Введение
Роль витамина D в здоровье костей хорошо известна, поскольку дефицит витамина D является причиной подавляющего большинства случаев рахита и остеомаляции. Происхождение, транспорт, метаболизм и действие витамина D имеют много общего с таковыми у других стероидных гормонов. Недавние достижения в измерении метаболитов витамина D, диагностике дефицита витамина D, фундаментальных и клинических исследованиях привели к пониманию того, что витамин D наряду с ролью в метаболизме костной ткани играет важную роль в других физиологических процессах организма, в том числе связанных с эндокринной системой [1].
Внескелетные (плейотропные) эффекты витамина D вызывают значимый интерес в течение последних нескольких десятилетий, с быстро растущим количеством публикаций, в том числе работ с использованием клеточных линий и доклинических моделей заболеваний. Эти исследования были частично обусловлены наблюдениями, что как рецептор к витамину D (VDR), так и CYP27B1, фермент активации витамина D, присутствуют в большом количестве клеток и тканей, не связанных с классическими тканями-мишенями для витамина D [2]. Кроме того, исследования показывают, что 1,25(OH)2D регулирует экспрессию многочисленных генов, не связанных с гомеостазом кальция [3].
Этот обзор будет сосредоточен на последних данных о роли витамина D в заболеваниях эндокринной системы, включая заболевания щитовидной железы, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, ожирение и метаболический синдром.
Происхождение, транспорт, метаболизм и действие витамина D
Существует две формы витамина D: витамин D3 (или колекальциферол) и витамин D2 (или эргокальциферол). Первый в основном синтезируется в коже 7-дегидрохолестеринредуктазой при воздействии ультрафиолетового излучения B (UVB), а также может быть получен из нескольких пищевых источников животного происхождения (в основном жирной рыбы), тогда как последний продуцируется растениями и грибами [4].
Обе формы витамина D транспортируются в печень, где превращаются в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D, или кальцидиол) ферментами с 25-гидроксилазной активностью (CYP27A1 и CYP2R1). 25(OH)D является основной циркулирующей и депонируемой формой витамина D. Уровни этого метаболита в сыворотке признаны лучшим маркером для измерения статуса витамина D в организме [4]. Многими профессиональными обществами принято, что дефицит витамина D обычно определяется как уровень 25(OH)D <20 нг/мл, а недостаточность витамина D — как 20—30 нг/мл [4, 5]. В физиологических концентрациях 25(OH)D является биологически неактивным и должен преобразовываться в биологически активную форму 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D, или кальцитриол) с помощью 1α-гидроксилазы (CYP27B1) в почках. Активность фермента 1α-гидроксилазы находится под строгим контролем паратиреоидного гормона (ПТГ) и подавляется высокими уровнями 1,25(OH)2D и фактора роста фибробластов 23 (FGF23). Кроме того, 1,25(OH)2D инактивируется 24-гидроксилазой (CYP24A1) [6]. Однако другие типы клеток, включая иммунные, также экспрессируют 1α-гидроксилазу и способны превращать неактивный 25(OH)D в активный 1,25(OH)2D либо аутокринным, либо паракринным способом без указанной выше регуляции обратной связи [7, 8].
Было высказано предположение, что уровень 25(OH)D в сыворотке крови служит основным определяющим фактором внепочечного синтеза 1,25(OH)2D. Действительно, были обнаружены многочисленные связи между статусом витамина D (уровнем 25(OH)D в крови) и внескелетными последствиями для здоровья, а не с концентрацией 1,25(OH)2D в сыворотке [9]. Витамин D может накапливаться и высвобождаться из жировых клеток, и при циркуляции в крови он связан с белком, связывающим витамин D (DBP). Примерно 88% 25(OH)D и 85% 1,25(OH)2D связано с DBP, а 12—15% циркулирующего витамина D связано с альбумином, причем доступ к клеткам-мишеням имеется преимущественно у свободной формы витамина, не связанной с белками-переносчиками [9].
Активная форма 1,25(OH)2D связывается с ядерным рецептором витамина D (VDR), который действует на элемент ответа на витамин D (VDRE) генов-мишеней, оказывая свое действие [9, 10]. Прямо или опосредованно через другие гены 1,25(OH)2D контролирует экспрессию >200 генов, включая гены, ответственные за регуляцию иммунитета, клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза и ангиогенеза [3, 11]. Также предполагается существование мембраносвязанного VDR, который опосредует более быстрые, негеномные ответы 1,25(OH)2D [12].
Недавно несколько генетических исследований показали, что предрасположенность человека к аутоиммунным заболеваниям и раку связана с полиморфизмом многих белков и ферментов, связанных с функцией витамина D, включая VDR, DBP, CYP27B1, CYP2R1 и CYP24A1. Наиболее часто изучаются четыре однонуклеотидных полиморфизма (SNP) гена VDR (ApaI, BsmI, FokI и TaqI) [10].
