Токарев А.Р.

ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет» Минобрнауки России;
ГУЗ «Городская больница №10 г. Тулы»

Бросалов А.С.

ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет» Минобрнауки России

Антонов А.А.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Токарева С.В.

ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет» Минобрнауки России

Волык В.С.

ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет» Минобрнауки России

Разработка показателя, отражающего стрессовый сердечно-сосудистый риск, с помощью интегрального анализа жизненно важных функций

Авторы:

Токарев А.Р., Бросалов А.С., Антонов А.А., Токарева С.В., Волык В.С.

Подробнее об авторах

Просмотров: 75

Загрузок: 1


Как цитировать:

Токарев А.Р., Бросалов А.С., Антонов А.А., Токарева С.В., Волык В.С. Разработка показателя, отражающего стрессовый сердечно-сосудистый риск, с помощью интегрального анализа жизненно важных функций. Профилактическая медицина. 2025;28(4):82‑88.
Tokarev AR, Brosalov AS, Antonov AA, Tokareva SV, Volyk VS. Creating an index reflexing cardiovascular risk using the vital functions integral analysis. Russian Journal of Preventive Medicine. 2025;28(4):82‑88. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/profmed20252804182

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ас­со­ци­ации ку­ре­ния с уров­нем тро­по­ни­на I и неб­ла­гоп­ри­ят­ны­ми сер­деч­но-со­су­дис­ты­ми со­бы­ти­ями. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(9):52-59
Воз­мож­нос­ти оцен­ки каль­ци­фи­ка­ции ко­ро­нар­ных ар­те­рий для стра­ти­фи­ка­ции сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(9):117-122
Роль ана­ли­за ко­ли­чес­твен­но­го сос­та­ва те­ла у на­се­ле­ния в оцен­ке и мо­ни­то­рин­ге ме­та­бо­ли­чес­ких фак­то­ров сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(12):128-134
Изу­че­ние воз­мож­нос­ти оцен­ки сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка с по­мощью ин­тег­раль­но­го ана­ли­за жиз­нен­но важ­ных фун­кций. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2025;(3):53-59
Мес­то хо­лес­те­ри­на, не свя­зан­но­го с ли­поп­ро­те­ина­ми вы­со­кой плот­нос­ти, и триг­ли­це­ри­дов в оцен­ке сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка: ре­зо­лю­ция Со­ве­та эк­спер­тов. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2025;(4):7-15
Пе­ри­опе­ра­ци­он­ное ве­де­ние па­ци­ен­тов с ише­ми­чес­кой бо­лез­нью сер­дца. Ме­то­ди­чес­кие ре­ко­мен­да­ции Об­ще­рос­сий­ской об­щес­твен­ной ор­га­ни­за­ции «Фе­де­ра­ция анес­те­зи­оло­гов и ре­ани­ма­то­ло­гов» (2-й пе­рес­мотр). Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(5):6-28
Рас­простра­нен­ность и зна­че­ние по­вы­шен­но­го уров­ня ли­поп­ро­те­ина(а) у па­ци­ен­тов с ин­фар­ктом ми­окар­да по дан­ным Рос­сий­ско­го ре­гис­тра ос­тро­го ин­фар­кта ми­окар­да РЕГИОН-ИМ. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2025;(1):39-48
На пу­ти к пер­со­на­ли­зи­ро­ван­ной кар­ди­оло­гии: пер­спек­ти­вы пре­ци­зи­он­ной оцен­ки сер­деч­но-со­су­дис­тых рис­ков и пре­дик­тив­но-прог­нос­ти­чес­кой ди­аг­нос­ти­ки. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2025;(2):206-215
Двух­лет­ний опыт наз­на­че­ния али­ро­ку­ма­ба па­ци­ен­там с дис­ли­пи­де­ми­ей. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2025;(2):216-220

