Определения и понятия

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз поверхностных вен (ТПВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Артериальный тромбоз — инсульт, инфаркт, тромбоз периферических артерий.

Тромбофилия — состояние, характеризующееся наклонностью к патологическому тромбообразованию в кровеносных сосудах разной локализации (преимущественно венах) вследствие нарушений состава и свойств крови.

Наследственная тромбофилия — дефицит естественных антикоагулянтов — антитромбина, протеина С, протеина S, мутация гена фактора V свертывания крови (Лейденская мутация) и мутация гена протромбина G20210А. Гомозиготное носительство патологического аллеля встречается крайне редко и относится к строгим факторам риска тромбоза (увеличение риска в 7—20 раз). Гетерозиготное носительство относится к слабым факторам риска (в 3,5—5 раз). Ни одна из наследственных тромбофилий не влияет на возникновение рецидивов, за исключением дефицита антитромбина, и то в слабой степени (увеличение риска в 2,6 раза) [33].

Значимость других полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии тромбоэмболических и акушерских осложнений не доказана [1].

Оценка состояния системы антикоагулянтов проводится по их функциональной активности в рамках исследования коагулограммы; результат представляется в %. Мутации генов факторов свертывания V и II выявляются с помощью полимеразной цепной реакции.

Антифосфолипидный синдром (АФС) — приобретенная форма тромбофилии, представляющая собой аутоиммунное мультисистемное расстройство с окклюзионным поражением сосудов (артерий и вен) в результате образования антител к белково-фосфолипидным комплексам цитоплазматических мембран. Диагностически значимыми признаны антитела волчаночного типа (волчаночный антикоагулянт), антитела к кардиолипину IgG/IgM и/или β₂-гликопротеину IgG/IgM в умеренном/высоком титре. Другие формы антифосфолипидных антител (антитела к аннексину V, протромбину, фосфатидилсерину и др.) не являются основанием для постановки диагноза АФС, но рассматриваются в качестве фактора риска осложнений беременности [2].

Гипергомоцистеинемия — смешанная (наследственная и приобретенная) форма тромбофилии, характеризующаяся повышением уровня гомоцистеина в крови более 15 мкмоль/л и слабо ассоциированная с венозными и артериальными тромбозами. Промежуточная и высокая концентрации гомоцистеина (31—100 мкмоль/л и >100 мкмоль/л) являются более строгими факторами риска, особенно в сочетании с курением [3].

Физиологически протекающая беременность ассоциирована с прогрессирующей активацией системы гемостаза, которая достигает максимума в раннем послеродовом периоде [4—6]. Риск ВТЭО в этот период жизни женщины увеличивается в 4—50 раз [7, 8]. Кроме того, активация тромбоцитарного и плазменного звена лежит в основе гестационных осложнений, в том числе преэклампсии, задержки роста или потери плода и др. [9]. В настоящее время перечень лабораторных исследований, которые могут быть использованы для оценки системы гемостаза, велик. Однако при их выборе для практической лаборатории и работы акушера-гинеколога необходимо учитывать следующие обстоятельства:

1. Часть лабораторных тестов позиционируется производителями как тесты для научных исследований, реагенты не имеют регистрационного удостоверения РФ и не могут быть использованы в повседневной лабораторной практике.

2. Для части исследований доказательная база недостаточно убедительна, клиническое значение получаемых результатов окончательно не определено, и, следовательно, эти результаты не могут явиться основанием для принятия клинического решения, назначения или отмены терапии или иных активных действий.

3. Референтные интервалы для различных сроков беременности четко не определены, хотя значительная работа в этом отношении проделана [10, 11]. В то же время ввиду разнообразия лабораторного оборудования и реагентов, а также отсутствия гармонизации между ними актуальность выведения референтных значений для конкретной лаборатории сохраняется.

Не менее актуальна задача систематизации знаний по результатам лабораторных исследований и широкого представления мнения экспертов по вопросу лабораторного обеспечения физиологически протекающей беременности и групп риска. Накопленная информация крайне важна для формирования клинических рекомендаций, которые будут положены в основу работы врачей клинических специальностей и оценки качества медицинской деятельности [12].

Физиологически протекающая беременность [13] характеризуется отсутствием экстрагенитальных заболеваний у беременной женщины, в том числе требующих проведения диагностических и лечебных мероприятий по их коррекции. Кроме того, отсутствуют анамнестические указания на анте-, интра- и раннюю неонатальную смерть, осложнения при предыдущих родах, таких как гипотоническое кровотечение, специфические осложнения гестационного процесса при данной беременности.

На основании данных литературы и цикла работ, выполненных в Алтайском филиале ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МЗ РФ и ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ, представляются объективными и закономерными положения для физиологически протекающей беременности, представленные в табл. 1.

В течение физиологической беременности снижается уровень гомоцистеина, что может быть связано с широко распространенным приемом фолатов [10, 31].

В соответствии с особенностями изменений системы гемостаза при физиологически протекающей беременности, доказательной базой на основе клинических исследований и мнений экспертов, возможностями клинико-диагностических лабораторий целесообразно включение в повседневную клиническую практику тестов согласно перечню и срокам, представленным в табл. 2.