Проблемы лабораторного определения витамина D и пути их решения
Лабораторное измерение в сыворотке крови общего 25(OH)D связано с существенной вариабельностью как между различными методами, так и среди лабораторий, использующих один и тот же метод определения. Возникающий в результате хаос затрудняет выработку согласованных значений 25(OH)D для определения градаций статуса витамина D, и лабораторная стандартизация витамина D является необходимым элементом в достижении данного консенсуса [13].
Стандартизация — это процесс, при котором лабораторные анализы приводятся в соответствие с «истинной концентрацией» на основе «золотых» стандартных процедур измерения и сертифицированных стандартных образцов [13]. Невозможность использовать стандартизированные данные по 25(OH)D является основным источником путаницы в отношении статуса витамина D [7, 14]. К сожалению, подавляющее большинство опубликованных на сегодняшний день исследований включает нестандартизированные данные по 25(OH)D. Существует два типа стандартизации анализа: проспективный и ретроспективный. Проспективная стандартизация — это процесс, при котором первоначальные измерения для исследования стандартизируются с использованием рекомендаций программы стандартизации витамина D (VDSP). Ретроспективная стандартизация ранее измеренных исследуемых образцов возможна при наличии надлежащим образом хранящихся образцов сыворотки [15].
В настоящее время существует множество схем тестирования производительности/внешней оценки качества определения 25(OH)D, наиболее известные представлены в табл. 1.
Таблица 1. Виды внешнего контроля лабораторного определения витамина D
| № | Название | Аббревиатура | Ссылка на интернет-сайт |
| 1 | Схема внешней оценки качества витамина D | DEQAS | |
| 2 | Национальный институт стандартов и технологии США | NIST | https://www.nist.gov/programs-projects/vitamin-d-metabolites-quality-assurance-program |
| 3 | Программа стандартизации витамина D | VDSP | |
| 4 | Американский колледж патологов | CAP | |
| 5 | Сервис по внешнему контролю качества Bio-Rad | EQAS |
В недавнем исследовании было показано, что тесты со стандартизацией или без нее могут приводить к совершенно разным результатам в исследованиях. Напротив, в некоторых исследованиях, в которых анализы были хорошо откалиброваны изначально, ретроспективно или постфактум, стандартизация имела лишь небольшой эффект [14, 16].
Есть еще одна потенциальная проблема, связанная со стандартизацией анализа, поскольку некоторые методы иммуноанализа не работают должным образом при определенных физиологических и/или патофизиологических состояниях. Например, из-за высоких концентраций DBP и других связывающих белков некоторые методы иммуноанализа дают неточные результаты измерения 25(OH)D у беременных [17, 18].
Данные исследований витамина D используются для разработки государственной политики, включая клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи, которые зависят от использования надежных измерений 25(OH)D. Только стандартизация может обеспечить высочайшее качество данных, используемых для разработки государственной политики, поскольку использование нестандартизированных данных может иметь неблагоприятные долгосрочные последствия.
Рецептор витамина D: механизм геномного действия и эпигенетическая модуляция
Ген VDR расположен на 12-й хромосоме и содержит девять экзонов. За последние 20 лет были получены и клонированы ДНК VDR нескольких видов (человека, мыши, крысы, курицы, лягушки, перепела), что выявило большую гомологию между видами и значительное количество консервативных областей [19]. VDR представляет собой полипептид 50 000 Да, образованный единственной аминокислотной цепью. Он обнаруживается практически повсеместно в организме, поскольку экспрессируется, по крайней мере, в тридцати тканях, участвующих в метаболизме костей (кишечник, кости, хрящи, почки) или в других внескелетных функциях (сердце, иммунная система, жировая ткань и многие другие) [20]. VDR принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов вместе с рецепторами других стероидных гормонов. Эти рецепторы обладают общей способностью связывать свои лиганды в наномолярных концентрациях в специфическом консервативном лиганд-связывающем домене. Когда VDR связывается с 1,25(OH)2D, он может достигать ядра с образованием гетеродимера с ретиноидным X-рецептором (RXR), способным взаимодействовать с элементами ответа гена на хромосомах. Это взаимодействие имеет решающее значение для сборки транскрипционного аппарата на промоторах генов-мишеней 1,25(OH)2D [21]. Домен связывания лиганда образован 12 α-спиралями (H1—12), упакованными в трехслойный α-спиральный сэндвич и трехцепочечные β-листы. Когда происходит связывание лиганда, H12 способен сдвигаться и глубоко закрывать лиганд в сайте связывания кармана. ДНК-связывающий домен образован двумя цинковыми пальцами, где четыре остатка цистеина поддерживают цинк в тетраэдрической конфигурации [22, 23].
Более 3% всего генома человека находится под прямым или косвенным контролем VDR, так что >11 000 генов были идентифицированы в качестве предполагаемых мишеней для VDR, контролирующих многие ключевые механизмы, такие как метаболизм, иммунитет, адгезия клеток, дифференциация тканей, развитие и ангиогенез [23].