Введение

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) неизменно занимают лидирующее положение среди причин смерти во всем мире. За последние пять десятилетий на снижение смертности от ССЗ повлияло внедрение в профилактические мероприятия способов оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) и целевой стратегии модификации таких факторов риска, как артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД), курение, гиперхолестеринемия и гиподинамия [1—3]. Однако по-прежнему встречаются случаи развития ССЗ у пациентов низкого риска. Это позволяет сделать вывод, что известные методы оценки ССР учитывают далеко не все факторы риска. Например, известно, что до 25% случаев заболеваний инфарктом миокарда приходятся на пациентов, не имеющих ни одного модифицируемого фактора риска [4, 5]. В международных исследованиях изучаются другие возможные факторы ССР, связанные с питанием, микробиомом кишечника, окружающей средой, социально-экономическим статусом, низким ростом взрослого человека, загрязнением воздуха и транспортным шумом [1, 6—8]. В последние годы хронический стресс все чаще признается потенциально модифицируемым фактором риска возникновения, развития и прогрессирования ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца и инсульт [1, 9, 10]. Хронический стресс в результате длительного или чрезмерного воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось приводит к системному воспалению, эндотелиальной дисфункции, нарушению регуляции сосудистого тонуса, повышению коагуляции крови и развитию атеросклеротического воспаления. Эти изменения еще больше усиливают риск атеросклероза и в значительной степени способствуют увеличению ССР [11]. Психологический стресс стимулирует активность сердечно-сосудистой системы (ССС), приводя к повышению уровня артериального давления (АД) и риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Стресс увеличивает риск развития метаболического синдрома и СД, а также ухудшает гликемический контроль у людей с СД. Кроме того, стрессовые состояния связаны с интенсивностью курения и нарушением сна. Хронический стресс способствует формированию вредных привычек в питании. Это повышает риск возникновения и развития гипертонической болезни и ожирения, являющихся факторами риска ССЗ [12]. Сам по себе психологический стресс — обычное явление в нашей жизни. В большинстве случаев физиологические изменения в организме, вызванные стрессорами, являются адаптивными и направлены на преодоление стрессоров, и, согласно концепции стресса Г. Селье, служат «защитной реакцией» для подготовки человека к «борьбе или бегству» [13]. Следовательно, риск сердечно-сосудистого события, вызванного стрессором, зависит от силы и продолжительности стрессора и от способности организма бороться с ним, т.е. от его стрессоустойчивости. Стрессоустойчивость — это способность индивидуума противостоять воздействию эндогенных и экзогенных стрессоров без развития функциональных и органических изменений в организме [14]. Стрессоустойчивость обусловлена функциональным состоянием организма, его генетическими особенностями и психологическим порогом переживания стрессора [15]. Индивидуальный уровень стрессоустойчивости объясняет большие различия в том, как люди реагируют на одни и те же стрессоры.

Одним из методов оценки влияния стресса на ССР является тестирование с помощью психологических опросников. Но, некоторые исследователи заявляют о некорректности такого метода, поскольку он субъективен. Опросники измеряют исключительно эмоциональную реакцию на стрессор, которая может отличаться от адаптивных нейропсихологических, поведенческих и физических проявлений стресса [11, 16].

Таким образом, хронический стресс является модифицируемым фактором риска, но до сих пор не предложена объективная технология, учитывающая вклад хронического стресса в ССР.

Нами ранее с помощью интегрального анализа жизненно важных функций (ИАЖВФ) разработан показатель — индекс стрессоустойчивости (ИСУ), который отражает способность организма переносить стрессовые физические и психические нагрузки [17].

Актуальной задачей является разработка объективной технологии оценки ССР, учитывающей вклад хронического стресса, с применением ИСУ.

Цель исследования — разработать показатель, отражающий СССР, с помощью ИАЖВФ.

