Введение

Ятрогения — это нежелательные или непреднамеренные последствия медицинских вмешательств, включая диагностические и лечебные процедуры. Термин «ятрогения» происходит от греческих слов iatros (врач) и genesis (происхождение) и буквально означает «вызванное врачом». Ятрогенные осложнения могут быть обусловлены различными факторами, такими как побочные эффекты лекарственных препаратов, ошибки при выборе терапевтической тактики или при выполнении процедур [1].

На фоне роста популярности и доступности косметологических процедур наблюдается увеличение числа ятрогенных осложнений. Отсутствие плана лечения, неправильно подобранные процедуры и их комбинации, несоблюдение протоколов и рекомендованных режимов при проведении аппаратных процедур, недостаточная квалификация специалистов — все это может приводить к развитию различных нежелательных явлений — от длительной эритемы и отека до образования рубцов, гиперпигментации и других необратимых дефектов кожи (рис. 1).

Рис. 1. Ятрогенный гипермеланоз после попытки удаления очагов гиперпигментации при мелазме (а), после «лечения» возраст-ассоциированных изменений и рубцов постакне (б).

Ятрогенные осложнения в косметологии оказывают значительное влияние на психологическое состояние пациентов. Физический дискомфорт, связанный с осложнениями, часто сопровождается психологическими проблемами: снижением самооценки, появлением чувства неуверенности в себе, депрессивными расстройствами, социальной изоляцией. В ряде случаев пациенты сталкиваются с необходимостью длительного и затратного лечения, что усугубляет психологический стресс.

Гиперпигментация (гипермеланоз, меланодермия) — изменение окраски кожи на отдельных участках, вызванное патологией или генетической предрасположенностью. Гипермеланоз может возникать на определенных участках кожи, а может не иметь четких границ и локализации.

Гиперпигментации представляют собой группу болезней, которые включают в себя как врожденные формы с различными вариантами наследования, так и вторичные, приобретенные формы, обусловленные кожными или системными заболеваниями [2]. Большинство из них меланиновые, связанные с увеличением числа меланоцитов или производства меланина.

Поствоспалительная гиперпигментация

Одним из вариантов гиперпигментации является поствоспалительная гиперпигментация (ПВГ), или поствоспалительный гипермеланоз, — часто встречающееся в практике врача состояние, которое считается наиболее распространенной формой приобретенных гипермеланозов [3, 4]. ПВГ характеризуется увеличением продукции и депонирования меланина после воспалительного процесса в коже (механическая травма, акне, трение, раздражающий дерматит, экзематозный дерматит, простой хронический лишай, псориаз, розовый лишай, фиксированная токсиэритема, плоский лишай, герпетиформный дерматит, lupus erythematosus и др.). Она может возникнуть в результате лазерной терапии, дермабразии, криотерапии, химических пилингов. С учетом развития косметологии возрастает и количество ятрогенных случаев ПВГ, особенно после применения аппаратных процедур. Поэтому определение тактики лечения данной патологии все более актуализируется.

В зависимости от глубины залегания пигмента выделяют три формы ПВГ [4]:

— эпидермальная — характеризуется светло-, желтовато- или темно-коричневыми пятнами, склонными к самопроизвольному разрешению;

— дермальная — проявляется темно-, серо-коричневыми, серо-синими или черными пятнами, которые при отсутствии лечения могут персистировать длительное время, не подвергаясь регрессу;

— смешанная — сочетает в себе признаки эпидермальной и дермальной форм [5—7].

В современной литературе представлены различные гистологические модели ПВГ, основанные на глубине поражения кожи [3]. При ПВГ, ограниченной эпидермисом, гиперпигментация, как правило, обусловлена гиперплазией, гипертрофией и активностью меланоцитов. Гистологически данные изменения характеризуются усилением отложения меланина в эпидермисе при минимальных изменениях в дерме [3].

При поражении базальной мембраны, например при системной красной волчанке и красном плоском лишае, ПВГ развивается вследствие разрушения базальных кератиноцитов и последующего отложения меланина в дерме [8].

