Введение
Мелазма представляет собой доброкачественное приобретенное нарушение пигментации, которое проявляется в виде симметрично расположенных пятен неправильной формы от желтовато-коричневого до темно-коричневого цвета с преимущественной локализацией в скуловой зоне щек, на лбу, подбородке, в области нижней челюсти и верхней губы [1]. Помимо избыточного накопления меланина гиперпигментация может быть связана с повышением содержания в коже другого хромофора ― гемоглобина [2]. Распространенность мелазмы варьирует в зависимости от этнической принадлежности, фототипа кожи и интенсивности воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Если в общей популяции показатель составляет 1%, то среди людей с III—VI фототипом по классификации Фитцпатрика он может достигать 40—50% [3, 4]. Наиболее часто мелазма встречается у женщин репродуктивного возраста (20—40 лет) [1, 5].
Сравнены различные способы введения аутологичной плазмы крови (АПК), так как ее использование рекомендовано как инъекционный метод для всех видов мелазмы [6].
Развитие мелазмы происходит в результате ряда сложных патофизиологических процессов, возникающих под действием эндогенных и экзогенных факторов. Кроме избыточной активации меланоцитов авторы исследований [7, 8] отмечают гистологические нарушения, обусловленные фотостарением кожи, в том числе агрегацию меланина и меланосом в дерме и эпидермисе, увеличение числа тучных клеток, солнечный эластоз, нарушение целостности базальной мембраны и усиление васкуляризации. Среди триггерных факторов ведущую роль отводят воздействию ультрафиолетового излучения, наследственной предрасположенности, изменению гормонального фона, в том числе на фоне беременности и получения заместительной гормональной терапии или приема комбинированных оральных контрацептивов [3, 5]. Как показывают исследования, усиление процесса меланогенеза также может наблюдаться при применении лекарственных препаратов и косметических средств, обладающих фотосенсибилизирующим действием [9].
В зависимости от глубины залегания избыточного меланина выделяют следующие гистологические типы мелазмы: эпидермальная, дермальная и дермоэпидермальная (смешанная).
В настоящее время в распоряжении эстетической медицины есть широкий спектр методов лечения, обладающих разной степенью эффективности: лекарственные препараты для наружного применения, химические пилинги, лазерная терапия, микронидлинг, радиочастотная (РЧ) терапия и др. [1, 9]. Современные методы лечения направлены на устранение этиологических и патогенетических факторов с воздействием на клетки дермы и эпидермиса, регулирующие активность меланоцитов, и коррекцию изменений, вызванных фотостарением [2, 10—12]. В качестве терапии первого ряда для лечения мелазмы используют топические средства (монотерапия или комбинации), способствующие ингибированию продукции меланина путем воздействия на различные звенья патогенеза. Так, гидрохинон, азелаиновая кислота, арбутин, койевая и транексамовая кислоты [12] ингибируют тирозиназу ― фермент, участвующий в синтезе меланина. Ретиноиды (третиноин, изотретиноин, адапален) сокращают время контакта между кератиноцитами и меланоцитами путем отшелушивания рогового слоя и обновления эпидермиса [10—12]. Однако применение наружных средств в некоторых случаях сопровождается развитием побочных эффектов (контактного дерматита, поствоспалительной гиперпигментации), а эффект зачастую достигается только после длительного курса лечения, при этом после его прекращения не исключено развитие рецидивов [1—3, 10].
Одним из эффективных методов коррекции мелазмы считается химический пилинг с применением гликолевой [1, 13, 14], салициловой [13, 14], молочной, ретиноевой [13] и других кислот. При этом химический пилинг характеризуется длительным периодом реабилитации, необходимостью проведения нескольких процедур и может вызывать раздражение кожи с дальнейшим развитием диспигментации [10].
