Введение

Нейропатия малых волокон (НМВ) — широко распространенный, но недостаточно изученный неврологический синдром, негативно влияющий на качество жизни многих людей во всем мире [1]. К общим симптомам НМВ относят боль и дизестезию [2] или, наоборот, потерю чувствительности к внешним стимулам, а также вегетативную дисфункцию вследствие нарушения функции мелких нервных волокон: миелинизированных А-дельта и немиелинизированных типа С. Известно, что НМВ часто развивается при аутоиммунных заболеваниях, сахарном диабете, саркоидозе, дефиците витамина B₁₂. Целый ряд токсических факторов (в частности, алкоголь и таллий) и лекарственных препаратов (метронидазол, нитрофурантоин, линезолид, статины и ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-α)) могут способствовать развитию НМВ. Однако примерно в 50% случаев причина развития НМВ не установлена и заболевание классифицируется как идиопатическая НМВ [3].

В случаях дистальной нейропатии симптомы нарушения сенсорной сферы, включая признаки НМВ, манифестируют с поражения нижних конечностей с тенденцией к постепенному распространению от дистальных участков тела к проксимальным. Это означает, что функция длинных нервных волокон нарушается раньше, чем коротких (в англоязычной литературе — length-dependent neuropathy) [3, 4]. Однако диагноз НМВ, особенно на ранних стадиях, затруднен, и поэтому патогенетические механизмы заболевания в основном неизвестны. Как правило, в клинической практике используются валидизированные опросники, позволяющие выявлять лишь симптомные стадии. Реже, в зависимости от доступности соответствующего оборудования, для универсальной диагностики НМВ используют конфокальную микроскопию роговицы, биопсию кожи с последующим иммуноферментным или иммуногистохимическим анализом для оценки плотности малых нервных волокон в эпидермисе кожи. Для выявления вегетативной дисфункции используют вегетативные тесты, например сердечно-сосудистые, а для сенсорных нарушений — количественное сенсорное тестирование [3—7]. Одним из методов количественного сенсорного тестирования является измерение порога глубокой мышечной боли (ПГМБ) с использованием аналогового измерителя порога давления (альгометра) [8, 9]. При этом обычно используется альгометр со сравнительно большой площадью стандартного наконечника (1 см²), и в большинстве случаев ПГМБ измеряются в крупных мышцах бедра и голени и верхней части туловища человека. Доказано, что НМВ часто является компонентом дистальной полинейропатии, однако для раннего обнаружения НМВ требуются измерения уровня болевого порога стопы человека, в частности ее тыльной поверхности. Эту задачу трудно решить с использованием альгометра со стандартным наконечником большой площади, поскольку давление оказывается не только на мышцу, но и на кости стопы, сосуды и сухожилия.

В то же время известно, что уровни болевого порога при давлении на разные ткани (ногтевое ложе, костные выступы и мышцы) существенно различаются и могут определяться активацией разных ноцицепторов [10]. Что касается кожных ноцицепторов, то их вклад в ПГМБ является минимальным [11].

Цель исследования — определить референсные значения для оценки показателей дистального (тыльная сторона стопы) порога глубокой мышечной боли у условно здоровых лиц.

Материал и методы

Исследование проводили под руководством сотрудников ИЭФБ РАН им. И.М. Сеченова на двух клинических базах: ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России и ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России (протокол ЛЭК №0210-22 от 3 октября 2022 г.) в период с 2022 по 2024 г. Обследованы 65 условно здоровых лиц. Исследование проводили утром натощак. Всем исследуемым проведено измерение порога глубокой мышечной боли (ПГМБ) с помощью ручного механического альгометра FDK 5 («Wagner Instruments», США) с полукруглым гладким аппликатором (дно пробирки типа эппендорф емкостью 1 мл; площадь аппликатора 0,2 см²) на тыльной поверхности стопы, примерно на 0,5—1,0 см ниже дугообразной артерии между плюсневыми костями III и IV пальцев. Этот наконечник позволяет оказывать давление между пальцами ниже дугообразной артерии, то есть в области расположения мышцы extensor digitoris brevis.

