Актинический кератоз. Особенности патогенеза, современные подходы к диагностике и терапии

Распространенность актинического кератоза (АК), по оценкам Всемирной организации здравоохранения, растет по мере увеличения возраста пациентов и зависит от региона проживания. На первом месте по распространенности АК находится Австралия (79% среди мужчин и 68% среди женщин в возрасте от 60 до 69 лет). Далее следуют страны, расположенные вблизи экватора, США и страны Европы [1].

Исследования в азиатской популяции продемонстрировали меньшую распространенность АК: в Южной Корее — от 0,02% у пациентов в возрасте 40 лет, 0,09% у пациентов в возрасте 60 лет, до 0,21% у пациентов в возрасте 70 лет. По данным популяционного исследования, проведенного в Китае (оценены 1 590 817 пациентов), распространенность АК у больных в возрасте 70 лет составляет 0,52% [2].

В Российской Федерации заболеваемость раком кожи стоит на первом месте среди всех злокачественных новообразований. По данным статистической отчетности, распространенность рака кожи неуклонно растет: в 2007 г. она составляла 230,7 случая на 100 тыс. населения, в 2017 г. — 289,4 случая на 100 тыс. населения. В 2017 г. взяты на учет 68 263 пациента с впервые установленным диагнозом «злокачественное новообразование кожи» (кроме меланомы) [3].

АК индуцируется УФ-излучением, вызывающим повреждение ДНК. Как эпидемиологические наблюдения, так и молекулярно-биологические характеристики опухолевых клеток позволяют предположить, что УФ-излучения самого по себе достаточно, чтобы вызвать АК [4]. Чувствительность к УФ-излучению передается по наследству. АК чаще возникает у светловолосых или рыжеволосых пациентов, которые плохо загорают и часто обгорают при воздействии солнечного света. Длительное пребывание на солнце и интенсивное солнечное облучение увеличивают вероятность развития АК [5].

Известно, что альбиносы особенно подвержены повышенному риску развития солнечных ожогов и эпидермальной карциномы. Пациенты с синдромом Ротмунда—Томсона также имеют повышенный риск возникновения плоскоклеточного рака кожи из-за повышенной фоточувствительности. Пациенты с дистрофическим буллезным эпидермолизом подвержены повышенному риску развития плоскоклеточного рака кожи в связи с наличием у них хронического изъязвления кожи [6].

Иммуносупрессия при трансплантации органов резко увеличивает риск развития АК и последующей трансформации в плоскоклеточный рак кожи [7, 8]. Факторы окружающей среды, такие как воздействие мышьяка, также увеличивают риск развития рака кожи. Показано, что употребление мышьяка в пищу ведет к увеличению частоты возникновения предраковых поражений кожи, и этот эффект усиливается другими факторами, такими как воздействие солнечных лучей, курение, использование пестицидов [9].

В ряде исследований установлена связь между АК и вирусом папилломы человека [10]. Роль вируса папилломы человека в онкогенезе кожи открыта в 1950-х гг., при этом группа типов вируса, связанных с онкогенезом кожи, классифицирована как бета-папилломавирусы [11].

Патофизиология развития АК сложна. Хроническое чрезмерное воздействие УФ-излучения способствует развитию патологических изменений в эпидермальных кератиноцитах, индуцируя нарушения регуляторных путей, участвующих в росте и дифференцировке клеток [12]. Это, в свою очередь, приводит к воспалению и иммуносупрессии и стимулирует внутриэпидермальную пролиферацию диспластических кератиноцитов — предшественников АК [13, 14].

УФО индуцирует мутации в гене ТР53 (tumor protein 53), подавляющем опухолевый рост. Вследствие мутаций происходит замена нуклеозида цитидина тимидином в гене TP53, что приводит к его инактивации. Белок р53, который кодируется этим геном, регулирует клеточный цикл, выполняя функцию онкосупрессора. Активация белка происходит при накоплении повреждений ДНК, в результате чего запускается программа апоптоза поврежденных клеток. Нарушение функции белка p53 приводит к развитию неконтролируемой пролиферации кератиноцитов и формированию очагов АК.