Материалы и методы

Проведено поперечное исследование на базе здравпункта промышленного предприятия АО «НПО «СПЛАВ» имени А.Н. Ганичева» с 2014 по 2019 г. и на базе ГУЗ «ГБ №10 г. Тулы» с 2020 по 2024 г. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. (Протокол №2 от 03.02.2014 Этического комитета ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет»). Все пациенты дали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Для каждого исследуемого определяли 10-летний риск фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий с помощью шкалы глобальной оценки 10-летнего ССР (шкала 10-летнего риска) [18]. Данная шкала выбрана потому, что она практически не имеет ограничений и является наиболее распространенной шкалой оценки ССР.

Измерение показателей ИАЖВФ осуществляли с помощью аппаратно-программного комплекса — системы интегрального мониторинга (АПК). С помощью АПК проводились тетраполярная реокардиография по Шрамеку—Бернштейну, пульсоксиметрия и тонометрия в течение 5 мин с последующим усреднением показателей центральной и периферической гемодинамики, транспорта кислорода, функционального состояния организма и вариабельности сердечного ритма. Программное обеспечение АПК сравнивает величины измеренных физиологических показателей с индивидуальной нормой, учитывающей вес, рост, пол, возраст и температуру пациента. Накануне исследования исключался прием алкоголя, за 4—6 ч до исследования — прием тонизирующих напитков (чай, кофе и пр.), за 2 ч — курение. Обследование на АПК начиналось в 9:00 утра (натощак). Для создания формулы СССР использовали один из показателей ИАЖВФ, а именно ИСУ, который ранее валидирован для оценки хронического стресса и описан в диссертационном исследовании А.Р. Токарева [14].

Индекс стрессоустойчивости, диапазон нормы равен 10±2 отн. ед. При нормальном значении показателя воздействие эндогенных и экзогенных стрессоров не приводит к развитию функциональных и органических изменений в организме. Формула данного показателя оценивает взаимоотношение между активностью симпатической нервной системы (СНС) по показателю «индекс симпатической активности» (ИСА) и ССС по показателю «интегральный баланс» (ИБ). Известно, что ИСУ отражает способность организма бороться со стрессом [14, 17]. У здоровых людей с высокими резервами физиологической адаптации в ответ на повышение активности СНС повышается и активность ССС, что позволяет им поддерживать гомеостаз при воздействии стрессовых факторов (аллостаз). Такой механизм физиологической адаптации является адекватным, что говорит о высоком уровне стрессоустойчивости. Обратная реакция ССС, т.е. снижение ее функциональной активности в ответ на гиперсимпатикотонию, указывает на патологические механизмы физиологической адаптации и низкую стрессоустойчивость. Таким образом, ИСУ отражает степень дисрегуляторных процессов в организме. У спортсменов ИСУ может повышаться до 30 отн. ед., а у больных, находящихся в критическом состоянии, может снижаться до 3 отн. ед. Оценку стрессоустойчивости по величине ИСУ проводят, учитывая следующую классификацию: высокая стрессоустойчивость, когда ИСУ >12, нормальная стрессоустойчивость, когда ИСУ от 8 до 12, низкая стрессоустойчивость, когда ИСУ <8 [14, 17].

В формулу расчета ИСУ входят следующие показатели.

Индекс симпатической активности, %, известный также как нормированная мощность LF-волн. Диапазон нормы равен 50±20%. Повышение ИСА регистрируется при физических нагрузках, стрессе, различных функциональных и/или органических изменениях ССС. Снижение ИСА наблюдается в покое и во время сна. Для обозначения величины ИСА предложена шкала от 0 до 100%. Среднее значение ИСА у здоровых людей в покое находится в диапазоне 50,6±9,4% [19]. ИСА оценивает отношение активности СНС к активности ВНС [20, 21].