Существуют две основные теории, объясняющие появление меланина в дерме. Согласно первой, меланосомы могут напрямую проникать из меланоцитов в дерму через дефекты в базальной мембране или поглощаться макрофагами, которые затем мигрируют в дерму [8]. Вторая теория предполагает, что аномальные кератиноциты, содержащие меланосомы, фагоцитируются макрофагами, которые транспортируют их в дерму. Установлено, что лимфоцитарная инфильтрация в эпидермисе активирует иммунные сигнальные пути, приводящие к дискератозу. Дискератотические кератиноциты характеризуются накоплением тонофиламентов, изменениями ядерного хроматина и наличием меланосом. Эти клетки, а также свободные меланосомы фагоцитируются макрофагами (меланофагами), которые затем мигрируют в дерму, способствуя развитию дермальной пигментации [8].

Ранние исследования Tomita и соавт. [3] позволили выявить два потенциальных пути развития ПВГ, связанных с метаболитами арахидоновой кислоты. Было показано, что повышенная продукция лейкотриенов (LTC4 и LTD4), простагландинов (PG) и тромбоксана (TX) стимулирует меланогенез посредством увеличения экспрессии белка, связанного с тирозиназой.

В рамках того же исследования воздействовали различными производными арахидоновой кислоты на культуры человеческих меланоцитов (hMC). Установлено, что LTC4, LTD4 и TXB2 увеличивали экспрессию TYRP-1, а также периметр, площадь и дендритность клеток. LTB4 и LTE4 также стимулировали экспрессию TYRP-1 и увеличивали периметр меланоцитов, однако не влияли на площадь клеток и их дендритность [3].

Для диагностики гипермеланозов применяются инструментальные методы исследования, такие как осмотр с использованием люминесцентной лампы Вуда (365 нм), чтобы определить глубину залегания пигмента. При эпидермальной форме ПВГ под лампой Вуда окраска пятен усиливается и становится темно-коричневой. При локализации пигмента в дерме очаги гиперпигментации не контрастируют с окружающей кожей [9]. Диагностическая ценность данного метода снижается у пациентов с высокими фототипами по Фитцпатрику (IV, V и VI). Помимо этого, используется современное оборудование для мультиспектрального исследования. С его помощью можно получить цифровые изображения любой области кожи, которые затем анализируются с использованием специального программного обеспечения для создания графического отчета о лечении.

Терапия гипермеланозов требует комплексного подхода, реализуемого в несколько этапов [10]. На первом этапе назначаются фотопротекторы и топические средства, направленные на ингибирование меланогенеза и стимуляцию эксфолиации кератиноцитов. Второй этап предполагает включение световых и лазерных методик (лазерные системы, IPL). Важно отметить, что монотерапия аппаратными методиками или агрессивными пилингами средней глубины, сопровождающимися выраженной воспалительной реакцией, может усугубить гиперпигментацию вследствие посттравматической активации меланоцитов и усиления отложения меланина в дерме.

Наружная терапия

Гидрохинон, считающийся «золотым стандартом» в терапии гипермеланозов, занимает особое место среди ингибиторов меланогенеза ввиду длительности его использования. Гидрохинон — это низкомолекулярное гидрофильное соединение, обладающее высокой проникающей способностью (до 43% нанесенной на кожу дозы достигает системного кровотока).

Механизм действия гидрохинона заключается в неселективном ингибировании фермента тирозиназы, катализирующего превращение тирозина в ДОФА (3,4-дигидроксифенилаланин), а также в подавлении других метаболических процессов меланоцитов, что обусловливает его выраженную цитотоксичность. В связи с этим применение гидрохинона ограничено в ряде стран Европы и в США [10].

Побочный эффект длительного применения средств с гидрохиноном — экзогенный охроноз — особенно опасен в эстетической дерматологии. Парадоксальная гиперпигментация чаще проявляется при темных фототипах кожи — III и более [11]. Экзогенный охроноз обусловлен накоплением полимеров гомогентизиновой кислоты в результате ингибирования гидрохиноном гомогентизатдиоксигеназы.

Азелаиновая кислота — насыщенная дикарбоновая кислота средней длины цепи, обладающая осветляющим, противовоспалительным и кератолитическим действием. Азелаиновая кислота одобрена FDA для лечения акне и розацеа. Противовоспалительные свойства азелаиновой кислоты играют важную роль в ее эффективности при терапии ПВГ. В ряде исследований продемонстрировано, что азелаиновая кислота превосходит по эффективности 2% гидрохинон и сопоставима по действию с 4% гидрохиноном.