В последнее время в литературе все чаще поднимается вопрос применения АПК для лечения мелазмы. АПК представляет собой биологический препарат, получаемый путем центрифугирования цельной крови пациента и содержащий повышенную концентрацию тромбоцитов. АПК содержит более 30 факторов роста, способных посредством различных сигнальных путей уменьшать процесс меланогенеза [16, 17]. Трансформирующий фактор роста β1 посредством снижения активности фактора транскрипции способствует уменьшению экспрессии тирозиназы и тирозиназа-зависимых белков, ингибируя тем самым синтез меланина [17, 18]. При этом эпидермальный фактор роста воздействует на меланогенез, модулирует активность провоспалительных медиаторов (в том числе простагландина Е2) и способствует дозозависимому снижению активности тирозиназы [17, 19, 20]. Однако, несмотря на значительный интерес к данной технологии и ее высокий уровень безопасности [16, 21], можно отметить недостаточное количество рандомизированных контролируемых исследований с высоким уровнем доказательности, посвященных применению АПК как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими методами лечения.
Среди методов лечения мелазмы отдельная роль отводится методам энергетического воздействия: лазерной терапии, импульсной световой терапии, РЧ-терапии, эффективность которых подтверждена во многих исследованиях [11, 14, 15]. В частности, для коррекции гиперпигментации кожи зачастую прибегают к применению лазерной терапии, в основе действия которой лежит принцип селективного фототермолиза, то есть поглощения волн разной длины разными хромофорами кожи и разрушения молекул-мишеней без повреждения окружающих тканей. Наибольшее распространение для лечения мелазмы получили абляционные эрбиевые и CO2-лазеры [1], лазеры с модуляцией добротности (Q-switched): рубиновый, александритовый и Nd:YAG-лазер, а также длинноимпульсные лазеры [10]. Неабляционные лазеры считаются более предпочтительными для лечения мелазмы из-за меньшей частоты возникновения поствоспалительной гиперпигментации вследствие прямого повреждения кожи. Вместе с тем появление технологии фракционного лазерного воздействия позволило минимизировать вероятность остаточного повреждения кожных структур и решить проблему возникновения поствоспалительной пигментации.
Представляется целесообразным более пристальное изучение комбинированного применения методов, оказывающих умеренный или выраженный эффект на мелазму. К таким методам относятся дермальный оптический термолиз, РЧ-воздействие и введение АПК.
Материал и методы
Проспективное открытое одноцентровое рандомизированное исследование эффективности лечения мелазмы в параллельных группах проведено на базе клиники «Дека Медикал» (Москва).
В исследовании могли принимать участие женщины в возрасте 18—70 лет включительно с диагнозом эпидермальной, дермальной или смешанной мелазмы (фототип кожи II, III или IV по классификации Фитцпатрика), постоянно проживающие в Москве или Московской области и предоставившие подписанное информированное согласие. К участию в исследовании среди прочих не допускались пациентки с противопоказаниями к применению исследуемых методов лечения и физиотерапевтических процедур, беременные и кормящие женщины, лица с системными заболеваниями соединительной ткани, заболеваниями щитовидной железы, инфекционными заболеваниями кожи, множественными новообразованиями в зоне воздействия (пигментные невусы), со склонностью к образованию келоидных или гипертрофических рубцов, а также с наличием небиодеградируемых филлеров, нитей и имплантатов в области воздействия. Пациенток исключали из исследования в случае отзыва информированного согласия на любом этапе исследования, наступления беременности, нарушения рекомендаций врача и несоблюдения графика визитов, а также при развитии нежелательных явлений (НЯ) или сопутствующих заболеваний/симптомов, препятствующих дальнейшему проведению исследования.
По мере включения в исследование пациенток рандомизированно распределяли в соотношении 1:1 в две группы: основную группу, в которой применяли лазерную и РЧ-терапию и вводили АПК, и контрольную группы, в которой вводили только АПК. С учетом открытого дизайна исследования слепой метод не применяли.
Следует заметить, что в обеих группах для ингибирования активности тирозиназы все пациентки до проведения процедур использовали азелаиновую кислоту в виде крема 20% однократно на ночь в течение 2 мес. На протяжении исследования в дневное время все пациентки использовали солнцезащитный крем с SPF50.
В исследование вошли 28 женщин европеоидной расы (по 14 человек в каждой группе) в возрасте 23—58 лет с мелазмой при длительности пигментации от 2 до 20 лет.