Наши предварительные эксперименты показали, что по сравнению с тестированием соседних участков (II—III и IV—V межпальцевые пространства) выбранная локализация наиболее чувствительна к воздействию аппликатора. Показатель ПГМБ определяли как силу давления аппликатора (кг/см²), при которой испытуемый сообщал о первых признаках дискомфорта или боли. У каждого исследуемого проведено 4 измерения ПГМБ правой и левой стоп попеременно с интервалом не менее 60 с, измерены рост, масса тела, произведены расчеты индекса массы тела (ИМТ), выполнена оценка анамнестических данных.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет включительно, подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие в анамнезе психических расстройств, перенесенных инфарктов и/или инсультов, наличие кожных заболеваний, сахарного диабета 1-го и 2-го типов, нейропатии любого генеза, хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата. Исследование переносили на более поздние сроки для лиц, которые указывали на факт приема анальгетиков за 72 ч до исследования, и для испытуемых, которые имели признаки острой вирусной или респираторной инфекции.

Критерии исключения: отказ от выполнения плана исследования по протоколу.

Статистический анализ выполнен с помощью программы GraphPad Prism 9.0.2. («GraphPad Software Inc.», США). Проведена оценка на нормальность распределения исследуемых выборок. Дальнейший анализ выполняли в соответствии с результатами этой проверки с использованием t-критерия Стьюдента или критерия Манна—Уитни. Результаты представлены как среднее и ошибка среднего. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Группу исследуемых условно здоровых лиц составили 42 женщины и 23 мужчины. Различий по возрасту не было: 26,4±1,6 и 28,4±2,2 года (p=0,33, критерий Манна—Уитни). Лица мужского пола были выше по росту, чем женщины (p<0,05, непарный t-тест). Мужчины в отличие от женщин имели более высокие показатели массы тела (p<0,05, критерий Манна—Уитни) и, как следствие, ИМТ (p<0,05, непарный t-тест) (таблица).

Антропометрические показатели условно здоровых лиц

Примечание. Различия между группами: * — p<0,05, t-тест; **— p<0,05, критерий Манна—Уитни.

Измеренные на правой и левой стопе значения ПГМБ хорошо коррелировали между собой как у женщин (R²=0,881), так и у мужчин (R²=0,798) (рис. 1).

Рис. 1. Показатели порога глубокой мышечной боли левой и правой конечности мужчин и женщин (закрытые и открытые символы соответственно).

ПГМБ — порог глубокой мышечной боли. Линии на рисунке — регрессионные линии (непрерывная — женщины, прерывистая — мужчины).

Отсутствие различий в уровнях ПГМБ, измеренных на обеих стопах у мужчин и женщин, позволило нам рассчитать средний уровень ПГМБ (правая и левая конечность, суммарно 8 измерений у каждого участника) для индивидуальных испытуемых.

Средний уровень ПГМБ в нашем исследовании у мужчин имел тенденцию к превышению среднего уровня ПГМБ у женщин (1,80±0,08 по сравнению с 1,65±0,06 кг/см²), однако эти различия не достигли порога статистической значимости (тест Манна—Уитни, p=0,054) (рис. 2).

Рис. 2. Индивидуальные значения порога глубокой мышечной боли в исследуемой популяции.

ПГМБ — порог глубокой мышечной боли.

Дальнейший анализ показал, что различия в ИМТ между мужчинами и женщинами не являются фактором, определяющим величину ПГМБ (рис. 3). Отсутствие статистически значимых различий в уровнях ПГМБ у мужчин и женщин дало нам формальное основание для объединения этих двух выборок. Анализ частотного распределения ПГМБ в этой объединенной выборке показал, что это распределение удовлетворительно описывается нормальной кривой Гаусса (R²=0,742) с пиком при 1,76 кг/см² и стандартным отклонением 0,49 кг/см² (рис. 4).

Рис. 3. Зависимость порога глубокой мышечной боли от индекса массы тела мужчин и женщин (закрытые и открытые символы соответственно).

ПГМБ — порог глубокой мышечной боли. Линии регрессии: непрерывная — женщины (R²=0,011; наклон линии отличается от нуля незначительно; F(1,40)=0,464, p=0,50); штриховая — мужчины (R²=0,044; наклон линии отличается от нуля незначительно; F(1,21)=0,337, p=0,97). Вертикальная штриховая линия является границей, разделяющей участников исследования без ожирения и с ожирением.

Рис. 4. Распределение значений показателя порога глубокой мышечной боли в объединенной (мужчины и женщины) выборке.

ПГМБ — порог глубокой мышечной боли. Сплошная линия — кривая Гаусса, аппроксимированная к данным. Вертикальные штриховые линии представляют нижний (0,81 кг/см²) и верхний (2,7 кг/см²; средняя±1,96) пределы для определения индивидуумов с абнормально низкими или высокими по отношению к контролю значениями порога глубокой мышечной боли.

Принимая во внимание результаты настоящего исследования, можно говорить о том, что нормальный уровень ПГМБ, измеренный на тыльной поверхности стопы человека, с вероятностью 95% [7] находится в диапазоне 0,81—2,70 кг/см².