Эпигенетическая модификация — это изменение экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванное механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК. Как правило, эпигенетические изменения происходят вследствие метилирования или ацетилирования гистонов, что приводит к доступности или недоступности хроматина для воздействия регуляторных факторов и транскрипции. VDR действует как фактор транскрипции и способен модулировать гены, кодирующие ферменты-модификаторы хроматина, таким образом модулируя эпигеном человека. Было также показано, что VDR взаимодействует с коактиваторами или ко-репрессорами, которые соответственно приводят к локальному открытию или закрытию хроматина. Включение ко-регуляторов также важно для тканеспецифической и клеточноспецифической регуляции дифференцировки [24]. Считается, что именно эпигенетическая модификация генов через активацию VDR, особенно в критические периоды внутриутробного развития, может быть связана с развитием заболеваний во взрослом возрасте.
Витамин D при эндокринных заболеваниях
Нарушения кальций-фосфорного обмена (рахит, остеомаляция, остеопороз, вторичный гиперпаратиреоз)
Классическая роль 1,25(OH)2D в регуляции кальций-фосфорного обмена, а именно секреция ПТГ, регуляция абсорбции кальция в кишечнике, реабсорбция кальция почками и мобилизация кальция и фосфата из костей, известна в течение десятилетий и подробно описана в первом разделе настоящего обзора. Дефицит витамина D является основной причиной вторичного гиперпаратиреоза, поскольку он является главным посредником эффектов ПТГ, ответственных за повышение кальция в крови, что в конечном итоге по механизму обратной отрицательной связи в норме удерживает секрецию ПТГ околощитовидными железами.
Дефицит витамина D связан с такими заболеваниями костей, как рахит, остеомаляция и остеопороз. Рахит характеризуется нарушенной минерализацией развивающейся костной ткани и снижением или отсутствием эндохондрального окостенения ростовой пластинки с последующей деформацией. Симптомы рахита включают деформации костей, отек запястья с расширенной зоной роста, отсроченное закрытие родничков и мышечно-скелетные боли. Рахит обычно развивается к концу 1-го и в течение 2-го года жизни. Впоследствии клинические признаки дефицита витамина D становятся менее явными. В частности, у подростков могут развиться неспецифические симптомы, такие как боль в нижних конечностях или трудности при подъеме по лестнице, из-за проксимальной миопатии, вторичной по отношению к дефициту витамина D [25, 26].
На набор пика костной массы в подростковом и молодом (до 22—25 лет) возрасте влияют как генетические факторы, так и факторы, связанные с образом жизни, такие как статус витамина D, физическая активность и потребление кальция [27, 28]. Витамин D вносит значительный вклад в минерализацию костей, способствуя реабсорбции кальция и фосфора в кишечнике, реабсорбции кальция в почках и поступление кальция и фосфора в минерализуемую область костной ткани. Помимо прямой регуляции кальций-фосфорного обмена, витамин D также косвенно способствует накоплению костной массы, стимулируя развитие мышечной ткани [29]. Накопление костной массы начинается во время жизни плода и продолжается в течение всего периода детства и юности до зрелого возраста с достижением пиковой костной массы [30]. Недостаток витамина D в детском и подростковом возрасте приводит к сниженному набору костной массы, который в последующем уже невозможно наверстать.
Остеомаляция — также метаболическое заболевание костей, которое приводит к снижению минерализации костной ткани у взрослых, вызванное главным образом нарушением метаболизма витамина D [31]. В исследовании биопсии кости гребня подвздошной кости от 675 женщин и мужчин из Северной Европы дефекты минерализации присутствовали у 25,63% пациентов при уровнях 25(OH)D <30 нг/мл [32]. Таким образом, недостаток витамина D в зрелом возрасте также приводит к снижению костной массы.
Уровни витамина D в крови могут быть связаны с риском переломов, т.е. остеопорозом. В исследовании «случай—контроль» продолжительностью 7,1 года сравнивались исходные уровни 25(OH)D в сыворотке крови у 400 пациентов с переломом бедра и 400 пациентов группы контроля. Более низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке были связаны с повышенным риском перелома бедра — скорректированное отношение шансов на каждое снижение на 12,5 нг/мл составило 1,33, что означает повышение риска переломов на 33%. Таким образом, концентрация 25(OH)D в сыворотке крови ~20 нг/мл связана с более высоким риском перелома бедра [33]. В другом исследовании 1311 пожилых голландских мужчин и женщин, наблюдавшихся в течение 6 лет, низкий уровень 25(OH)D в сыворотке (<12 нг/мл) увеличивал риск переломов у лиц в возрасте 65—75 лет (ОР=3,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,4—6,9), но не у лиц старшего возраста (75—89 лет), что может объясняться исходно высоким возрастным риском переломов у этих лиц [34].