До начала процедур выполняли физикальный осмотр с измерением основных показателей жизнедеятельности (температура тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений и дыхательных движений), сбор данных анамнеза, оценку степени тяжести мелазмы и определение ее типа в лучах лампы Вуда. Для снижения болевых ощущений во время процедуры на пораженный участок наносили местный анестетик акриол Про (под пленку) на 30—40 мин. У пациенток основной группы предварительно забирали по 25—30 мл цельной крови для последующего двойного центрифугирования с получением плазмы, обогащенной тромбоцитами (platelet-rich plasma — PRP). После этого на область поражения воздействовали фракционным СО2-лазером (система SmartXide DOT 2+RF) в режиме Normal с выбором параметров в зависимости от толщины кожи и глубины залегания пигмента. Затем при помощи иглы 30G в зону поражения вводили препарат АПК на глубину 4 мм с последующим проведением РЧ-воздействия (мощность 6—7 Вт, длительность 2—3 с). Пациенткам контрольной группы выполняли те же процедуры, при этом в качестве терапии применяли только АПК. После завершения процедур обрабатывали зону воздействия хлоргексидином и наносили успокаивающий крем (бепантен).
Для клинической оценки степени тяжести мелазмы использовали общепринятые специализированные инструменты: шкалу общей оценки состояния кожи исследователем (Investigator’s Global Assessment — IGA), шкалу оценки степени тяжести мелазмы (Melasma Severity Scale — MSS), а также индекс площади и степени тяжести мелазмы (Melasma Area and Severity Index — MASI). Эффективность применяемых методов лечения определяли при снижении MASI, показателей по шкалам IGA, MSS и концентрации пигментов кожи (меланина и гемоглобина) по сравнению с исходным уровнем. На визите завершения исследования врач и пациент оценивали эффективность процедур в баллах при помощи шкалы общего эстетического улучшения (Global Aesthetic Improvement Scale — GAIS).
Анализ безопасности и переносимости процедур проводили на основе данных о НЯ, регистрируемых на протяжении всего исследования со слов пациента, а также на основании результатов физикального осмотра, измерения основных показателей жизнедеятельности, визуального осмотра обрабатываемых участков кожи и прицельного опроса пациентов.
Статистическую обработку и анализ полученных данных выполняли с помощью программного обеспечения AtteStat, а для подготовки графиков и таблиц использовали программу Microsoft Excel. Для доказательства того, что исследуемый метод лечения по эффективности превосходит метод сравнения, рассчитывали двусторонние 95% доверительные интервалы (ДИ) различия в снижении каждого анализируемого показателя между группами. Вывод о наличии превосходства делали в том случае, если значение нижней границы двустороннего 95% ДИ было больше нуля. При оценке двусторонних 95% ДИ и проверке статистических гипотез использовали традиционный для клинических исследований уровень значимости α=5%. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Результаты
В исследование вошли 28 женщин европеоидной расы (по 14 человек в каждой группе) в возрасте 23—58 лет с мелазмой при длительности наличия пигментации от 2 до 20 лет. У 61% пациенток отмечен неблагоприятный семейный анамнез в отношении мелазмы. Чаще всего формирование пигментации пациентки связывали с инсоляцией (82%). Среди участников исследования преобладали пациентки с III фототипом кожи (61%) и смешанным типом мелазмы (64%).
Основная и контрольная группы были сопоставимы по демографическим характеристикам, данным анамнеза и исходной степени тяжести мелазмы — статистически значимые различия по этим показателям отсутствовали (p>0,05).
У 61% пациенток исходно выявлена мелазма умеренной степени (по шкале MSS), при этом на долю поражений легкой и тяжелой степени пришлось 14% и 25% соответственно.
В популяцию для оценки эффективности вошли 27 пациенток, прошедших рандомизацию (14 пациенток из основной группы и 13 пациенток из контрольной группы). Одна пациентка контрольной группы была досрочно исключена из исследования по причине неявки на визит завершения исследования. В обеих группах отмечена положительная динамика в отношении степени выраженности мелазмы по MASI, шкалам IGA и MSS, а также по общей концентрации меланина и гемоглобина.
Динамика изменений значений анализируемых показателей эффективности свидетельствует в пользу клинического улучшения у большинства пациенток при снижении результатов оценки по MASI, шкалам IGA, MSS и концентрации хромофоров кожи (меланин и гемоглобин). Следует отметить, что у пациенток основной группы снижение показателей носило более выраженный характер, чем у пациенток контрольной группы.