Интегральный баланс, диапазон нормы равен 0±100 отн. ед. ИБ характеризует уровень функционирования ССС индивида в покое по сравнению со здоровым человеком таких же пола, возраста, веса и роста. У людей с высоким уровнем здоровья (спортсмены) ИБ всегда выше 100 отн. ед. и может достигать 700 отн. ед. У пациентов в критических состояниях ИБ может снижаться до –700 отн. ед. ИБ суммирует все стресс-индуцированные отклонения от нормы 10 показателей центральной и периферической гемодинамики, описанных далее. Физиологическая адаптация при стрессе проявляется увеличением уровня функционирования ССС, что отражается в росте ИБ, а при дистрессе за счет истощения резервов ССС будет наблюдаться снижение ИБ относительно исходных величин. По динамике ИБ можно судить об эффективности восстановительных мероприятий и физиологической стоимости нагрузки.

В формулу расчета ИБ входят следующие показатели центральной и периферической гемодинамики:

— индекс сократимости миокарда (ИСМ), 1/с, отражает максимальную скорость выброса крови из левого желудочка в аорту, увеличивается при улучшении и снижается при ухудшении сократимости миокарда;

— индекс состояния инотропии (ИСИ), 1/с2, отражает максимальное ускорение крови при выбросе ее из левого желудочка в аорту, увеличивается при улучшении и снижается при ухудшении сократимости миокарда;

— сократимость левого желудочка (ИНО), диапазон нормы равен 0±20%, при гипоинотропии ИНО <–20%, а при гиперинотропии ИНО >20%;

— сердечный индекс (СИ), диапазон нормы равен 3,3±0,7 л/мин/м2, отражает объем перфузионного кровотока;

— ударный индекс (УИ), диапазон нормы равен 47±9 мл/уд/м2;

— ударный индекс работы левого желудочка (УИРЛЖ), г·м/уд/м2, диапазон нормы зависит от пола, веса, роста и возраста, отражает суммарный баланс волемического статуса и сократимости миокарда левого желудочка, коррелирует с выживаемостью и работоспособностью индивидуума;

— индекс доставки кислорода (DO2I), мл/мин/м2, диапазон нормы зависит от пола, веса, роста и возраста;

— пульсовый индекс периферического сосудистого сопротивления (ПИПСС), 10—3·дин·с/см52, диапазон нормы равен 150±30·10–3·дин·с/см52, характеризует постнагрузку;

— преднагрузка левого желудочка (ВОЛ), диапазон нормы равен ±20 отн. ед., при гиповолемии ВОЛ <–20 отн. ед., а при гиперволемии ВОЛ >20 отн. ед.;

— конечный диастолический индекс (КДИ), мл/м2, диапазон нормы зависит от пола, веса, роста и возраста, при нормоволемии низкий КДИ отражает сниженную диастолическую функцию левого желудочка, при улучшении этой функции КДИ увеличивается.

Статистический анализ выполняли с помощью программы Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США). Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов (Me [Q25; Q75]). Сравнение различий ИСУ во всех группах проводили с помощью критерия Краскела—Уоллиса. Для разработки формулы СССР использовали математические методы обработки данных.

Дизайн исследования

Всего в поперечном исследовании участвовали 1472 пациента в возрасте от 18 до 80 лет, медиана (Me) 59 [45; 68], 706 мужчин и 766 женщин:

— 1338 пациентов, проходивших ежегодные профилактические медицинские осмотры;

— 73 пациента с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, проходившие профилактические медицинские осмотры в рамках диспансерного наблюдения;

— 61 пациент — лица, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения (ишемический инсульт), проходившие профилактические медицинские осмотры в рамках диспансерного наблюдения.

Критерии включения: взрослые в возрасте от 18 лет, отсутствие острых и хронических заболеваний в стадии обострения, наличие информированного добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Критерии невключения: беременность и лактация, наличие в анамнезе операции на сердце и нарушения сердечного ритма, вредные привычки (злоупотребление алкоголем, употребление наркотических и иных психотропных веществ), наличие болевого синдрома и злокачественного новообразования.