При поздней явке рекомендуется выполнять предложенный объем исследования полностью по 4 отмеченным выше позициям как на амбулаторном, так и на госпитальном этапе. Использование таких нестандартизированных или устаревших методов исследования, как время свертывания, время кровотечения, не рекомендуется. Оценка агрегации тромбоцитов также не рекомендована в связи с отсутствием значимой динамики в процессе физиологически протекающей беременности, а в случае ее повышения — с вторичным характером по отношению к тромбинемии. Кроме того, тромбоэластография, тест тромбодинамики не дают дополнительной информации для принятия клинического решения и также не рекомендуются к выполнению при неосложненной беременности.

Группы риска ВТЭО среди беременных определены в клинических исследованиях и четко обозначены в международных и отечественных рекомендациях (табл. 3).

Рекомендации рассматривают наследственные и приобретенные факторы риска, учитывают соматическую патологию, описывают акушерские, а также транзиторные факторы риска.

Транзиторные факторы потенциально обратимы и могут развиваться на поздних сроках беременности, позднее начальной оценки рисков или могутразрешиться, что требует неоднократной стратификации риска ВТЭО: до наступления беременности, при постановке на учет, с наступлением II и III триместров и перед родами.

С точки зрения клинической оценки рисков ВТЭО необходимо с особым вниманием отнестись к указанию на перенесенный ранее тромбоз, определить наличие провоцирующего фактора (операция, травма, вирусная инфекция, обезвоживание и др.) и получить сведения о наличии семейной истории тромбозов.

В то же время показания к обследованию на тромбофилию с точки зрения профилактики ВТЭО в настоящее время существенно ограничены; оно должно проводиться только в том случае, если результаты повлияют на тактику ведения пациентки. Обследование должно быть выполнено до наступления беременности, так как последняя может повлиять на результат тестирования (за исключением генетического анализа). Назначая тестирование, необходимо учитывать несколько важных обстоятельств [33]:

1. Женщина, несколько родственников которой имели тромбозы, должна рассматриваться как вероятный носитель дефицита антитромбина, и его выявление может повлиять на решение о профилактике. Другие наследственные тромбофилии также могут приводить к строгому семейному анамнезу, но с меньшей прослеживаемостью.

2. Женщины с неспровоцированным ВТЭО должны быть обследованы на антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину IgG/IgM и β₂-гликопротеину 1 IgG/IgM) для исключения АФС.

3. Наличие в анамнезе неcпровоцированного тромбоза или тромбоза, ассоциированного с приемом эстрогенов или беременностью, является показанием к тромбопрофилактике. В этом случае дополнительной пользы от тестирования на тромбофилию получено не будет.

На тактику профилактики ВТЭО может повлиять выявление при беременности определенных видов тромбофилии: при обнаружении дефицита антитромбина или АФС изменяется доза препаратов, используемых для тромбопрофилактики, что определяет целесообразность данного обследования.

Наиболее сложным и до конца не решенным вопросом является обследование женщин, имеющих риск развития гестационных осложнений или имеющих такие осложнения.

Некоторые исследователи ассоциируют реализацию гестационных рисков с морфофункциональным состоянием плаценты, ограничением ремоделирования и обструктивными поражениями миометральных сегментов спиральных артерий [9], делая вывод о необходимости учитывать системное состояние гемостаза в сроки беременности, сопряженные с ключевыми (критическими) периодами гестационного процесса, описанными в морфологических исследованиях [34, 35]: 7—8, 27—28 и 36—37 нед беременности.

Критерии оценки рисков и тактика профилактики акушерских осложнений, связанных с активацией системы гемостаза, на сегодняшний день окончательно не определены. В профессиональных сообществах акушеров-гинекологов, гематологов-гемостазиологов, анестезиологов-реаниматологов, специалистов по вспомогательным репродуктивным технологиям продолжаются дискуссии и высказываются мнения от полного неприятия профилактического назначения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) до широкого их использования практически у всех беременных.

Основываясь на большом опыте различных отечественных школ акушеров-гинекологов, гематологов, специалистов по клинической лабораторной диагностике, патофизиологов, принимая во внимание необходимость выработки единых подходов и стратегии для обеспечения преемственности ведения женщин с осложнениями или высоким риском осложнений беременности, группа экспертов в результате активного обсуждения и рассмотрения различных точек зрения пришла к следующим заключениям.

Анамнестические данные, включающие акушерскую, соматическую и семейную историю женщины, должны приниматься во внимание опережающим образом по сравнению с лабораторными тестами оценки системы гемостаза.

К отягощенному личному акушерскому анамнезу относят:

1. Синдром потери плода (эти же критерии используются при диагностике АФС):

— один случай или более самопроизвольного прерывания беременности при сроке более 10 нед (при исключении анатомических, генетических и гормональных причин невынашивания беременности);

— мертворождение морфологически нормального плода;

— неонатальная смерть как осложнение преждевременных родов, преэклампсии (умеренной и/или тяжелой) и/или плацентарной недостаточности, подтвержденной гистологическим исследованием;

— три случая или более самопроизвольного прерывания беременности при сроке до 10 нед при исключении анатомических, генетических и гормональных причин невынашивания беременности.