Другими характерными мутациями, встречающимися при АК, являются мутации гена-супрессора опухолей p16, мутации семейства генов RAS, регулирующих размножение клеток, мутации гена MYC и ряда других протоонкогенов [15].

Типичный пациент с АК — это пожилой светлокожий человек, кожа которого обладает повышенной чувствительностью к солнечному свету [16].

Поражения возникают в местах, часто подвергающихся УФО, включая лицо, уши, лысую кожу головы у мужчин, а также наружную поверхность предплечий и кистей [17]. АК начинается с появления небольших шероховатых пятен, которые изначально легче почувствовать, чем увидеть. Их часто описывают как участки натирающей наждачной бумаги [18]. Со временем размер поражений увеличивается, они становятся розово-красными и шелушащимися. Размер большинства из них может составлять 3—10 мм, но может достигать и нескольких сантиметров.

У пациентов могут развиться множественные поражения в пределах одной анатомической области, иногда поражения сливаются и образуют сливающийся АК на относительно большой площади (рис. 1).

Рис. 1. Пожилой пациент с множественными очагами АК на коже туловища.

К клиническим вариантам АК относятся атрофический и бовеноидный варианты, АК, похожий на плоский лишай, а также АК с участками гиперкератоза, образующими роговой выступ над поверхностью кожи, известный как кожный рог. Клиническими признаками, позволяющими предположить возможную малигнизацию АК, являются такие проявления, как изъязвление или уплотнение кожи, воспаление в очаге поражения, кровоточивость и быстрый рост бляшки, а также диаметр поражения более 1 см [19].

Выделяют также пигментированный и непигментированный типы АК, которые включают основные клинические подтипы заболевания.

При дерматоскопическом исследовании непигментированные поражения на лице характеризуются высокоспецифичным рисунком по типу клубники, состоящим из розово-красной псевдосети, сформированной фоновой эритемой, с белыми устьями волосяных фолликулов (так называемая белая гало-зона) вокруг кератотической пробки желтоватого цвета [20—22] (рис. 2).

Рис. 2. Дерматоскопическая картина АК. Рисунок по типу клубники.

Поражения пигментированного АК на лице характеризуются наличием пигментированной псевдосети, состоящей из участков коричневатого цвета, располагающихся между отверстиями мишеневидных фолликулов, иногда ромбовидного или кольцевидно-зернистого строения [23]. Кроме того, могут встречаться «признак желе», звездчатый край очага, сероватые участки и серая, а не белая гало-зона [24] (рис. 3).

Рис. 3. Пигментированный тип АК.

Дополнительные общие дерматоскопические признаки включают:

— чешуйки на поверхности очагов поражения белого или желтого цвета;

— мелкие волнистые сосуды, окружающие волосяной фолликул;

— признак розетки (четыре белых точечных комка, образующих структуру в форме четырехлистного клевера, обусловленную чередованием гиперкератотических и паракератотических слоев рогового слоя в фолликулярной воронке с перифолликулярным фиброзом);

— блестящие полосы (белые, перпендикулярные, размером в несколько миллиметров) — длинные линии, обусловленные поляризацией утолщенных гиалиновых фиброзных пучков [21, 25].

Трансформация в плоскоклеточный рак проявляется в виде красных звездочек, радиально расположенных красных линий или шпилечных сосудов, окружающих желто-белый чешуйчатый центр [20, 26].

Первичной гистопатологической особенностью АК является наличие атипичных кератиноцитов в поврежденной солнцем коже, ограниченной нижней третью эпидермиса. Патологический процесс характеризуется потерей полярности кератиноцитов, ядерным плеоморфизмом, нарушением регуляции созревания клеток и увеличением количества митозов. С молекулярной точки зрения при АК обнаруживаются идентичные мутации в белке p53 в клетках шиповатого слоя [27, 28].