Эффективность перорального приема витамина D для профилактики переломов у женщин и мужчин в возрасте 65 лет и старше была оценена в метаанализе 12 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) переломов позвонков (n=42 279) и 8 РКИ переломов проксимального отдела бедра (n=40 886). Обобщенные относительные риски составили 0,86 (95% ДИ 0,77—0,96) и 0,91 (95% ДИ 0,78—1,05) для предотвращения переломов позвонков или переломов бедра соответственно. Тем не менее была значительная гетерогенность для обеих конечных точек. Факторами, объясняющими неоднородность, были суточная доза витамина D и достигнутые концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. При оценке исследований с высокой дозой витамина D (482—770 МЕ/сут) риск переломов позвонков снижался на 20%, а переломов бедра — на 18%, тогда как дозы <400 МЕ/сут такого эффекта не показали [35].
Объединенные данные участников из 11 двойных слепых РКИ с применением пероральных добавок витамина D (ежедневно, еженедельно или каждые 4 мес), совместно или без кальция, сравнивались с плацебо или только кальцием у лиц в возрасте 65 лет и старше. Всего в исследование были включены 31 022 человека (средний возраст 76 лет; 91% женщин) с 1111 перенесенными переломами бедра и 3770 переломами позвонков. Участники, которые были случайным образом распределены в группу приема витамина D, по сравнению с теми, кто составил группу контроля, имели незначительное снижение риска перелома бедра — на 10% и значительное снижение риска переломов позвонков — на 7%. Снижение риска переломов было показано только при самом высоком уровне для данных исследованиях потребления витамина D (медиана 800 МЕ/сут), с уменьшением риска перелома бедра на 30% и снижением риска любого перелома позвонка на 14%. Преимущества потребления витамина D были довольно стойкими и не зависели от возраста, места проживания, исходного уровня 25(ОН)D и дополнительного потребления кальция. Дозы витамина D 800 МЕ/сут оказали благотворное влияние на профилактику переломов бедра и любых переломов позвонков у лиц в возрасте до 65 лет [36].
Таким образом, низкий уровень витамина D является одним из основных факторов риска, влияющих на развитие остеопороза. Снижение всасывания кальция вследствие недостаточного уровня витамина D в крови влечет за собой повышение ПТГ с вторичной активацией ремоделирования кости и мобилизации кальция из костей, что является механизмом потери костной ткани в любом возрасте.
Сахарный диабет 1-го типа
Сахарный диабет 1-го типа (СД1) является хроническим заболеванием, при котором в результате аутоиммунного процесса происходит деструкция β-клеток островков поджелудочной железы и развивается абсолютная недостаточность инсулина, требующая заместительной терапии. Исследования показывают наличие связи между низкими уровнями 25(OH)D и возникновением СД1 [37—39]. Бета-клетки поджелудочной железы имеют на своей поверхности VDR и экспрессируют 1α-гидроксилазу, а промотор гена инсулина человека имеет элемент ответа на витамин D [40]. Кроме того, витамин D играет роль в регуляторных реакциях T-клеток и может защищать β-клетки от иммунной атаки. По данным исследований, пациенты с СД1 имеют более низкий уровень 25(OH)D по сравнению с контрольной группой того же возраста [41]. В работе J. Cooper и соавт. [42] показана связь генетических детерминант циркулирующего 25(OH)D (CYP2R1 и 7-дегидрохолестеринредуктазы, или DHCR7) и компонентов передачи сигнала витамина D в T-клетках (CYP27B1) с риском развития СД1, в то время как другие (включая метаанализ девяти исследований, объединивший данные 1053 пациентов и 1017 индивидуумов группы контроля) связали определенные полиморфизмы гена VDR с риском развития СД1 [43].
В другом исследовании, проведенном K. Kodama и соавт., показана связь пролиферации T-лимфоцитов с концентрацией DBP, выявлены более высокие уровни и частота антител к DBP в сыворотке у пациентов с СД1 по сравнению с контрольной группой. Это исследование предположило, что DBP, экспрессируемый в α-клетках островков поджелудочной железы, может быть аутоантигеном при СД1 [44]. Более того, низкие уровни DBP в III триместре у матери и уровни DBP в пуповинной крови были связаны с риском развития СД1 у потомства [43].