Все пациенты осмотрены врачом-терапевтом, проведен ИАЖВФ. Для каждого пациента определялся риск фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий с помощью шкалы 10-летнего риска. В соответствии со значением установленного ССР все пациенты распределены на 5 групп: 1-я группа — низкий ССР; 2-я группа — умеренный ССР; 3-я группа — высокий ССР; 4-я группа — очень высокий ССР; 5-я группа — экстремальный ССР.

В каждой группе проведен расчет Me и квартилей Q25 и Q75 ИСУ. Далее применены математические методы обработки данных для разработки формулы СССР.

Результаты и обсуждение

Обследованы 1472 пациента, проходивших профилактические медицинские осмотры. В табл. 1 представлена характеристика пациентов исследуемых групп.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Показатель

Группа

1-я (n=335)

2-я (n=340)

3-я (n=369)

4-я (n=311)

5-я (n=117)

Возраст, годы

34 [30; 37,5]

35,5 [32; 39]

44 [41; 48,5]

62 [51; 71]

66 [59,75; 72,25]

Пол, м/ж

165/170

163/177

179/190

147/164

52/65

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q25; Q75]. м — мужчины; ж — женщины.

Распределение пациентов по полу в изучаемых группах примерно одинаковое: женщин незначительно больше, чем мужчин. Увеличение Me возраста наблюдается от 1-й до 5-й группы, что объясняется прямой зависимостью уровня ССР от возраста [22].

Проведен корреляционный анализ между ССР, оцененным по шкале 10-летнего риска, и ИСУ. Выявлена обратная заметная корреляционная связь (r=–0,55, p<0,001). Результат корреляционного анализа свидетельствует о правильности нашего выбора ИСУ в качестве показателя для создания формулы СССР.

Для получения формулы СССР последовательно были выполнены следующие этапы (табл. 2).

Таблица 2. Этапы разработки показателей стрессового сердечно-сосудистого риска

Группа, степень риска

1-й этап

2-й этап

3-й этап

ИСУ

Ранговое значение Q

ИСУexp

ССР шкалы 10-летнего риска

СССР

5-я группа

Экстремальный риск

min

4

1

4,87

52,5

60,2

5Q25

5,3

2

5,2

45

50,2

5Me

6,4

3

5,60

37,5

41,3

5Q75

7,1

4

6,00

30

33,6

4-я группа

Очень высокий риск

4Q25

6,025

5

6,43

30

26,8

4Me

7,1

6

6,89

22,5

21,1

4Q75

8,275

7

7,38

15

16,3

3-я группа

Высокий риск

3Q25

6,6

8

7,91

14,9

12,4

3Me

8,3

9

8,48

11,25

9,2

3Q75

10,3

10

9,09

7,5

6,7

2-я группа

Умеренный риск

2Q25

7,75

11

9,74

7,4

4,8

2Me

9,75

12

10,44

3

3,3

2Q75

13

13

11,19

2

2,3

1-я группа

Низкий риск

1Q25

11

14

12,00

1

1,5

1Me

12,8

15

12,86

1

0,9

1Q75

15,1

16

13,78

1

0,6

Примечание. ИСУ — индекс стрессоустойчивости; ССР — сердечно-сосудистый риск; СССР — стрессовый сердечно-сосудистый риск; min — минимальное значение индекса стрессоустойчивости.

Первый этап. Определение диапазона характерного значения ИСУ для каждой группы (ИСУexp).

Второй этап. Определение значения ССР в процентах для каждой группы с использованием принципа, заложенного в шкале 10-летнего риска (ССР шкалы 10-летнего риска).

Третий этап. Получение формулы СССР с помощью функции, описывающей зависимость между вычисленным значением ИСУexp и полученными значениями ССР шкалы 10-летнего риска. Разработка классификации СССР для пяти групп ССР.