После лечения снижение значений по шкале IGA отмечено у 86% пациенток основной группы и у 31% пациенток контрольной группы. При этом медиана оценки по шкале IGA уменьшилась на 67% в основной группе и на 33% в контрольной группе. Это означает, что эффективность исследуемого метода с точки зрения улучшения состояния кожи пациента вдвое превосходит метод сравнения.
У всех пациенток основной группы наблюдалось снижение степени тяжести мелазмы по шкале MSS, при этом метод сравнения позволил добиться уменьшения данного показателя лишь у 23% пациенток контрольной группы. В основной группе через 2 мес с момента начала лечения медиана оценки по шкале MSS снизилась на 50%, тогда как в контрольной группе этот показатель остался неизменным. Полного устранения мелазмы удалось добиться только у 21% пациенток основной группы.
Аналогичным образом у всех пациенток, получавших исследуемое лечение, наблюдалось уменьшение индекса MASI при снижении его медианы на 60%.
Что касается концентрации хромофоров кожи, то снижение общего уровня меланина наблюдалось у 100% пациенток основной группы и у 93% пациенток контрольной группы при снижении концентрации гемоглобина у 100% пациенток обеих групп.
В табл. 1 представлены результаты статистического сравнения индивидуальных значений анализируемых показателей в группах через 2 мес с момента начала лечения. Приведенные данные позволяют говорить о наличии статистически значимых различий показателей IGA, MSS, MASI и GAIS в основной и контрольной группах (p<0,05). При этом концентрации хромофоров кожи характеризовались сопоставимостью при p<0,05 (см. табл. 1).
Таблица 1. Статистическое сравнение значений анализируемых показателей по завершении исследования
| Показатель состояния кожи | Статистический показатель | Значения через 2 мес с начала лечения | p | |||
| основная группа (n=14) | контрольная группа (n=13) | |||||
| Шкала IGA, баллы | Me (IQR) | 2,0 | (2,0—3,5) | 4,0 | (4,0—6,0) | <0,001U |
| Шкала MSS, баллы | Me (IQR) | 1,0 | (1,0—1,8) | 2,0 | (2,0—2,0) | 0,004U |
| Степень тяжести по MSS | ||||||
| нет | n (%) | 3 | (21%) | 0 | (—) | 0,012FH |
| легкая | n (%) | 7 | (50%) | 2 | (15%) | |
| умеренная | n (%) | 4 | (29%) | 11 | (85%) | |
| тяжелая | n (%) | 0 | (—) | 0 | (—) | |
| MASI, баллы | Me (IQR) | 5,3 | (3,6—9,5) | 14,4 | (10,8—21,6) | 0,002U |
| Меланин общий уровень | M (SD) | 0,588 | (0,057) | 0,616 | (0,019) | 0,098t |
| Гемоглобин общий уровень | M (SD) | 1,103 | (0,188) | 1,076 | (0,089) | > 0,999t |
| Оценка по GAIS, баллы | Me (IQR) | 3,0 | (3,0—3,0) | 2,0 | (2,0—2,0) | 0,003U |
| Интерпретация | ||||||
| незначительное улучшение | n (%) | 0 | (—) | 3 | (23%) | 0,008FH |
| умеренно выраженное улучшение | n (%) | 3 | (21%) | 7 | (54%) | |
| значительное улучшение | n (%) | 11 | (79%) | 3 | (23%) | |
Примечание. IGA — шкала общей оценки состояния кожи исследователем (Investigator’s Global Assessment); MSS — шкала оценки степени тяжести мелазмы (Melasma Severity Scale); MASI — индекс площади и степени тяжести мелазмы (Melasma Area and Severity Index); GAIS — шкала общего эстетического улучшения (Global Aesthetic Improvement Scale); n — количество пациентов; M ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение, Me ― медиана, IQR ― межквартильный интервал; p — значение согласно: t-критерию Стьюдента (Уэлча), U-критерию Манна―Уитни, FH-критерию Фримана―Холтона.
Результаты проведенного анализа эффективности лечения по снижению степени тяжести мелазмы подтверждают превосходство исследуемого метода над методом сравнения: нижние границы 95% ДИ разницы показателей между группами выше нуля (табл. 2).