На основе гистологической картины построена классификация АК. Однако на практике она зачастую не позволяет определить однозначные границы между различными стадиями АК и их эволюцию. Более того, в одной и той же анатомической области могут присутствовать поражения АК на разных стадиях прогрессирования [29].

АК традиционно классифицируют как:

— АК I степени, если очаговая атипия базальных кератиноцитов затрагивает только нижнюю треть эпидермиса;

— АК II степени, если атипия поражает 2 нижние трети эпидермиса;

— АК III степени, если атипичные клетки распространяются на верхние слои дермы [30, 31].

Вторая классификация двухуровневая, она подразделяет поражения на:

— интраэпителиальную неоплазию низкой степени (LSIL) — для поражений I степени;

— интраэпителиальную неоплазию высокой степени (HSIL) — для поражений II и III степени.

Степень поражения I считается низкой с небольшим риском трансформации в инвазивный плоскоклеточный рак [32].

При выборе терапии АК необходимо учитывать 3 группы факторов:

— факторы, связанные с пациентом: возраст (многие пациенты с АК часто являются пожилыми людьми с возрастными проблемами со здоровьем и сопутствующими заболеваниями), способность и предпочтение проводить лечение на дому или в медицинском учреждении, качество жизни, отношение пациента к развитию побочных эффектов (боли, воспаления, гипопигментации, рубцевания);

— факторы, связанные с особенностями поражений кожи: количество очагов поражения, их расположение и клинические характеристики;

— факторы, связанные с лечением: предшествующая терапия, схема применения и доступность лечебных средств, эффективность, стоимость, побочные эффекты и продолжительность лечения.

Перед началом лечения желательно удалить гиперкератоз (с помощью кюретажа, лазерной абляции, кератолитических средств). Для оценки ответа на лечение, особенно у пациентов с множественными поражениями, рекомендуется фотографирование очагов поражения при первом и последующих визитах. При частичном эффекте местного лечения и наличии остаточных клинических проявлений АК рекомендуется проводить биопсию кожи с последующим гистологическим исследованием с целью исключения признаков злокачественного новообразования [33].

Дерматовенерологам необходимо помнить, что все пациенты с АК должны защищать себя от солнечного света с помощью широкополых головных уборов и одежды с длинным рукавом, а также использовать солнцезащитные средства с высокой степенью защиты. Применение фотозащитных средств с фильтрами против УФВ- и УФА-излучения позволяет уменьшить повреждение ДНК в клетках и снизить тем самым риск развития злокачественных новообразований кожи.

Одним из эффективных солнцезащитных средств является солнцезащитный крем Anthelios 100 KA+ (SPF50+/ppd 35). Фактический фактор защиты (SPF) от УФВ-лучей равен 107. Данное средство способствует защите ДНК клеток кожи от возможных повреждений при ее облучении солнечным светом благодаря инновационной технологии CELLULAR DEFENCE, разработанной дерматологической лабораторией La Roche-Posay, и предупреждает развитие фотостарения. Ниацинамид в составе модулирует ряд воспалительных цитокинов, способствует восстановлению и укреплению кожного барьера. Пантенол ускоряет процессы эпителизации, уменьшает эритему и раздражение кожи. Солнцезащитный крем Anthelios 100 KA+ является гипоаллергенным и некомедогенным, устойчив к воздействию воды.

Некоторых пациентов с АК (например, при ослабленном иммунитете, с расположением очагов поражения вокруг век или в других чувствительных областях) рекомендуется направлять на лечение в специализированные онкологические центры [34]. При обширной площади поражения следует выполнить общий анализ крови для исключения хронического лимфоцитарного лейкоза или других заболеваний крови.

В настоящее время существует множество эффективных методов лечения АК. В ряде рандомизированных и открытых клинических исследованиях показана эффективность и хорошая переносимость таких методов лечения, как криотерапия, фотодинамическая терапия, лечение 5-фторурацилом, мебутат ингенолом, диклофенаком или имиквимодом.