На 1-м этапе получены Me, Q25 и Q75 ИСУ в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й группах. С помощью критерия Краскела—Уоллиса выявлены статистически значимые различия Me ИСУ во всех группах, находящиеся в следующей зависимости: 5Me<4Me<3Me<2Me<1Me (p<0,005) (см. табл. 2). Для определения диапазона характерного значения ИСУ для каждой группы (ИСУexp) с помощью рангового метода значения Me и квартилей в группах переведены в ранги от 1 до 16 по следующему принципу: «1» — минимальное значение ИСУ в группе экстремального риска, «2» — 1-й квартиль 5-й группы (5Q25), «3» — медиана 5-й группы (5Me), «4» — 3-й квартиль 5-й группы (5Q75), «5» —1-й квартиль 4-й группы (4Q25), «6» — медиана 4-й группы (4Me), «4» — 3-й квартиль 4-й группы (4Q75) и так далее для других групп (см. табл. 2, колонку с ранговыми значениями Q). Построен график зависимости ИСУ от Q. Выявлено, что зависимость ИСУ от Q наиболее точно отражает экспоненциальная функция: ИСУexp=4,5463·exp(0,0693·ИСУ) (рис. 1).

Рис. 1. График зависимости индекса стрессоустойчивости от Q.

ИСУ — индекс стрессоустойчивости; Q — ранговое значение медиан и интерквартильных значений ИСУ в группах сердечно-сосудистого риска.

На 2-м этапе определены значения ССР в процентах для каждой группы, используя принцип, заложенный в шкале 10-летнего риска (ССР шкалы 10-летнего риска) (см. табл. 2).

На 3-м этапе разработана формула СССР следующим образом: построен график зависимости между ИСУexp и значениями ССР шкалы 10-летнего риска. Выявлено, что зависимость ИСУexp от значений ССР шкалы 10-летнего риска наиболее точно отражает следующая экспоненциальная функция: СССР=758,76·EXP (–0,5199·ИСУ) (рис. 2).

Рис. 2. График зависимости индекса стрессоустойчивости от уровня сердечно-сосудистого риска.

ИСУexp — величина характерного значения индекса стрессоустойчивости у каждой группы сердечно-сосудистого риска, определенная экспоненцильной функцией; ССР — значение сердечно-сосудистого риска по шкале глобальной оценки 10-летнего сердечно-сосудистого риска.

Используя полученные диапазоны СССР, характерные для каждой из пяти групп ССР (см. табл. 2, колонку с СССР), мы сформулировали следующую классификацию СССР:

— низкий риск при значениях СССР <1,6%;

— умеренный риск при значениях СССР от 1,6 до 4,8%;

— высокий риск при значениях СССР от 4,9 до 12,4%;

— очень высокий риск при значениях СССР от 12,5 до 26,8%;

— экстремальный риск при значениях СССР >26,8%.

Заключение

В исследовании подтверждено, что одним из важнейших факторов сердечно-сосудистого риска является хронический стресс. С целью прогнозирования 10-летнего риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, обусловленных воздействием на организм хронического стресса, нами разработан новый показатель — стрессовый сердечно-сосудистый риск, основанный на математическом интегральном анализе жизненно важных функций.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Токарев А.Р.; сбор и обработка материала — Бросалов А.С., Токарева С.В., Токарев А.Р., Волык В.С.; статистический анализ данных — Бросалов А.С., Токарев А.Р.; написание текста — Бросалов А.С., Токарев А.Р., Антонов А.А.; научное редактирование — Антонов А.А.

Финансирование. Работа выполнена в рамках гранта правительства Тульской области номер ДС/105_от 27.09.2023.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Tokarev A.R.; data collection and processing — Brosalov A.S., Tokareva S.V., Tokarev A.R., Volyk V.S.; statistical analysis — Brosalov A.S., Tokarev A.R.; text writing — Brosalov A.S., Tokarev A.R., Antonov A.A.; scientific editing — Antonov A.A.

Financial Support. The work was carried out within the framework of the grant of the Tula Region Government number DS/105_from 09.27.2023.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.