистический анализ был проведен с использованием программы STATISTICA 13.3 (USA, Tibco).
При анализе использованы описательные статистики, таблицы сопряженности, непараметрический критерий сравнения количественных показателей Краскела‒Уоллиса, для оценки степени взаимосвязи показателей — непараметрический коэффициент корреляции Спирмена, коэффициент сопряженности — хи-квадрат Пирсона, статистики Крамера, Фи, а также построение ROC-кривых, создание прогностической модели посредством нейросети.
Результаты
Гендерное распределение пациентов по группам исходов, основные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, а также статистически значимые различия в трех группах сравнения представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительный анализ изучаемых показателей в трех группах наблюдения, M±SD/Me [IQR]
| Фактор | Группа 1 (благоприятный исход) | Группа 2 (потеря функции РАТ) | Группа 3 (летальный исход) | p |
| Возраст, лет | 40,0 [30‒50] | 37,8±11,6 | 54,0±12,3 | p1—2=1,0 p1—3=0,1 p2—3=0,05 |
| Рост, м | 1,7 [1,6‒1,8] | 1,7±0,1 | 1,7±0,1 | p1—2=0,3 p1—3=0,9 p2—3=1,0 |
| Вес, кг | 67,0 [68‒81] | 73,4±14,6 | 75,3±16,5 | p1—2=0,61 p1—3=1,0 p2—3=1,0 |
| ИМТ, кг/м2 | 22,8 [20,6‒26,9] | 24,4±3,7 | 24,5±4,3 | p1—2=1,0 p1—3=1,0 p2—3=1,0 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,5±1,4 | 5,5±1,4 | 4,7±0,9 | p1—2=1,0 p1—3=0,58 p2—3=0,68 |
| ЛПНП, ммоль/л | 2,5±0,8 | 2,3±0,9 | 2,6±1,2 | p1—2=1,0 p1—3=1,0 p2—3=1,0 |
| ЛПВП, ммоль/л | 1,2 [0,9‒1,5] | 0,7 [0,6‒0,9] | 0,7 [0,6‒0,7] | p1—2<0,001* p1—3=0,02* p2—3=1 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,9 [1,3‒2,8] | 2,1 [1,3‒2,7] | 1,7 [1,1‒2,1] | p1—2=1,0 p1—3=0,96 p2—3=1,0 |
| МЖП, мм | 11 [10‒12] | 12 [11‒13] | 13 [11,5‒15] | p1—2=0,33 p1—3=0,25 p2—3=0,89 |
| ЗС, мм | 11 [9‒12] | 11 [10‒12] | 11,5 [10,5‒13] | p1—2=0,93 p1—3=0,97 p2—3=1,0 |
| ММЛЖ, г | 201 [168,1‒251,6] | 241,7 [182,7‒295] | 283,7 [192,6‒432,4] | p1—2=0,12 p1—3=0,58 p2—3=1,0 |
| ИММЛЖ, г/м2 | 109,5 [93,2‒136,3] | 126,7 [101,4‒164,6] | 147 [104,7‒218,1] | p1—2=0,19 p1—3=0,61 p2—3=1,0 |
| Индекс ОТСЛЖ | 0,4 [0,4‒0,5] | 0,4 [0,4‒0,5] | 0,45 [0,4‒0,5] | p1—2=1,0 p1—3=1,0 p2—3=1,0 |
| САД, мм рт.ст. | 147,4±25,5 | 161,2±25,3 | 175±19,1 | p1—2=0,05 p1—3=0,02* p2—3=0,23 |
| ДАД, мм рт.ст. | 89,9±15,4 | 99,9±18,6 | 107±5 | p1—2=0,01* p1—3=0,02* p2—3=0,48 |
Примечание. ИМТ —индекс массы тела; ЛПНП —липопротеины низкой плотности; ЛПВП —липопротеины высокой плотности; тМЖП —толщина межжелудочковой перегородки; тЗС —толщина задней стенки; ММЛЖ —масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ —индекс массы миокарда левого желудочка; Индекс ОТСЛЖ —индекс относительной толщины стенок левого желудочка; САД —систолической артериальное давление; ДАД —диастолическое артериальное давление.
Интересные данные получены по антропометрическим показателям. Так как все умершие в 3 группе были мужчинами более старшей возрастной группы, наблюдается различие в более высоком росте и весе, однако оно статистически незначимо, а вот различие в возрасте между второй и третьей группами близко к значимому. Необходимо отметить существенные отличия в уровнях ЛПВП, САД и ДАД в группах наблюдения: низкие показатели ЛПВП и высокие уровни САД и ДАД наблюдались в группах неблагоприятного исхода (группы 2 и 3).