Таблица 2. Превосходство исследуемого метода лечения по эффективности
| Показатель состояния кожи | Статистический показатель | Эффект лечения | Разница средних эффектов в группах (95% ДИ) | p | |||||
| основная группа (n=14) | контрольная группа (n=13) | ||||||||
| Шкала IGA | M (SD) | 51,8% | (27,0%) | 10,9 | (17,8%) | +41% | (+23%; | +59%) | <0,001t |
| Шкала MSS | M (SD) | 57,1% | (25,1%) | 9,0% | (17,5%) | +48% | (+31%; | +65%) | <0,001t |
| Индекс MASI | M (SD) | 59,9% | (10,8%) | 14,6 | (12,0%) | +45% | (+36%; | +54%) | <0,001t |
| Концентрация меланина | M (SD) | 7,6% | (3,9%) | 3,7% | (2,5%) | +3,9% | (+1,3%; | +6,5%) | 0,005t |
| Концентрация гемоглобина | M (SD) | 11,9% | (6,9%) | 5,5% | (4,7%) | +7,1% | (+0,5%; | +13,6%) | 0,049t |
| Оценка эстетического улучшения пациентками и врачом | |||||||||
| Показатель | Статистический показатель | В основной группе, баллы | В контрольной группе, баллы | Разница средних оценок в группах (95% ДИ), баллы | p | ||||
| Шкала GAIS | Me (IQR) | 3,0 | (3,0—3,0) | 2,0 | (2,0—2,0) | +0,8 | (+0,3; | +1,3) | 0,003U |
| Частотные показатели | |||||||||
| Событие | Доля пациентов (95% ДИ) | Разница долей (95% ДИ) | p | ||||||
| Отсутствие мелазмы или снижение ее степени до легкой (по MSS) | 71% | (45%; 88%) | 15% | (4%; 42%) | +56% | (+19%; | +76%) | 0,006φ | |
| Значительное улучшение (по GAIS) | 79% | (52%; 92%) | 23% | (8%; 50%) | +55% | (+18%; | +76%) | 0,007φ | |
Примечание. IGA — шкала общей оценки состояния кожи исследователем (Investigator’s Global Assessment); MSS — шкала оценки степени тяжести мелазмы (Melasma Severity Scale); MASI — индекс площади и степени тяжести мелазмы (Melasma Area and Severity Index); GAIS — шкала общего эстетического улучшения (Global Aesthetic Improvement Scale); n — количество пациентов; Me ― медиана, IQR ― межквартильный интервал, M ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение; ДИ — доверительный интервал; p — значение согласно: t ― критерию Стьюдента (Уэлча); U ― критерию Манна―Уитни; φ ― точному критерию Фишера.
Проведение лечения с применением исследуемого метода и метода сравнения не привело к нарушениям общего состояния пациентов. Отсутствие НЯ позволило высоко оценить переносимость сравниваемых методов и сделать вывод о сопоставимости их профилей безопасности.
Обсуждение
Мелазма — многофакторное заболевание, требующее тщательного подхода к выбору оптимальных методов лечения. Применение наружных средств нередко сопровождается развитием побочных эффектов [1, 3, 10]. В связи с этим исследователи ищут более эффективные методы лечения с более быстрым результатом.
Необходимо отметить, что лишь немногие лекарственные методы лечения мелазмы, указанные в российских клинических рекомендациях, обладают уровнем убедительности рекомендаций А (применение солнцезащитных средств наружно, а также транексамовая кислота в отсутствие эффекта от лечения). В основном для такой терапии характерен уровень убедительности рекомендаций В и С. Что касается аппаратных методик, то уровень убедительности рекомендаций не поднимается выше В. В связи с вышесказанным исследования, направленные на подтверждение эффективности таких подходов, не теряют своей актуальности и призваны обогатить опыт врачей-косметологов и дерматологов в лечении такого заболевания, как мелазма.
Свою эффективность при лечении мелазмы доказали фракционные абляционные CO2-лазеры. Фракционные лазеры, действие которых основано на создании микроскопических зон фототермолиза без повреждения окружающей кожи, объединяет эффективность абляционного лазерного излучения и безопасность неабляционной технологии [15, 22], что позволяет минимизировать вероятность возникновения поствоспалительной гиперпигментации и других осложнений.