В рамках проспективных исследований добавок витамина D была сделана попытка выяснить причинную связь СД1 и оценить использование витамина D в качестве потенциального препарата профилактики и лечения заболевания. В табл. 2 подробно описаны некоторые репрезентативные исследования приема добавок витамина D при СД1. Сообщалось о положительном влиянии добавок колекальциферола на количество регуляторных T-лимфоцитов и снижение прогрессирования секреции инсулина до неопределяемого уровня C-пептида [43]. В соответствии с этими выводами метаанализ пяти обсервационных исследований свидетельствует о защитном эффекте приема витамина D в раннем детстве против развития СД1 с наличием дозозависимого эффекта и эффективностью по предотвращению СД1 в 27% случаев [45]. Аналогичным образом сообщалось о положительном влиянии колекальциферола на уровни C-пептида натощак, снижение инсулинозависимости, периферического сосудистого сопротивления и воспалительных почечных маркеров [46]. Однако некоторые другие исследования не продемонстрировали положительного влияния приема витамина D на предотвращение или улучшение течения СД1, а также не смогли продемонстрировать положительного влияния на функцию бета-клеток, уровень HbA1C или потребность в инсулине [41]. Несмотря на то что причина этих противоречивых результатов неясна, можно предположить, что этому могут способствовать различия в дизайне исследований, исходных уровнях 25(OH)D, не соответствующих дефициту или недостаточности, размере выборки и дозировке витамина D.
Таблица 2. Исследования применения витамина D при СД1
| Ссылка | Тип исследования | Вмешательство | Характеристика участников | Результаты |
| Исследования, изучающие влияние на иммунную модуляцию | ||||
| M. Gabbay [47] | 18-месячное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) | 2 000 МЕ/сут витамина D3 или плацебо | 38 участников; 35 — группа контроля; 7—30 лет | Увеличение процента регуляторных T-клеток; более низкая совокупная частота прогрессирования до неопределяемого C-пептида; нет разницы в HbA1C, потребности в инсулине или ИМТ |
| G. Treiber [48] | 12-месячное РКИ | 70 МЕ/кг/сут витамина D3 в сравнении с плацебо | 29 участников; >6 лет. Продолжительность СД1 <3 мес | Повышение подавляющей способности регуляторных T-клеток |
| Исследования по профилактике аутоиммунитета к β -клеткам поджелудочной железы или СД1 | ||||
| C. Zipitis [45] | Метаанализ четырех исследований случай—контроль и одного когортного исследования | Добавки витамина D (различные дозы) | Младенцы | Снижение риска СД1 |
| K. Silvis [49] | Когортное исследование; оценка каждые 3 мес от 3 до 48 мес, а затем каждые 6 мес | Добавки витамина D матери во время беременности | 8676 детей с повышенным генетическим риском СД1 из Финляндии, Германии, Швеции и США | Добавление витамина D во время беременности не было связано с риском развития аутоантител к β-клеткам поджелудочной железы |
| Исследования, изучающие течение или осложнения СД1 | ||||
| L. Deda [46] | 12—24-недельное интервенционное исследование | Прием 1000—2000 МЕ/сут витамина D3 | 271 подросток с СД1 и 25(OH)D <15 нг/мл | Улучшение функции эндотелия; снижение воспалительных цитокинов/хемокинов в моче; отсутствие изменений систолического или диастолического артериального давления, липидов, HbA1C и соотношения альбумин/креатинин |
| R. Perchard [50] | Одноразовое интервенционное исследование с однократной дозой | Витамин D3: 100 000 МЕ для детей от 2 до 10 лет; 160 000 МЕ для детей старше 10 лет | 40 детей <19 лет с СД1 и дефицитом витамина D (<20 нг/мл) | Не обнаружено разницы в уровнях HbA1C через 3 мес или через 1 год |
| S. Sharma [51] | 6-месячное РКИ | Витамин D3 60 000 МЕ 1 раз в месяц в течение 6 мес | 52 ребенка с СД1 в возрасте 1—18 лет | Более высокий средний уровень C-пептида; нет разницы в HbA1C или потребности в инсулине |
Таким образом, определение оптимальных доз витамина D для пациентов с СД1 может вносить вклад в контроль заболевания и, как следствие, в предотвращение развития и прогрессирования осложнений.
Ожирение
Жировая ткань является непосредственной мишенью витамина D, который играет роль в модуляции распределения и активности жировой ткани [52]. Это дополнительно подтверждается данными об экспрессии VDR в преадипоцитах, адипоцитах как в подкожной, так и в висцеральной жировой ткани [53]. Несмотря на несколько эпидемиологических исследований, показывающих наличие тесной связи между ожирением и гиповитаминозом D, механизмы, лежащие в основе этой связи, все еще в значительной степени неизвестны. Предполагается, что причиной этого является депонирование жирорастворимого витамина D в жировой клетчатке. Было высказано интересное предположение, что витамин D может оказывать защитное действие у людей с ожирением, уменьшая системное воспаление [4, 54]. Следовательно, витамин D можно рассматривать как средство защиты от ожирения и связанных с ним клинических состояний. Тем не менее было проведено лишь несколько рандомизированных клинических исследований, в большинстве своем недостаточно мощных, чтобы проверить эффективность добавок витамина D в облегчении потери веса или других метаболических исходов у людей с ожирением. Аналогичным образом недавние данные, связывающие дефицит витамина D с прогрессированием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), привели к гипотезе о том, что витамин D может играть защитный эффект, контролируя воспаление в печени, со снижением экспрессии РНК резистина, интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа в печени [55]. Метаанализ, объединивший 35 исследований и данные 17 245 человек, показал, что уровень 25(OH)D в сыворотке обратно пропорционален жировой массе, но анализ РКИ не поддерживает гипотезу о том, что добавление витамина D увеличивает потерю жировых депо [56].