Таким образом, мы получили существенные различия по многим параметрам, учитываемым в QRISK-3-алгоритме прогноза. В связи с этим нам было интересно оценить связь параметров, полученных при расчете сердечно-сосудистого риска с использованием QRISK-3-шкалы, с исходами трансплантации почки. Полученные данные представлены в табл. 2.
Таблица 2. Сравнение показателей QRISK-3 у пациентов с благоприятным исходом, потерей функции ренального аллотрансплантата и летальным исходом, M±SD Me [IQR]
| Показатель | Группа 1 (благоприятный исход) | Группа 2 (потеря функции РАТ) | Группа 3 (летальный исход) | p* |
| QRISK-3 | 11,9 [4,6‒22,9] | 41,0 [29,2‒52,5] | 70,7±12,6 | p1—2<0,001* p1—3=0,002* p2—3=0,533 |
| Healthy person risk | 1,0 [0,1‒9,7] | 0,5 [0,2‒2,6] | 6,7±4,3 | p1—2=1,000 p1—3=0,055 p2—3=0,036* |
| Relative risk | 11,1 [6,4‒21,9] | 30,5 [20,2‒107,6] | 10,9 [7,9‒42,3] | p1—2<0,001* p1—3=1,000 p2—3=0,272 |
| Qrisk age | 68,0 [58,0‒76,0] | 85,0 [81,0‒85,0] | 85,0 [85,0‒85,0] | p1—2<0,001* p1—3=0,008* p2—3=1,000 |
Отличие показателя QRISK-3, Qrisk Age статистически значимо в группах 1 и 2 и в группах 2 и 3 соответственно. Параметр Relative risk статистически значимо различался в группах 1 и 2, а Healthy Person Risk — в группах 2 и 3, что, вероятно, связано с тем, что все умершие были мужчинами в возрасте 54 ±12,33 года, что выше, чем в первой и второй группах (рис. 2). Динамика относительно показателя Qrisk Age связана с тем, что для пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском это параметр оценивался как «85 лет и старше», поэтому в группах с неблагоприятным исходом (группы 2 и 3) практически нет различий по этому параметру.
Рис. 1. Диаграммы разброса показателей QRISK-3 калькулятора в трех группах наблюдения.
а — QRISK, баллы, б — Healthy Person Risk, в — Relative Risk, г — Qrisk Age.
При проверке корреляционных связей показателей шкалы QRISK-3 с исходами лечения (табл. 3) по всем параметрам, за исключением healthy person risk, были установлена статистически значимая положительная корреляционная связь, имеющая умеренную тесноту (т.е. умеренную силу корреляционной связи) по шкале Чеддока.
Таблица 3. Корреляционная связь от параметров шкалы QRISK-3 с исходами трансплантации почки
| Показатель | Исход лечения | |
| Rs | p | |
| QRISK-3 | 0,439 | 0,000* |
| healthy person risk | 0,018 | 1,000 |
| relative risk | 0,360 | 0,000* |
| qrisk age | 0,429 | 0,000* |
За время наблюдения у 37 (19,37%) пациентов произошли сердечно-сосудистые события: у 17 (8,9%) — инфаркт миокарда, у 8 (4,19%) — ОНМК, у 3 (1,57%) — АКШ, у 7 (3,66%) — ЧТКА, у 1 (0,52%) — диссекция аорты, у 1 (0,52%) — ТЭЛА.
Для проверки диагностической ценности в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий алгоритма QRISK-3 мы сначала построили прогностическую модель методом бинарной логистической регрессии и ROC-кривые.
Зависимость развития кардиоваскулярных событий от параметров шкалы QRISK-3 — Qrisk, healthy person, risk relative risk, qrisk age — описана уравнением бинарной логистической регрессии методом пошагового исключения:
P=1/(1+e–z)·100%,
z=—0,22+0,16·XQ+0,22·Xhpr+0,01·Xrr+–0,1·XQa,
где P — вероятность развития сердечно-сосудистых событий (острый инфаркт миокарда, ОНМК, ТЭЛА), XQ — значения QRISK3; Xhpr — значения healthy person risk, Xrr — значения relative risk, XQa — значения qrisk age.
Полученная модель статистически значима (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель, по приведенной выше формуле, определяет 73,6% дисперсии вероятности развития сердечно-сосудистых событий.
Чувствительность регрессионной модели составила 98,1%, специфичность — 79,4%, диагностическая эффективность — 94,8%. Таким образом, мы получили модель с высокими прогностическими свойствами.