В исследовании N.Y. Jalaly и соавт. фракционный CO2-лазер превзошел по эффективности лазер Nd:YAG с модуляцией добротности: после процедур воздействия CO2-лазером наблюдалось статистически значимо более выраженное снижение индекса MASI и концентрации меланина, чем после воздействия лазером Nd:YAG (p<0,001), в отсутствие серьезных НЯ в обеих группах [23].
В другом исследовании [24] с помощью CO2-лазера в комбинации с интрадермальными инъекциями транексамовой кислоты также удалось добиться существенного снижения MASI и концентрации меланина.
В качестве одного из методов эффективного лечения мелазмы недавно предложено применение АПК, механизм действия которой обусловлен содержанием большого количества факторов роста и цитокинов, оказывающих противовоспалительное, ангиогенное и регенерирующее действие, что имеет большое значение при лечении дерматологических заболеваний. В частности, при терапии мелазмы особую роль играет трансформирующий фактор роста β1, который уменьшает процесс меланогенеза посредством снижения активности тирозиназы и тирозиназа-зависимых белков [16, 17, 19, 22]. Эффективность применения АПК при лечении мелазмы отражена в проспективном исследовании, в котором у большинства пациентов отмечены отличный (6,25%), очень хороший (32,8%) и хороший (42,1%) ответы на лечение при среднем снижении модифицированного индекса MASI (modified MASI — mMASI) на 47,3% [25].
M.M. Gamea и соавт. провели сравнительное исследование, в котором пациенты одной группы в течение 12 нед использовали транексамовую кислоту (5% крем), а в другой группе топическое лечение было дополнено интрадермальными инъекциями АПК. В обеих группах после лечения отмечено значимое снижение mMASI, при этом применение АПК способствовало получению статистически значимо более высокого ответа на лечение (p=0,024) и более высокой степени удовлетворенности пациентов (p=0,029) [26].
Приведенные данные согласуются с результатами, полученными в ходе нашего исследования. В течение 2 мес с момента начала лечения комбинация методов энергетического воздействия с инъекциями АПК превзошла по эффективности метод сравнения (рисунок):
Отношение среднего эффекта в основной группе к среднему эффекту в контрольной группе.
— по шкале MSS в 6,4 раза (57,1% против 9,0%);
— по шкале IGA в 4,8 раза (51,8% против 10,9%);
— по MASI в 4,1 раза (59,9% против 14,6%);
— по доле пациентов со значительным улучшением в 3,4 раза (79% против 23%);
— по снижению концентрации гемоглобина в 2,1 раза (11,9% против 5,5%);
— по снижению концентрации меланина в 2,0 раза (7,6% против 3,7%);
— по шкале GAIS в 1,5 раза (3 балла против 2 баллов).
Показатели степени тяжести мелазмы по индексу MASI, шкалам IGA и MSS, а также результаты инструментальных измерений и оценки эстетического улучшения пациентом и врачом по шкале GAIS позволяют подтвердить, что исследуемый метод с введением АПК в дополнение к лазерной терапии и РЧ-терапии в разы превосходит контрольную терапию применения только АПК. При этом сравниваемые методы лечения характеризуются сопоставимым профилем безопасности.
Заключение
Данные, полученные в ходе настоящего исследования, позволяют подтвердить синергетическое действие и безопасность методов лазерного и РЧ-воздействия в комбинации с инъекциями АПК. По сравнению с пациентками контрольной группы у пациенток основной группы через 2 мес с момента начала лечения отмечено более выраженное снижение показателей, полученных с помощью общепринятых инструментов (IGA, MSS и MASI), а также концентрации меланина и гемоглобина относительно исходного уровня. Согласно результатам исследования, подтверждено, что исследуемый метод лечения с применением АПК по эффективности превосходит метод сравнения. Вместе с тем, несмотря на неоспоримые преимущества и высокий уровень безопасности технологии АПК, необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования, которые позволят более глубоко изучить особенности применения АПК в виде монотерапии и в комбинации с другими методами лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.