Полиморфизмы VDR у взрослых европейцев не показали какого-либо значимого влияния на возникновение фенотипов, связанных с ожирением, но дефицит витамина D был связан с ожирением как в педиатрической, так и во взрослой популяции [57]. Распространенность дефицита витамина D у пациентов с ожирением составляет около 50% у детей и до 100% у взрослых [58, 59], что объясняется уменьшением воздействия солнца на фоне низкого уровня активности, плохим питанием с пониженным потреблением продуктов, содержащих витамин D, таких как молоко и жирные сорта рыбы, а также депонированием витамина в жировой ткани.
Доказано, что бариатрическая хирургия является наиболее эффективным методом лечения морбидного ожирения, сопровождающегося не только долгосрочным снижением веса, но и значительным улучшением качества жизни, связанного со здоровьем, и снижением общей смертности [54]. Операция билиопанкреатического шунтирования (БПШ), являющаяся самой эффективной, вызывает наиболее серьезное и стойкое снижение уровня 25(OH)D в сыворотке крови. Ретроспективное исследование показало, что уровень 25(OH)D снижается со временем при БПШ даже через 9 лет после операции, что объясняется синдромом мальабсорбции, являющимся закономерным результатом операции [60]. Следовательно, профилактика и лечение гиповитаминоза D у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, имеют решающее значение для предотвращения потери костной массы и других осложнений, связанных с дефицитом витамина D. Независимо от выбора варианта бариатрической хирургии все пациенты нуждаются в периодической оценке статуса витамина D как до хирургического лечения, когда восполнение пероральными препаратами колекальциферола эффективно, так и после операции.
Таким образом, дефицит витамина D является и причиной, и следствием избыточной массы тела и ожирения.
Сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется нарушением функции β-клеток поджелудочной железы, инсулинорезистентностью и системным воспалением, и есть данные, что витамин D модулирует эти механизмы. Описана потенциальная роль аномального статуса витамина D в нарушении углеводного обмена [61]. В исследованиях на животных и людях было продемонстрировано, что дефицит витамина D пагубно влияет на синтез и секрецию инсулина [61]. Недавно данные неинтервенционных наблюдательных исследований показали отрицательную взаимосвязь между статусом витамина D и параметрами нечувствительности к инсулину и заболеваемостью СД2 [62]. В метаанализе 21 исследования была продемонстрирована связь между витамином D и параметрами резистентности к инсулину и заболеваемостью СД2 [63].
С патофизиологической точки зрения уровни витамина D и белка, взаимодействующего с тиоредоксином, были связаны с различными маркерами дисфункции β-клеток, что указывает на их потенциальную способность прогнозировать статус β-клеток у людей с диабетом [64]. Данные наблюдательных исследований, а также недавних клинических испытаний у детей и в меньшей степени у взрослых подтверждают положительный эффект витамина D на углеводный обмен и уменьшение системного/сосудистого воспаления при СД2 [65]. Более того, было показано, что пациенты с диабетом могут по-разному реагировать на добавление витамина D в зависимости от их генотипа VDR Fokl [66]. В табл. 3 объединены исследования применения витамина D при СД2.
Таблица 3. Исследования применения витамина D при СД2
| Ссылка | Тип исследования | Вмешательство | Характеристика участников | Результаты |
| P. Von Hurst [67] | 6-месячное РКИ | Витамин D3 4000 МЕ/сут или плацебо | 82 женщины с инсулинорезистентностью и дефицитом витамина D (25(OH)D <20 нг/мл) без СД2 | Улучшение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, когда уровень 25(OH)D повышается до >32 нг/мл; отсутствие различий в секреции инсулина, СРБ, ИМТ или уровнях липидов |
| G. Grimnes [68] | 6-месячное интервенционное сравнительное исследование | Витамин D3 20 000 МЕ или плацебо 2 раза в неделю в течение 6 мес | 104 взрослых с дефицитом витамина D; 94 взрослых в группе контроля | Не обнаружено различий в секреции инсулина, чувствительности к инсулину (с использованием гипергликемического клэмпа) |
| A. Gepner [69] | 4-месячное РКИ | Витамин D3 2500 МЕ или плацебо ежедневно | 114 женщин в постменопаузе с 25(OH)D от 10 до 60 нг/мл | Нет улучшения артериального давления, эндотелиальной функции, жесткости артерий, воспаления и СРБ |
| R. Jorde [70] | 5-летнее РКИ | Витамин D3 20 000 МЕ/нед или плацебо; динамика параметров каждые 6 мес | 556 взрослых в возрасте 25—80 лет с преддиабетом; 503 — группы контроля | В группе лечения 25(OH)D увеличился с ~24 до 48 нг/мл; лечение не влияло на прогрессирование преддиабета до СД2 |