Площадь под ROC-кривой (рис. 3), соответствующей взаимосвязи прогноза вероятности сердечно-сосудистых событий и показателей QRISK-3, составила 0,956±0,018 с 95% ДИ: 0,92‒0,991. Полученная модель была статистически значимой p<0,0001. Пороговое значения показателей QRISK-3 в точке cut-off равно 27,1. При показателях QRISK-3 равным или превышающим 27,1 прогнозировалась высокая вероятность сердечно-сосудистых событий. Чувствительность и специфичность этого метода составили 91,2 и 81,5% соответственно.
Рис. 3. ROC-кривая оценки прогностической взаимосвязи показателей QRISK-3 с наступлением сердечно-сосудистого события.
Имея такие высокие показатели чувствительности и специфичности алгоритма QRISK3 с исходами трансплантации почки, было принято решение о включении показателей шкалы QRISK-3 в качестве предикторов при создании модели прогнозирования исходов трансплантации почки посредством нейронных сетей.
Ввиду малого количества пациентов в 3 группе наблюдения нам не удалось построить диагностически ценную модель по трем исходам, и было принято решение об объединении пациентов 2 и 3 групп в группу «неблагоприятного исхода».
В табл. 4 приведены значения чувствительности (Sensitivity), определяющие важность предикторов при прогнозировании итоговой формы. Предикторы расположены по убыванию важности в прогностической модели. И рассчитанный по QRISK-3 алгоритма сердечно-сосудистый риск входит в тройку наиболее важных, прогностически ценных предикторов.
Таблица 4. Ранжирование показателей по важности в прогностической модели
| Параметр | Networks: 2.MLP 53-7-2 |
| Sensitivity analysis | |
| Диагноз | 10,03319 |
| Уровень ЛПВП | 6,173827 |
| QRISK-3 | 6,049804 |
| Стадия ХСН перед ТП | 4,290999 |
| Пол | 3,837378 |
| Qrisk age | 3,694105 |
| Тип донора | 2,743074 |
| Перед трансплантацией почки: | |
| уровень ЛПНП | 1,214891 |
| диастолическе артериальное давление | 1,173841 |
| уровень триглицеридов | 1,173346 |
| уровень мочевой кислоты | 1,153786 |
| толщина МЖП | 1,128008 |
| СДЛА | 1,101269 |
| Healthy person risk | 1,070713 |
| Relative risk | 1,058705 |
| толщина ЗСЛЖ | 1,032808 |
| систолическое артериальное давление | 1,008094 |
| уровень общего холестерина | 1,006085 |
| масса миокарда левого желудочка | 1,000884 |
| выполненная коронароангиография | 1,000000 |
| До трансплантации почки перенесенные: | |
| инфаркт миокарда | 1,000000 |
| ТЭЛА | 1,000000 |
| ОНМК | 1,000000 |
| До трансплантации почки наличие: | |
| ХСН | 1,000000 |
| ИБС | 1,000000 |
| Перед трансплантацией: | |
| КДР левого желудочка | 0,999458 |
| фракция выброса ЛЖ | 0,992967 |
| ИММЛЖ | 0,988935 |
| размер левого предсердия | 0,985651 |
| относительная толщина стенок миокарда | 0,957926 |
На рис. 4 приведены кривые ROC-анализа для обучающей и тестовой выборки, которые описывают характер взаимосвязи между долями ложно и истинно положительных случаев. Следует учесть, что чем ближе площадь под кривой к максимально возможному значению, равному 1, тем адекватнее модель. Площадь под ROC-кривой обучающей выборки равна 0,992. Площадь под ROC-кривой тестовой выборки равна 0,982.
Рис. 4. Кривая ROC-анализа.
а — для обучающей выборки; б — для тестовой выборки.
Таким образом, результаты ROC-анализа являются дополнительным подтверждением адекватности модели: по данным кардиологическим показателям построена модель с высокими прогностическими свойствами.
Обсуждение
Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов, все пациенты с терминальной почечной недостаточностью относятся к группе очень высокого сердечно-сосудистого риска, однако есть смысл все же индивидуализировать профиль риска для каждого конкретного пациента с целью более эффективной превенции кардиоваскулярных осложнений [5]. Исходя из наших данных, среднее значение сердечно-сосудистого риска по расчетам QRISK-3 алгоритма было выше 10 (т.е. высокий риск) во всех трех группах наблюдения, однако в группе неблагоприятного исхода (группы 2 и 3) показатели были в разы выше. Такая разница обусловлена большими размахами в параметрах, учитываемых в этой шкале оценки.