Обсуждение

В данной работе впервые апробирован модифицированный метод измерения дистального ПГБМ человека. Полученные результаты позволили определить интервал величин этого показателя, который может стать основой диагностического алгоритма для выявления патологии малых нервных волокон в клинической работе.

Настоящее исследование продемонстрировало отсутствие различий и у мужчин, и у женщин между величинами ПГМБ, полученными с разных сторон у одного индивидуума. Эти данные находятся в полном соответствии с опубликованными ранее результатами измерений ПГМБ у здоровых испытуемых, но выполненных в других мышцах [10, 12, 13]. Такой результат ожидаем у условно здоровых, но для лиц с мононейропатией или заболеваниями одной из нижних конечностей, влияющими на ПГМБ, алгоритм интерпретации пока не создан.

Как и в других работах (например, в недавнем систематическом обзоре и метаанализе ПГМБ [14]), в нашем исследовании ИМТ не имел какого-либо значения для измерения величины ПГМБ у испытуемых обоих полов. Аналогичный вывод об отсутствии статистически значимых различий в уровнях ПГМБ нами сделан при сравнении показателя между мужчинами и женщинами. Однако это противоречит результатам, полученным другими авторами. Обычно показатели ПГМБ у женщин статистически значимо ниже, чем в тех же мышцах у мужчин [12, 13]. Причина таких различий неясна и требует дополнительных исследований. В наших же экспериментах гендерные различия ПГМБ были на границе значимости (p=0,054), поэтому высока вероятность того, что увеличение объема выборок условно здоровых лиц обоих полов позволит выявить статистически значимое различие и разрешить это противоречие. Кроме того, различия в размере и форме использованного нами наконечника альгометра (стандартный в цитируемой литературе и полукруглый с малой площадью в нашей работе), а также иная локализация тестирования (тыльная поверхность стопы в нашем исследовании и мышцы проксимальной части туловища в цитированных работах) могут иметь существенное значение. Следует отметить, что если будущие исследования подтвердят находки данной работы о нормальном распределении величин ПГМБ, полученных при использовании полукруглого наконечника с малой площадью, то станет очевидным неоспоримое преимущество внесенной нами модификации в подходе к измерению ПГМБ по сравнению с применением стандартного наконечника альгометра с большой площадью поверхности, поскольку в таких работах распределение величин ПГМБ контрольных групп обычно не является нормальным и поэтому дальнейший анализ данных осложнен необходимостью их логарифмического преобразования [8, 10].

Настоящая работа имеет несколько ограничений, которые следует учесть в будущем. Во-первых, верхний предел шкалы использованного нами альгометра ниже (2,50 кг/см²), чем рассчитанный нами верхний предел «нормы» ПГМБ тыльной поверхности стопы человека (2,70 кг/см²). Таким образом, этот метод подходит для выявления лиц со сниженными ПГМБ (менее 0,81 кг/см²). Однако для определения лиц со сниженной болевой чувствительностью стопы требуется либо использование других моделей альгометра (например, FDK25), либо дальнейшее снижение диаметра аппликатора. Во-вторых, остается необходимость проверки стабильности определения ПГМБ разными операторами и надежности повторного тестирования одних и тех же испытуемых, т.е. необходимо проанализировать воспроизводимость модифицированного метода оценки ПГМБ.

Заключение

На основании тестирования условно здоровых лиц с применением ручного механического альгометра FDK 5 («Wagner Instruments», США) и модифицированного нами наконечника альгометра определены референсные значения порога глубокой мышечной боли, измеренного на тыльной поверхности стопы человека (0,81—2,70 кг/см²). Данное обстоятельство может служить основанием для внедрения данного метода в качестве одного из скрининговых методов ранней диагностики нейропатии малых волокон у лиц, входящих в группу риска по развитию полинейропатии, в частности у пациентов с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Добрецов М.Г., Бабенко А.Ю.

Сбор и обработка материала — Буханцева Д.С., Дидур Е.А., Лыточкина С.В., Деффо А.Э.Д.

Статистический анализ данных — Карнишкина О.Ю., Добрецов М.Г.

Написание текста — Карнишкина О.Ю., Добрецов М.Г.

Редактирование — Карнишкина О.Ю., Добрецов М.Г., Бабенко А.Ю., Карелов А.Е.

Финансирование.

Работа выполнена в рамках Государственного задания №075-00263-25-00.

The work was supported by the IEPB RAS government basic research program #075-00263-25-00.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.