Все существующие методы лечения АК можно разделить на 3 группы.

1. Локальная терапия, направленная непосредственно на очаг поражения.

Эта группа методов подходит для лечения отдельных очагов поражения, поскольку не повреждает окружающую видимо непораженную кожу. К ним относятся криотерапия и некоторые другие методы деструкции кожи.

Криотерапия является методом первой линии лечения пациентов с 1—3 одиночными очагами АК. Преимуществом метода является доступность и дешевизна. Однако использование деструктивных методов не позволяет провести последующее гистологическое исследование, поэтому криотерапию следует назначать только в случае, если диагноз АК установлен [35].

Криотерапия осуществляется с использованием либо спрея, либо криозонда. Время замораживания варьируется от 5 до 10 с и более в зависимости от размера и толщины поражения. Одного цикла замораживания/оттаивания достаточно для тонких поражений, тогда как для более толстых поражений требуется двойной цикл замораживания/оттаивания [36].

Другие деструктивные методы лечения, такие как абляция СО₂ или эрбиевым лазером, а также электрокоагуляция, не имеют достаточной доказательной базы, поскольку их использование основано на ограниченных данных, полученных в результате небольших обсервационных исследований и клинического опыта.

2. Терапия больших зон поражения.

У пациентов с множественными очагами АК часто наблюдают признаки хронического актинического повреждения в прилегающих областях (так называемой полевой канцеризации). В таких случаях проводится лечение как очагов поражения, так и прилегающих областей, которое обычно основано на применении наружных средств с фторурацилом, тирбанибулином, имихимодом, проведении сеансов фотодинамической терапии (ФДТ), реже — на использовании других методов терапии. Эти методы лечения также могут использоваться для лечения кластерных поражений на полях более 25 см.

— Фторурацил. Применение 5% крема фторурацила способствует гибели клеток за счет ингибирования тимидилатсинтетазы, фермента, необходимого для синтеза ДНК. Пациентам легко наносить препарат на пораженный участок самостоятельно 1—2 раза в день в течение 3—4 нед, и его можно использовать для обработки больших площадей (до 500 см²) за один курс лечения.

Препарат для наружного использования не зарегистрирован в РФ [37, 38].

— Имиквимод. Препарат представляет собой модификатор иммунного ответа, который выпускается в форме 5% крема. Его можно использовать в качестве альтернативы фторурацилу для наружного лечения множественных очагов АК и полей канцеризации, например всего лица или лысеющей кожи головы, хотя его эффективность уступает эффективности крема с фторурацилом. Крем с имиквимодом обычно наносят на очаги поражения площадью до 25 см 2—3 раза в неделю в течение 16 нед, на ночь, в идеале минимум за 1 ч до сна, а через 8 ч смывают водой [39].

Крем, содержащий 3,75% имиквимода можно использовать для обработки всего лица или всей кожи головы. Его применяют ежедневно по схеме, состоящей из 2 двухнедельных циклов лечения, разделенных двухнедельным перерывом [40].

— Фотодинамическая терапия. При ФДТ кожу обрабатывают фотосенсибилизирующим препаратом, содержащим аминолевулиновую кислоту, метиламинолевулинат или какой-либо другой фотосенсибилизатор, который накапливается преимущественно в атипичных, быстро делящихся кератиноцитах. При воздействии на кожу светом эти клетки погибают [41]. Метод подходит для лечения небольших групп очагов АК, а также для терапии больших участков поражения, хотя он не распространен в практической дерматовенерологии.

Важным вариантом лечения АК является ФДТ с облучением пораженной кожи дневным светом, поскольку пациенты могут применять фотосенсибилизирующий крем в домашних условиях и проводить облучения солнцем самостоятельно без необходимости повторных посещений врача [42].