Транексамовая кислота (ТК) — антифибринолитический препарат, одобренный FDA для лечения меноррагий и профилактики кровотечений при стоматологических вмешательствах у пациентов с гемофилией. В 1979 г. впервые обнаружили, что ТК способна улучшать состояние кожи при меланодермии. Предполагаемый механизм действия ТК в данном случае заключается в блокировании превращения плазминогена в плазмин в кератиноцитах. Ингибирование плазмина приводит к снижению уровня свободной арахидоновой кислоты, что, в свою очередь, подавляет выработку простагландинов — медиаторов воспаления, стимулирующих меланогенез.

Койевая кислота — это хелатирующий агент, впервые выделенный из грибов рода Aspergillus. Данное соединение ингибирует фермент тирозиназу путем связывания с ионами меди в его активном центре, что блокирует превращение тирозина в меланин. Эффективность койевой кислоты в терапии меланодермии подтверждена клиническими исследованиями.

Третиноин, а также другие ретиноиды оказывают депигментирующее действие, опосредованное несколькими механизмами. Во-первых, ретиноиды ускоряют обновление эпидермиса, способствуя отшелушиванию пигментированных кератиноцитов. Во-вторых, они подавляют перенос меланосом от меланоцитов к кератиноцитам. Ретиноиды применяются в терапии гиперпигментации, включая меланодермию и ПВГ, как в виде монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Помимо депигментирующего действия третиноин одобрен FDA для лечения фотостарения кожи. Многочисленные исследования подтверждают, что антивозрастной эффект третиноина обусловлен в том числе нормализацией пигментации при хроническом фотоповреждении.

Тиамидол

Изобутиламидо-тиазолил-резорцинол (тиамидол) — безопасный и эффективный ингибитор тирозиназы человека. Средняя ингибирующая концентрация (IC50) тиамидола составляет 1,1 мкмоль/л, что значительно ниже по сравнению с другими ингибиторами, такими как койевая кислота (около 400 мкмоль/л) или гидрохинон (16,3 мкмоль/л). IC50 — это концентрация, необходимая для ингибирования 50% тирозиназы. Таким образом, чем ниже значение, тем эффективнее активный ингредиент [12].

Vachiramon и соавт. [13] провели рандомизированное слепое исследование по предотвращению ПВГ после лазерной терапии, в котором приняли участие 24 пациента с солнечным лентиго. Пациенты были рандомизированы на три группы, в которых применяли наружное средство с 0,15% тиамидолом дважды в день, 1 раз в день или не применяли его (группа контроля) в течение 2 нед. Через 14 дней всем пациентам был проведен один сеанс лазерной терапии QS-Nd: YAG (532 нм). В результате частота развития ПВГ на 4-й неделе после лазерного лечения была значительно ниже в группе получавшех тиамидол дважды в день по сравнению с группой контроля (20,83% против 50%; p=0,028). Не сообщалось о серьезных побочных эффектах, связанных с совместным применением тиамидола и лазерного лечения. Двухнедельное применение тиамидола перед лазерным лечением может потенциально снизить частоту возникновения ПВГ. Последующее его применение, в том числе после лазерных процедур, может быть эффективным для предотвращения рецидивов гипермеланозов.

Ранее Vachiramon и соавт. провели сплит-фейс-исследование по оценке эффективности сочетанного протокола (тиамидол + лазерная терапия) у пациентов с гиперпигментацией лица. Пациенты получали крем с 0,15% тиамидолом на одной половине лица, плацебо крем на второй половине лица и пять сеансов LFQS-лазера (Low-Fluence Q-switched Nd: YAG) с интервалом в 1 нед на все лицо. Период наблюдения составил 12 нед. Как объективные, так и субъективные оценки выявили синергический эффект от сочетания тиамидола с лазерной терапией. Тиамидол ускорял скорость уменьшения пигментации, видимый эффект отмечен уже через 1 нед, в то время как на другой половине лица видимые изменения отмечены через 2 нед. Известно, что после прекращения лазерной терапии может возникнуть рецидив гипермеланоза. Через 12 нед исследования на стороне использования тиамидола частота рецидивов была в 2 раза ниже, чем на второй стороне (29,2% против 58,3%) [14].

