Введение
Мелазма представляет собой распространенное нарушение пигментации приобретенного характера со склонностью к хроническому течению, поражающее преимущественно женщин репродуктивного возраста и в период менопаузы с фототипом кожи III—IV по Фитцпатрику. Важно отметить, что мелазма — крайне частая причина обращения за дерматологической помощью [1].
Мелазма клинически представлена пигментными пятнами, поражающими открытые участки кожи, которые подвергаются воздействию солнечных лучей, что негативно влияет на социальную жизнь, эмоциональное благополучие, качество жизни и самооценку заболевших.
Мелазма гистологически характеризуется повышенным отложением меланина в эпидермисе и/или дерме, не связанным с увеличением количества меланоцитов. В эпидермисе могут наблюдаться увеличенные меланоциты с удлиненными дендритами, также могут отмечаться тучные клетки, лимфогистиоцитарная инфильтрация, неоваскуляризация (ангиогенез), которая, в свою очередь, становится одним из патологических механизмов развития мелазмы через повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [2, 3].
Эпидемиологические аспекты
Истинная общемировая распространенность мелазмы неизвестна. Манифестирует заболевание обычно в возрасте от 20 до 30 лет [4]. По данным исследователей [5], распространенность мелазмы в популяциях колеблется от 1,5% до 33%, однако в группах повышенного риска (высокий уровень ультрафиолетового излучения, проживание в тропических широтах, высокий уровень загрязнения воздуха) частота встречаемости может достигать 50%.
Факторы риска и клинические характеристики
Известными факторами риска развития мелазмы являются генетическая предрасположенность, воздействие ультрафиолетового излучения, гормональные факторы, дисбаланс женских половых гормонов и заболевания щитовидной железы, беременность и прием лекарственных препаратов, например фенитоина [6].
Мелазма характеризуется наличием желтовато-коричневых или серовато-коричневых пятен на участках, подверженных воздействию солнца, преимущественно на коже лица. Классификация подразделяет формы мелазмы по локализации на центрофациальную, скуловую и мандибулярную [1, 7].
Развитие мелазмы отражает сложное взаимодействие между факторами окружающей среды, эндокринными и генетическими факторами (рис. 1).
Рис. 1. Факторы риска развития мелазмы (адаптировано по Heidi Oi-Yee Li, 2023).
Влияние мелазмы на качество жизни
Наличие мелазмы связано со значительным снижением качества жизни, ухудшением эмоционального состояния и психологического здоровья. Так, по данным исследования [8], тревожность отмечена у 11,6% пациентов с мелазмой, депрессия — у 12,8% пациентов.
Мелазму можно рассматривать в контексте двунаправленной причинно-следственной связи с депрессией и стрессом, опосредованной вовлечением в данный патологический процесс психонейроэндокринных связей. В исследовании S.S. Deshpande и соавт. (2018) под наблюдением находились 50 пациентов с мелазмой, из которых 88% — женщины репродуктивного возраста. Оценку соматического и психического состояния пациентов осуществляли с использованием MASI, больничной шкалы тревоги и депрессии и др. У пациентов с мелазмой по сравнению с контрольной группой регистрировали высокую психическую коморбидность (76%), депрессивные расстройства (42%), в 26% случаев наблюдали расстройство адаптации, а также высокую восприимчивость к стрессу [9].
По данным A. de A. Tamega и соавт. [10], у 302 пациентов с мелазмой преобладали фототипы кожи III (34,4%) и IV (38,4%), средний возраст начала заболевания составил 27,5±7,8 года. Наиболее распространенными триггерами заболевания были беременность (36,4%), частое пребывание на солнце (27,2%), гормональная контрацепция (16,2%). У 83,8% очаги поражения были локализованы на коже в скуловых областях, у 51,3% — в области верхней губы и у 49,7% — в области лба. Поздний возраст начала заболевания был ассоциирован с более темным фототипом кожи.
Классификация мелазмы по глубине и локализации поражения представлена в табл. 1.
Таблица 1. Типы и формы мелазмы по глубине залегания пигмента и локализации поражения
| Классификация и распространение мелазмы | ||
| Гистологический тип | Частота | Клиническая картина |
| Эпидермальный | 70% | Коричневые пятна с четкими границами |
| Дермальный | 10% | Серо-коричневые пятна с размытыми границами |
| Смешанный (эпидермально-дермальный) | 20% | Коричневые и серые пятна, меланин обнаруживается в эпидермисе и дерме |
| Форма поражения | Частота | Локализация поражения |
| Центрофациальная | 65% | Щеки, лоб, верхняя губа, нос, подбородок |
| Скуловая(молярная) | 20% | Скуловая область |
| Мандибулярная | 15% | Сбласть нижней челюсти |
| Экстралицевая (редко) | 1% | Руки, предплечья, шея, грудь, спина |
Адаптировано по: Vashi NA, Wirya SA, Inyang M, Kundu RV. Facial Hyperpigmentation in Skin of Color: Special Considerations and Treatment. Am J Clin Dermatol. 2017;18(2):215-230. PMID: 27943085. https://doi.org/10.1007/s40257-016-0239-8
Интерес научного сообщества в отношении проблем, связанных с гиперпигментацией, в частности с мелазмой, растет с каждым годом. Данные тенденции подтверждаются публикационной активностью в международных рецензируемых научных журналах. Мы провели поиск в базах научных публикаций PubMed и ScienceDirect (информационная платформа Elsevier) по ключевым словам skin hyperpigmentation (пер. с англ.: гиперпигментация кожи) и melasma treatment (пер. с англ.: лечение мелазмы) за 2001—2024 гг., данные 2024 г. являются экстраполированным прогнозом. Результаты представлены на рис. 2, 3. Отмечен растущий тренд в отношении публикационной активности. Так, число публикаций по запросу melasma treatment за последние 20 лет выросло более чем в 2 раза.