— Диклофенак. Препарат представляет собой нестероидное противовоспалительное средство, ингибирующее циклооксигеназу-2. Применение диклофенака в форме 3% геля в 2,5% гиалуроновой кислоте показано для лечения кластерных поражений. Диклофенак необходимо применять 2 раза в день в течение 60—90 дней, и многие пациенты, несмотря на простоту применения, испытывают трудности в соблюдении такого длительного курса лечения.

Некоторые авторы считают, что эффективность применения геля диклофенака ниже, чем у других местных методов лечения [43], поэтому его целесообразно использовать для контроля АК, а не для устранения очагов поражения. Согласно проведенному РКИ, разрешение клинических проявлений наблюдалось в 54—63% случаев, однако таких показателей редко удается добиться в реальной клинической практике [44].

— Химический пилинг. В нерандомизированном исследовании пилинг с применением раствора Джесснера и 35% трихлоруксусной кислоты продемонстрировал эффективность, аналогичную нанесению 5% крема фторурацила (для обоих методов лечения снижение количества видимых АК составило 75%) [45].

В другом рандомизированном исследовании с участием 28 пациентов с АК сравнили эффективность пилинга с применением 35% трихлоруксусной кислоты и ФДТ с использованием аминолевулиновой кислоты [46]. Через 12 мес полный регресс был отмечен соответственно в 49% и 74% случаев.

— Лазерная шлифовка. Опубликованы данные нескольких небольших рандомизированных и неконтролируемых исследований, свидетельствующих о возможности применения в лечении АК аблятивной лазерной шлифовки с использованием углекислотного лазера и лазера на иттрий-алюминиевом гранате, легированном эрбием (Er:YAG), однако полученные результаты требуют проведения дополнительных исследований [47, 48].

3. Комбинированное последовательное лечение.

Пациентам с множественными тонкими очагами АК, у которых есть также отдельные гиперкератотические поражения, целесообразно проведение последовательной терапии, предусматривающей воздействие как на очаги поражения, так и на участки полевой канцеризации. Таким пациентам обычно рекомендуется в качестве первого этапа проведение криотерапии с воздействием на отдельные очаги поражения, а затем нанесение на всю пораженную область крема с фторурацилом или крема с имиквимодом.

Ниже приведены примеры последовательного лечения, оцененного в рандомизированных исследованиях:

— проведение криотерапии до или после местного применения крема с фторурацилом [49, 50];

— проведение криотерапии до или после местного применения крема с имиквимодом [51];

— проведение ФДТ до или после местного применения крема с фторурацилом [52];

— проведение ФДТ до или после местного применения крема с имиквимодом [53].

АК является весьма распространенным заболеванием среди населения. Чаще всего АК встречается у взрослых светлокожих людей, в анамнезе которых есть указания на частые эпизоды солнечного облучения.

Дерматоскопия считается эффективным методом диагностики АК, позволяющим выявить специфические признаки, такие как рисунок по типу клубники, чешуйки на поверхности белого или желтого цвета, мелкие волнистые сосуды, окружающие волосяной фолликул, признак розетки, пигментная псевдосеть.

Известно, что АК является предраковым заболеванием, однако только около 10% случаев АК в итоге становятся карциномой. В то же время большинство случаев плоскоклеточного рака действительно начинаются как АК. Пациенты после трансплантации органов, находящиеся на иммуносупрессивной терапии, состоят в группе риска по агрессивному течению АК.

Существует множество методов лечения АК, применять которые необходимо с учетом междисциплинарного подхода. Анализ данных, посвященных патогенезу и лечению АК, был проведен нами на основе оценки современных исследований. В результате установлены основные особенности ведения пациентов с АК, включающие использование защиты кожи пациентов от ультрафиолетового излучения, применение в лечении криотерапии, а также наружных средств, содержащих 5-фторурацил и имиквимод.

Требуется дальнейшее изучение данной темы и проведение более крупных рандомизированных контролируемых исследований, результаты которых, возможно, потребуют пересмотра текущих рекомендаций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.