Исследование по оценке эффективности тиамидола при поствоспалительной гиперпигментации, проведенное Rubin и соавт. в 2021 г. [15], включило 30 пациентов, из них 20 пациентов с ятрогенной меланодермией после проведенных ранее аблятивных или абразивных процедур (CO₂-, эрбиевый или фракционный лазер, микронидлинг, химические пилинги). Пациенты в течение 12 нед наносили средства с тиамидолом — сыворотку Eucerin Anti Pigment утром и вечером, дневной крем Eucerin Anti Pigment SPF 30 утром и ночной крем Anti Pigment вечером. Автоматический анализ изображений VISIA продемонстрировал значительное уменьшение количества пятен, а также их интенсивности после 4 нед и 12 нед лечения по сравнению с исходным уровнем.

Исследование Cheyasak и соавт. [16] показало, что двухдневное применение наружных кортикостероидов сразу после лазерного лечения привело к значительному снижению частоты ПВГ. Таким образом, можно предположить, что комбинация тиамидола и местных кортикостероидов может оказывать дополнительный синергический эффект для оптимизации профилактики ПВГ, поскольку оба препарата воздействуют на различные патогенетические аспекты лазерно-индуцированной ПВГ.

Мы рекомендуем использовать средства с тиамидолом в течение 1—4 нед до и в течение 3 мес после аблятивных и абразивных процедур, чтобы снизить риск развития ПВГ, а также увеличить эффективность процедур в случаях имеющихся гипермеланозов.

Клинический случай 1

Пациентка Е., 34 года, обратилась в апреле 2023 г. с жалобой на пигментные пятна в области скул.

Из анамнеза известно, что 3 года назад на левой скуле появилось светло-коричневое пятно, склонное к самостоятельной регрессии в зимний период. В летний период отмечалось усиление интенсивности пигментации. Пациентка применяла солнцезащитные средства по рекомендации фармацевта, другое лечение не проводилось.

Соматически здорова, на диспансерном учете не состоит. Ежегодно проходит профилактические медицинские осмотры. Гинекологически здорова. Менструальный цикл не нарушен. В анамнезе две беременности, закончившиеся родами. Имеет двух детей в возрасте 10 лет и 7 лет. В течение 4 лет использует внутриматочную спираль в качестве контрацепции. С подросткового возраста отмечает периодическое появление воспалительных элементов на коже лица (щеки, подбородок). Лечение по поводу акне не получала.

Осенью 2021 г. пациентка обратилась к косметологу с целью устранения пигментации. Диагностическое оборудование, со слов пациентки, не применялось. Проведена процедура QSW-терапии. В качестве дополнительных рекомендаций предложено продолжить использование солнцезащитных средств. Спустя 1 мес после проведенной процедуры очаг пигментации стал более темным, с четкими границами. По словам пациентки, ранее пигментация легко маскировалась, однако после процедуры приобрела стойкий характер, напоминающий татуировку. Данная ситуация вызывает у пациентки значительный психологический дискомфорт, поскольку она работает стюардессой и состояние кожи лица имеет для нее важное профессиональное значение.

В связи с отсутствием эффекта от проведенного лечения и усилением гиперпигментации пациентка обратилась в другое медицинское учреждение. Назначено лечение широкополосным импульсным светом (IPL) в сочетании с топическими (сыворотка и крем, «снижающие выработку меланина») и солнцезащитными средствами. Лечение акне не проводилось. Инструментальная диагностика не проводилась. По результатам биохимического анализа крови патологических отклонений не выявлено. После трех процедур IPL отмечено кратковременное улучшение, сменившееся усилением гиперпигментации. Пациентка утверждала, что строго соблюдала все рекомендации врача. Учитывая отрицательную динамику, врач предложил продолжить курс IPL «на более высоких параметрах». В связи с сомнениями в целесообразности данной тактики и неэффективностью проведенного ранее лечения пациентка обратилась за медицинской помощью в другое учреждение.

При осмотре на коже щечно-скуловых областей выявлено множество пигментных пятен коричневого и серо-коричневого цвета с четкими неровными контурами (рис. 2). В нижней трети щек и на коже подбородка единичные папулезные и пустулезные элементы диаметром 0,2—0,4 мм, сосудистые пятна, трофические поверхностные рубцы.