| A. Pittas [71] | Объединенный метаанализ 28 РКИ | Добавки витамина D3, различные дозы | Взрослые с риском СД2 (без СД2) | Витамин D не влиял на параметры углеводного обмена, улучшение инсулинорезистентности или предотвращение СД2; стратифицированный анализ показал возможный положительный эффект у людей без ожирения, у пациентов с преддиабетом, когда достигаемые уровни 25(OH)D были ≥20 нг/мл, а дополнительная доза была >2000 МЕ в день |
| Дети | ||||
| V. Hirschler [72] | 6-месячное РКИ | Витамин D3 4000 МЕ/сут или плацебо | 35 подростков с ожирением 9—19 лет | Улучшение HOMA-IR и QUICKI (но не глюкозы натощак, HbA1C, CRP, IL-6 или TNF-альфа) у тех, кто получал витамин D |
| R. Kelishadi [73] | 12-недельное РКИ | Витамин D3 300 000 МЕ еженедельно или плацебо | 50 детей с ожирением 10—16 лет | Улучшенный инсулин в сыворотке и HOMA-IR без влияния на липиды, уровень сахара в крови натощак или артериальное давление |
| N. Nader [74] | 12-недельное РКИ | Витамин D3 2000 МЕ/сут или плацебо | 58 подростков с ожирением 12—18 лет | Без изменений глюкозы натощак, инсулина, HOMA-IR, липидов или СРБ |
| A. Ferira [75] | 12-недельное РКИ | Витамин D3 по 0, 400, 1000, 2000 или 4000 МЕ/сут в течение 12 нед | 323 ребенка в раннем пубертатном периоде. Исходно у 15% уровень 25(OH)D был <25 нг/мл, у 6% — <16 нг/мл и у 1% — <12 нг/мл | Исходно уровни 25(OH)D были обратно пропорциональны инсулину и HOMA-IR |
Таким образом, в отличие от детей у взрослых биологический эффект дефицита витамина D на инсулинорезистентность, гипертензию, гиперлипидемию и прогрессирование СД2, вероятно, невелик, что укладывается в теорию генного импринтинга дефицита витамина D и закладки заболеваний, с ним связанных, в критические периоды развития. Данные противоречивы относительно связи дефицита витамина D с компонентами метаболического синдрома, а также с эффектом приема витамина D на проявления ожирения. Некоторые различия могут быть связаны с типом исследования, размером выборки и использованной дозой витамина D, и для окончательного определения причинной связи необходимы более масштабные и долгосрочные проспективные исследования.
Витамин D и аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, включая тиреоидит Хашимото (син. хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ)) и болезнь Грейвса (син. диффузный токсический зоб (ДТЗ)), являются наиболее частыми органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями, характеризующимися инфильтрацией лимфоцитов щитовидной железы и выработкой специфических аутоантител [76]. ХАИТ представляет собой типичное опосредованное T-клетками аутоиммунное заболевание, характеризующееся диффузным зобом, наличием в сыворотке антител к тироидной пероксидазе (анти-ТПО) и/или антител к тиреоглобулину (анти-ТГ), различной степени сниженной (редко транзиторно повышенной) функции щитовидной железы. При ДТЗ индуцируется выработка антител, связывающихся с рецептором тиреотропного гормона (анти-рецТТГ). Это стимулирует рост и функцию фолликулярных клеток щитовидной железы, что приводит к тиреотоксикозу. Как показано выше, витамин D подавляет адаптивную иммунную систему, способствует иммунной толерантности и поэтому играет важную роль в предотвращении аутоимунных заболеваний щитовидной железы.
Было продемонстрировано, что применение 1,25(OH)2D в дополнение к циклоспорину эффективно предотвращает индукцию экспериментального аутоиммунного тиреоидита у мышей [77]. В другом исследовании с использованием этой же модели 1,25(OH)2D предотвращал патологические изменения щитовидной железы и уменьшал продукцию аутоантител щитовидной железы и выработку цитокинов [78].
В более чем 10 клинических исследованиях сообщалось о дефиците витамина D при ХАИТ, что может указывать на связь между дефицитом витамина D и аутоиммунитетом к щитовидной железе [76]. Также было обнаружено, что дефицит витамина D коррелирует с наличием антител к щитовидной железе, что позволяет заподозрить участие витамина D в патогенезе ХАИТ [79]. Предполагается, что низкий уровень витамина D в сыворотке в значительной степени связан с ХАИТ, но не является независимым фактором риска прогрессирования ХАИТ в манифестный гипотиреоз [80].
В исследованиях с назначением препаратов витамина D для лечения ХАИТ показано, что уровни 25(OH)D в сыворотке обратно коррелировали с уровнями анти-ТПО исходно и титр антител дополнительно снижался в среднем на 20,3% после 4 мес перорального приема витамина D3 в дозе 1200—4000 МЕ/сут [81], что также было отмечено и в других подобных исследованиях.