Рис. 2. Поиск в PubMed по ключевым словам skin hyperpigmentation и melasma treatment (PubMed — бесплатная поисковая система по биомедицинским исследованиям; https://pubmed</strong>.ncbi.nlm.nih.gov).
Рис. 3. Поиск в ScienceDirect по ключевым словам skin hyperpigmentation и melasma treatment (гиперпигментация кожи, лечение мелазмы) (ScienceDirect (платформа Elsevier) — полнотекстовая база данных для ученых; https://www</strong>.sciencedirect.com/org).
Мелазма является частым уродующим кожным заболеванием, поскольку локализация на лице оказывает эстетическое воздействие на внешний вид пациента и часто приводит к развитию тревоги, депрессии и постоянного стресса, что требует оптимального и деликатного подхода в контексте эффективной и безопасной коррекции гиперпигментации. I. Braithwaite и соавт. показали, что постоянный психологический стресс, вызванный мелазмой, приводит к депрессии и, наоборот, выработка меланина нарушается как часть локальной реакции гипоталамо-гипофизарной оси при стрессе и депрессии. Депрессия также может способствовать повышению уровня кортизола и пропиомеланокортина, который обладает меланогенным потенциалом и вызывает увеличение содержания меланина в меланоцитах [11].
Метаанализ, проведенный на основе 16 исследований, в которых приняли участие 2963 пациента с мелазмой, показал, что частота встречаемости депрессии у пациентов с мелазмой составляет 43,4% [12].
В исследовании J.K. Ikino и соавт., проведенном в Бразилии, средний возраст пациентов с мелазмой составил 38,43±6,75 года, а средний возраст начала заболевания — 29,18±7,05 года. У 50,98% пациентов не отмечено семейного анамнеза заболевания, а наиболее частой причиной возникновения заболевания была беременность (45,10%). Чувство беспокойства зарегистрировано у 94,11% пациентов, разочарование и неуверенность в себе — у 64,71%, депрессия — у 52,94%. Не были удовлетворены внешним видом своей кожи 78,43% пациентов, которые считали ее непривлекательной [13].
Исследование, проведенное в Европе в 2019 г., выявило, что тревожные расстройства у пациентов с мелазмой составляют 11,6%, депрессию наблюдали у 12,8% пациентов, соматоформные расстройства — у 8,1% пациентов. Установлена прямая связь между тяжестью заболевания и распространенностью тревоги и депрессии [8].
Следует учитывать, что мелазма является эстетической проблемой и корректируется в частных медицинских центрах, поэтому в большинстве государственных медицинских учреждения дерматологического профиля подчас регистрируется низкая распространенность данного заболевания, что, в свою очередь, занижает статистические данные, которые формируются на основании официального обращения [14]. По результатам проспективного исследования, в котором приняли участие 140 пациентов, установлена прямая связь, доказывающая негативное влияние пигментных нарушений на качество жизни пациентов.
У 80% участников были диагностированы одно или несколько нарушений пигментации. Стеснялись своей кожи 47,3% пациентов, чувствовали, что другие сосредоточили внимание на состоянии их кожи, 21,8% пациентов, чувствовали себя непривлекательными из-за своей кожи 32,7% пациентов, маскировали нарушение пигментации 32,7% пациентов, считали, что состояние кожи влияет на их повседневную активность, 23,6% пациентов. Авторы акцентируют внимание на том, что медицинские работники должны учитывать влияние пигментных нарушений на качество жизни и обучать пациентов правильному использованию терапевтических препаратов и методов с целью повышения эффективности лечения для коррекции пигментных нарушений [15].
Лечебная косметика и лекарственные препараты для коррекции гиперпигментации и лечения мелазмы
Основа успешной терапии гиперпигментации — комплексный подход: защита от солнца, местные и системные препараты, оказывающие влияние на разные звенья патогенеза мелазмы.
Гидрохинон — наиболее популярный препарат для лечения мелазмы, однако в последнее время появились альтернативные молекулы, способные контролировать меланогенез и показавшие высокую степень безопасности и эффективности [16].