Рис. 2. Ятрогенная поствоспалительная пигментация и нелеченое акне у пациентки 34 лет.

При осмотре очагов с использованием программно-аппаратного комплекса Antera 3D (аппарат трехмерной визуализации поверхности кожи с системой полиспектрального анализа) проведена оценка содержания и дисперсности распределения меланина в коже, что позволило выявить эпидермодермальное расположение пигмента и воспалительную сосудистую реакцию (рис. 3).

Рис. 3. Результаты диагностического исследования при помощи поляризованного света: глубокое дермальное расположение пигмента вследствие эктопии дермальных меланоцитов и расширение сосудов в очагах гипермеланоза.

С учетом клинико-анамнестических данных поставлен диагноз: L81.0 — Послевоспалительная гиперпигментация, смешанная форма. Сопутствующий: L70.0 — Угри обыкновенные, воспалительный подтип.

Лечение включало следующие рекомендации.

I этап терапии

1. Азелаиновая кислота 15% гель 2 раза в сутки на очаги гиперпигментации и элементы акне в течение 4 мес.

2. Наружные средства Eucerin с тиамидолом: сыворотка Anti-Pigment утром и вечером, солнцезащитный флюид Pigment Control SPF50+ за 15—30 мин до выхода на солнце с обновлением каждые 2—3 ч при нахождении на солнце.На фоне терапии спустя 2 мес отмечено некоторое осветление очагов пигментации (рис. 4), а также регресс воспалительных элементов в области щек и подбородка.

Рис. 4. Осветление участков гипермеланоза после применения топических средств у пациентки 34 лет.

II этап терапии

Второй этап терапии включал проведение процедур комбинированных химических пилингов (трихлорацерат аммония, койевая кислота, перекись водорода и бамбуковый уголь) и процедур мезотерапии в этот же визит препаратом, влияющим на меланогенез (имплантат интрадермальный, содержащий нативную гиалуроновую кислоту и комплекс протеиногенных АМК (РУ № РЗН 2014/1838 от 11.08.2014), курс 3 процедуры 1 раз в месяц на фоне продолжающегося лечения азелаиновой кислотой (до 6 мес), тиамидолом и фотопротекции. Аппаратные процедуры не применялись ввиду категорического отказа пациентки. На фоне лечения наблюдалось значительное уменьшение выраженности очагов гипермеланоза, более равномерное распределение пигмента, улучшение цвета лица, ремиссия акне (рис. 5, 6).

Рис. 5. Значительное осветление участков поствоспалительной гиперпигментации после курса комбинированной терапии (тиамидол, азелаиновая кислота, пилинги, мезотерапия, фотопротекция) у пациентки 34 лет.

Рис. 6. Результаты динамического мониторинга с использованием программно-аппаратного комплекса Antera 3D: осветление и более равномерное залегание пигмента спустя 8 мес лечения.

а — правая щека, б — левая щека.

Комбинированные подходы к терапии гипермеланозов, включающие топические и инъекционные препараты, демонстрируют синергический эффект. Топические ингибиторы меланогенеза, воздействуя на разные звенья синтеза меланина, способствуют снижению выработки пигмента. Пилинг, в свою очередь, ускоряет эпидермальное обновление, способствуя отшелушиванию пигментированных кератиноцитов и уменьшению выраженности гиперкератоза, что повышает проникновение топических средств. Мезотерапия позволяет доставить активные вещества непосредственно в дерму, обеспечивая противовоспалительный эффект и таргетное воздействие на эктопированные меланоциты. Эти протоколы эффективны не только для лечения, но и для профилактики рецидивов гиперпигментации.

Клинический случай 2

Пациентка 42 лет обратилась в клинику в 2018 г. с жалобой на снижение тонуса кожи и «сильную» пигментацию в области щек (рис. 7).

Рис. 7. Гиперпигментация на щеках, усилившаяся после активной инсоляции, у пациентки 42 лет.

Из анамнеза известно, что нарушения пигментации впервые возникли 16 лет назад. Проводились курсы пилингов, которые давали нестойкий, кратковременный эффект. По данным обследования терапевтом, гинекологом и эндокринологом, сопутствующей патологии не выявлено. Невролог диагностировал функциональную асимметрию лица. По данным МРТ головного мозга, МРА вен головного мозга, осмотра глазного дна, противопоказаний к косметологическим процедурам не выявлено.