Так, в антропометрических показателях отмечена тенденция к более высокому ИМТ в группах неблагоприятного исхода, что согласуется с данными, полученными в систематическом обзоре и метанализе a J.A.Lafranc, I. Jermans et al., описывающим связь более высокого ИМТ с неблагоприятными исходами трансплантации [10].
Относительно липидного обмена, общепринятый расчет сердечно-сосудистого риска основан на оценке уровня липопротеинов низкой плотности. Так, в 2013 г. практическое клиническое руководство по ведению пациентов после трансплантации почек (KDIGO) на основании исследования ALERT, показавшем снижение риска сердечной смерти и не фатального инфаркта миокарда у пациентов 30‒75 лет, принимающих флувастстин, рекомендуют статинотерапию для всех реципиентов почек, за исключением пациентов младше 30 лет и без сердечно-сосудистых факторов риска, однако не определяют целевые уровни ЛПНП [11, 12]. В то же время в исследовании авторов H. Pilmore, H. Dent и др. представлено, что сердечно-сосудистая летальность у реципиентов почки в возрасте 25‒44 лет составляет около 5 к 1000 пациенто-лет [13]. В рекомендациях Американского общества кардиологов (AHA) 2018 г предлагается индивидуальный подход к достижению целей в липидснижающей терапии в зависимости от профиля сердечно-сосудистого риска в общей популяции. Для расчета 10-летнего риска атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний имеются ограничения для пациентов моложе 40 и старше 75 лет и для разных этнических групп [14].
Кроме того, для пациентов с терминальной почечной недостаточностью характерным является повышение уровней триглицеридов и снижение не только уровня, но и антиоксидантных и противовоспалительных свойств липопротеидов высокой плотности [15‒17]. И даже несмотря на восстановление фильтрационной способности почек, нарушения липидного обмена сохраняются и продолжают вносить вклад в неблагоприятный прогноз. Поэтому учитываемое в алгоритме QRISK-3 именно соотношение общего холестерина к ЛПВП представляет для этих пациентов особый интерес. Полученные нами сниженные значения ЛПВП в двух группах наблюдения с неблагоприятным исходом согласуются с литературными данными, подтверждающими, что сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и дисфункция липопротеидов высокой плотности являются отличительными признаками дислипидемии, связанной с терминальной почечной недостаточностью [18]. Полученные статистически значимые отличия в уровнях ЛПВП в группе благоприятного исхода и группе потери функции РАТ подтверждают предикторную роль ЛПВП в отношении функции аллографта, описанную авторами W. Annema, A. Dikkers et al. [19].
Роль артериального давления в развитии и прогрессировании заболевания как нативных почек, так и почечного трансплантата доказана множеством исследований [21, 22]. В нашем исследовании исходное значение как систолического, так и диастолического давления, а также стандартное отклонение систолического артериального давления были различными в группах благоприятного и неблагоприятного исхода, и связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Интересный факт, что при валидации алгоритма QRISK-3 именно вариабельность систолического артериального давления была ассоциирована с возросшим риском сердечно-сосудистых осложнений [7]. Предикторная роль вариабельности артериального давления в развитии ОНМК и прочих сосудистых осложнений подтверждена в работе P.M. Rothwell, S.C. Howard, E. Dolan et al. [22]. В то же время в исследовании авторов E. Bussalino, D. Picciotto et al. вариабельность артериального давления была оценена как независимый от прочих параметров фактор риска сердечно-сосудистых событий у реципиентов почечного трансплантата [23].
Таким образом, предикторное влияние кардиоваскулярной патологии на выживаемость реципиентов почки, а также на функционирование ренальных аллографтов несомненно [24, 25]. По нашим данным, из четырех умерших пациентов в 3 группе один летальный исход был по причине острого инфаркта миокарда, что подтверждает целесообразность мониторирования сердечно-сосудистых рисков у реципиентов почки.
Существует множество работ по поиску способов прогнозирования исходов трансплантации почки по различным параметрам и перспективным направлением является прогнозирование с использованием нейросети [26‒28]. Полученная нами математическая модель прогнозирования исходов трансплантации почки при помощи нейросети по кардиальным предикторам является адекватным, диагностически ценным и легко воспроизводимым инструментом для практикующих кардиологов, нефрологов, терапевтов при контакте с реципиентами почки [29].
Заключение
Полученные нами результаты позволяют рекомендовать прогностический алгоритм QRISK-3 как диагностически ценный, легко воспроизводимый инструмент в оценке сердечно-сосудистого риска среди как кандидатов на трансплантацию почки, так и среди реципиентов почек, а также позволяют использовать полученную нами математическую модель в целях прогнозирования исходов трансплантации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.