2. Тяжелая преэклампсия, HELLP-синдром, преждевременная отслойка плаценты.

3. Задержка внутриутробного развития плода.

4. Три неудачи и более программ вспомогательной репродуктивной технологии — ВРТ (исключая искусственную инсеминацию в связи с мужским фактором бесплодия или при исключении мужского фактора инфертильности в паре).

При оценке риска акушерских осложнений целесообразно также учитывать:

1. Отягощенный семейный акушерский анамнез: привычное невынашивание, преждевременные роды, мертворождение или тяжелая преэклампсия у родственников первой линии.

2. Отягощенный личный тромботический анамнез: тромбозы различной локализации, инсульты, транзиторные ишемические атаки, инфаркты.

3. Отягощенный семейный тромботический анамнез: тромбозы различной локализации, инсульты, инфаркты у родственников первой линии в возрасте до 50 лет.

4. Отягощенный личный соматический анамнез: заболевания легких и сердца (очень широкий коридор), системные аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка), онкологические заболевания, артериальная гипертензия, варикозная болезнь (сегментарный варикоз), ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²), воспалительные заболевания кишечника, нефротический синдром, сахарный диабет 1-го типа, серповидно-клеточная анемия, курение.

5. Возраст беременной старше 35 лет.

Стратификацию рисков осложнений беременности, связанных с патологией гемостаза, необходимо проводить по возможности до наступления беременности, в момент установления факта маточной беременности или постановки на учет и далее неоднократно в зависимости от течения беременности.

К акушерским факторам риска гестационных осложнений, возникших на фоне данной беременности, относят:

1. Многоплодную беременность.

2. Применение ВРТ (индукция овуляции, экстракорпоральное оплодотворение).

3. Синдром гиперстимуляции яичников.

4. Токсикоз первой половины беременности тяжелой степени.

Генетический анализ на тромбофилию, определение уровня гомоцистеина и антифосфолипидных антител являются основными лабораторными исследованиями в оценке риска потери беременности и формирования акушерских плацента-ассоциированных осложнений.

Наследственные тромбофилии, включающие дефицит антитромбина, протеина С, протеина S, мутацию гена фактора V свертывания крови (Лейденская мутация) и мутацию гена протромбина G20210A, являются несомненными факторами риска плацента-ассоциированных осложнений за счет микротромбообразования и нарушения плацентарного кровообращения [1, 36, 37]. Полиморфизмы других компонентов системы гемостаза широко распространены в популяции, их клиническое значение в формировании тромбозов и акушерских осложнений не доказано.

Носительство антифосфолипидных антител может быть значимым для развития осложнений беременности. Основными критериальными антителами для постановки диагноза АФС в соответствии с международными рекомендациями являются волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к β₂-гликопротеину I (класс IgG и IgM) [38] (табл. 4).

Тем не менее, несмотря на отсутствие убедительной доказательной базы, дополнительное исследование других антител (к аннексину V, протромбину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, двуспиральной ДНК, антинуклеарный фактор и т. д.) может быть полезно у женщин с анамнезом акушерских осложнений, но без четких клинических или лабораторных критериев классического АФС [40, 41]. Однако клинические выводы, в том числе для назначения антикоагулянтной защиты, следует рассматривать только в совокупности с анамнезом и данными о течении настоящей беременности при участии мультидисциплинарной команды.

Дополнительные лабораторные исследования, оценивающие степень гиперкоагуляционных нарушений, такие как тест генерации тромбина, тромбодинамика, тромбоэластография/метрия, необходимо применять у беременных женщин с осторожностью. В настоящее время недостаточно данных для внедрения этих тестов в широкую клиническую практику или для принятия на основании их результатов клинических решений у конкретной пациентки.

Таким образом, при многообразии лабораторных исследований системы гемостаза целесообразно выбирать перечень тестов, исходя из конкурентной клинической ситуации и степени риска тромбоэмболических и гестационных осложнений. В любом случае должны быть учтены преаналитические влияния, в том числе лекарственной терапии, а оценку результатов следует выполнять в соответствии с референтными значениями для определенного срока физиологически протекающей беременности. Своевременная коррекция нарушений в системе гемостаза, проводимая с учетом всех клинических и лабораторных данных, позволяет существенно снизить риск осложнений для матери и плода [42].

Сведения об авторах

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Вавилова Т.В., Момот А.П., Папаян Л.П., Зазерская И.Е., Зайнулина М.С., Мамаев А.Н., Николаева М.Г., Романов В.В., Корзо Т.М., Бобров С.А., Корнюшина Е.А. Лабораторная поддержка оценки системы гемостаза при физиологически протекающей беременности: в группах риска по развитию тромбозов и гестационных осложнений — мнение экспертов. Лабораторная служба. 2019;8(3):55-64. https://doi.org/10.17116/labs2019803155

Автор, ответственный за переписку: Вавилова Татьяна Владимировна — e-mail: vtv.lab.spb@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8537-3639.