Косметологические процедуры пациентка проводит регулярно на протяжении последних 15 лет. Выполнялись инъекции ботулотоксина, контурная пластика, а также процедуры биоревитализации, введение стимулятора коллагена на основе гидроксиапатита кальция, последние 5 лет проводятся ежегодные курсы высокоинтенсивного фокусированного ультразвука. Пациентка регулярно пользуется солнцезащитными средствами.

В 2017 г. после процедуры фракционного фототермолиза отмечено усиление гиперпигментации, появление четких границ очагов поражения (рис. 8).

Рис. 8. Усиление участков гиперпигментации после лазеротерапии по поводу пигментных очагов на щеках у пациентки 42 лет.

В период с 2018 по 2020 г. пациентка неоднократно получала лечение, направленное на коррекцию возрастных изменений и ятрогенного поствоспалительного гипермеланоза. Фотопротекторы использовала регулярно, рекомендации врача соблюдала. Осенью отмечала усиление гиперпигментации. В октябре 2019 г. с целью коррекции гиперпигментации проведено три процедуры QSW-терапии. После данной процедуры пациентка отметила длительный период реабилитации с выраженным отеком и гиперемией, а также последующее усиление гиперпигментации. От дальнейших аппаратных методов лечения пациентка категорически отказалась. Назначены адапален в виде крема, косметические средства с тиамидолом Eucerin Anti-Pigment, курсы мезотерапии.

С 2020 по 2022 г. дважды в год пациентка проходила курсы поверхностных комбинированных химических пилингов (феруловый, транексамовый) и мезотерапии (имплантат интрадермальный, содержащий нативную гиалуроновую кислоту и комплекс протеиногенных АМК (РУ № РЗН 2014/1838 от 11.08.2014), курс 5 процедур с интервалом 10—14 дней. С 2023 г. 1 раз в год курсы пилингов и мезотерапии. Фотопротекция круглогодичная. Пациентка также отмечает постоянное использование косметических средств Eucerin Anti-Pigment с тиамидолом.

В настоящее время пациентка удовлетворена результатами лечения. Потемнения участков гиперпигментации не отмечается. В 2021 г. очаги гиперпигментации практически полностью регрессировали. Сезонного ухудшения состояния не наблюдается. В 2022 и 2023 гг., со слов пациентки, значимого усиления пигментации не происходило, несмотря на регулярные поездки в страны с высокой солнечной активностью (рис. 9).

Рис. 9. Длительная ремиссия пигментных очагов на щеках после проведения комплексной терапии у пациентки 42 лет.

Заключение

Нерациональная тактика лечения с использованием аппаратных технологий в качестве монотерапии и отсутствие комплексного подхода к назначению препаратов, влияющих на все звенья меланогенеза, способствуют развитию ятрогенных осложнений [10].

Неравномерная окраска кожных покровов является значимой психотравмирующей ситуацией для большинства пациентов. Поствоспалительная гиперпигментация — распространенное следствие воспалительных заболеваний кожи или ее повреждений, в том числе ятрогенных. Эффективное применение безопасных методов, способствующих нормализации цвета кожи и устранению ятрогенного поствоспалительного гипермеланоза, — актуальная задача повышения качества жизни пациентов.

Участие авторов:

Концепция статьи, клинические случаи — Бычкова Н.Ю.

Написание текста — Бычкова Н.Ю., Лемытская В.Е., Соколовская Ю.А.

Сбор и обработка материала — Бычкова Н.Ю., Лемытская В.Е., Соколовская Ю.А.

Редактирование — Липова Е.В., Глазко И.И.

Конфликт интересов. Соколовская Ю.А. является сотрудником ООО «Байерсдорф». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept of the article, clinical cases — Bychkova N.Yu.

Drafting the manuscript — Bychkova N.Yu, Lemytskaya V.E., Sokolovskaya Yu.A.

Collecting and interpreting the data — Bychkova N.Yu, Lemytskaya V.E., Sokolovskaya Yu.A.

Revising the manuscript — Lipova E.V., Glazko I.I.

Conflict of interest. Sokolovskaya Yu.A. is an employee of Beiersdorf LLC. The other authors declare no conflict of interest.