Взаимосвязь между витамином D и ДТЗ изучалась в нескольких исследованиях. Так, было показано, что распространенность дефицита витамина D при ДТЗ была в 2 раза выше, чем у лиц контрольной группы [79]. Концентрация 25(OH)D в сыворотке крови имела отрицательную связь с объемом щитовидной железы (r= –0,45; p=0,05), уровнями анти-рецТТГ и была ниже у пациентов без достижения ремиссии ДТЗ через 1 год [82, 83], что, безусловно, подтверждает наличие патогенетической связи между статусом витамина D и повышением аутоиммунитета щитовидной железы у пациентов с ДТЗ.
Несколько авторов изучали связь между полиморфизмами гена VDR (ApaI, BsmI, FokI и TaqI) и риском ХАИТ и ДТЗ, но результаты исследований все еще неоднозначны и противоречивы [76]. Pani и соавт. изучали влияние полиморфизмов гена DBP на развитие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, что было показано при ДТЗ [84].
Таким образом, большинство исследований показало связь с низким уровнем витамина D, полиморфизмом DBP в патогенезе ХАИТ и ДТЗ. Однако проведено лишь несколько предварительных интервенционных исследований и необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые испытания, чтобы определить, существует ли причинно-следственная связь, и изучить потенциальное применение витамина D в лечении аутоимунных заболеваний щитовидной железы.
Эндогенный гиперкортицизм и экзогенные глюкокортикоиды
Состояния эндогенного избытка глюкокортикоидных гормонов вследствие АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза, АКТГ-секретирующей нейроэндокринной опухоли или аденомы коры надпочечника являются достаточно редкими, и их распространенность не превышает 20 случаев на 1 млн населения. При этом попадание в организм (перорально, парентерально, трансдермально и др.) экзогенных глюкокортикостероидных гормонов встречается часто, поскольку они применяются для лечения различных аутоиммунных заболеваний.
Дефицит витамина D часто выявляется при состояниях гиперкортицизма, причиной чему может служить ожирение, а также нарушения метаболизма витамина в сторону катаболических реакций, развивающиеся на фоне избытка глюкокортикоидов. Так, в экспериментальных работах дексаметазон повышал почечную экспрессию 24-гидроксилазы, а при назначении преднизолона ингибируется активность 25-гидроксилазы [6, 85, 86]. Отмечена функциональная кооперация между глюкокортикоидным рецептором, транскрипционным фактором C/EBPβ и рецептором витамина D, повышающая транскрипцию 24-гидроксилазы [87].
При оценке эффективности активного и нативного метаболитов витамина D в комбинации с препаратами кальция в лечении глюкокортикоидного остеопороза альфакальцидол в дозе 1 мкг/сут показал значимое преимущество перед колекальциферолом в дозе 1000 МЕ/сут [88]. Среди подобных исследований, оценивавших результаты терапии альфакальцидолом в отношении повышения минеральной плотности костной ткани у получающих длительную терапию глюкокортикоидами детей, большинство показало его эффективность; противоречивость результатов может быть связана с широкой вариабельностью в использованных дозах [6].
Терапия глюкокортикоидами вызывала снижение уровня глюкокортикоидного рецептора, значимое снижение уровней RANKL и RANK и снижение остеопротегерина в клетках костного мозга, что сопровождалось недостаточностью витамина D и сниженной экспрессией CYP27B1 и VDR, ответственных за синтез и функцию 1,25(OH)2D. Назначение витамина D приводило к повышению синтеза глюкокортикоидного рецептора в костном мозге, при этом наблюдалось восстановление экспрессии CYP27B1 и VDR [89].
Таким образом, данные исследований показывают, что низкие уровни витамина D при гиперкортицизме имеют многофакторную природу, происходят как следствие избыточного депонирования в жировой ткани, повышенной деградации витамина и нарушения ауто- и паракринной системы витамина D в клетках иммунной системы, что обусловливает необходимость восполнения как нативной, так и активной форм витамина D.
Заключение
Витамин D обладает несколькими эндокринными, паракринными и аутокринными эффектами в отношении множества тканей и органов. Он обладает эффектами по поддержанию кальций-фосфорного гомеостаза и играет ключевую роль в развитии таких заболеваний, как рахит, остеомаляция и остеопороз. В то же время витамин D имеет биологические эффекты далеко за пределами скелета — в развитии эндокринных заболеваний с различным патогенезом, таких как СД 1-го и 2-го типов, ожирение, заболевания щитовидной железы и др. Однако интервенционные исследования витамина D по предотвращению или уменьшению проявлений этих заболеваний достаточно противоречивы, что обусловливает необходимость дополнительных исследований с целью определения оптимальной дозировки и уровней в сыворотке, позволяющих достигнуть положительных биологических результатов.
Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при поддержке Российского научного фонда (проект №19-15-00243).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.