Несмотря на большое количество методов и терапевтических средств, мелазма сложно поддается терапии и не всегда возможно с высокой долей вероятности прогнозировать исход лечения [17].
Нарушение пигментации — третье по частоте среди наиболее распространенных дерматологических заболеваний, которое трудно поддается лечению, поэтому существует огромная потребность в современных и эффективных средствах для ее коррекции, включая косметические средства. В состав косметических продуктов включены молекулы, которые избирательно воздействуют на меланоциты и ингибируют ключевые регуляторные этапы синтеза меланина. В работе [18] авторы анализируют использование 10 наиболее эффективных средств лечебной косметики, некоторые из описанных молекул включены в клинические рекомендации РОДВК 2022 г. (выделены зеленым цветом в табл. 2).
Таблица 2. Молекулы, входящие в состав наружных лекарственных и косметических средств для лечения и коррекции гиперпигментации
| Клинические рекомендации «Хлоазма». РОДВК, 2022 | The top 10 cosmeceuticals for facial hyperpigmentation (топ-10 косметических ингредиентов при гиперпигментации лица) [18] |
| Гидрохинон 2% 1—2 раза в сутки 2—6 мес или до достижения желаемого результата с последующим переходом на поддерживающую терапию (B-2) | Thiamidol (тиамидол) |
| Азелаиновая кислота 20% крем, 15% гель 1—2 раза в день (B-2) | Ferulic acid (феруловая кислота) |
| Адапален 0,1% гель, крем (C-5) | Retinol (ретинол) |
| Руцинол (4-н-бутилрезорцин) 0,3% 1—2 раза в сутки до достижения желаемого результата (C-5) | Resorcinol (резорцинол) |
| Транексамовая кислота 3—6,5% 1—2 раза в сутки до достижения желаемого результата (C-5) | Licorice root extract (экстракт корня солодки) |
| Soybean (экстракт сои) | |
| Ниацинамид 2—5% 1—2 раза в сутки до достижения желаемого результата (C-5) | Nicotinamide (ниацинамид) |
| Аскорбиновая кислота, аскорбил-2-фосфат магния, аскорбил-6-пальмитат 1—2 раза в сутки до достижения желаемого результата (C-5) | Vitamin C (витамин C) |
| Арбутин 2 раза в сутки до достижения желаемого результата (B-2) | Arbutin (арбутин) |
| Койевая кислота 1—4% 1—2 раза в сутки до достижения желаемого результата (C-5) | Kojic acid (койевая кислота) |
Косметические средства широко применяются при нарушениях гиперпигментации, включая мелазму, и благодаря активным компонентам в составе влияют на фундаментальные этапы меланогенеза. В настоящее время широкое использование депигментирующей косметики продиктовано интересами со стороны общественности и дерматологического сообщества [19].
Коррекция нарушений гиперпигментации — сложная задача, требующая длительного лечения с использованием различных депигментирующих агентов, а применение косметических средств может повысить эффективность лечения с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с традиционным местным лечением такими «старыми» молекулами, как гидрохинон. Авторы признают, что список лучших косметических средств для коррекции гиперпигментации не является исчерпывающим, однако включает наиболее перспективные и многообещающие молекулы (Тиамидол, витамин С, арбутин, ретинол, никотинамид и др.) для лечения мелазмы и нарушения пигментации, которые подходят в качестве монотерапии или для сочетания с другими методами лечения. Эти молекулы показали высокую эффективность и безопасность, исследованы in vivo и in vitro [18].
Наиболее привлекательной мишенью является тирозиназа (медьсодержащий фермент с двумя ионами меди в активном центре). Данный фермент есть у различных организмов, он играет важную роль в меланогенезе, а также детерминирует степень и выраженность пигментации. В связи с этим ингибиторы тирозиназы могут быть привлекательны в косметической и медицинской промышленности в качестве депигментирующих средств. Разработано множество природных, полусинтетических и синтетических ингибиторов тирозиназы, которые могут селективно и дозозависимо оказывать моделирующее действие на меланогенез [20].
Гидрохинон
Гидрохинон первоначально использовали в качестве промышленного продукта, а его осветляющие кожу свойства были случайно обнаружены в 1938 г. Гидрохинон представляет собой органическое ароматическое соединение, которое ингибирует превращение ДОФА в меланин путем угнетения тирозиназы, а также ингибирует синтез ДНК и РНК в меланоцитах и образование меланосом. При наружном применении гидрохинон быстро всасывается в кровь и метаболизируется в печени [21]. Гидрохинон применяют в качестве монотерапии или в комбинации (трио Клигмана). В литературе гидрохинон описан как «золотой стандарт» для лечения гиперпигментации, хотя существуют серьезные опасения относительно его безопасности. Зарегистрированными осложнениями от длительного применения гидрохинона являются аллергический контактный дерматит, экзогенный охроноз, пигментация склер и ногтей, катаракта, потеря эластичности кожи, транзиторная или перманентная депигментация в результате окислительного повреждения мембранных липидов, приводящая к необратимой гибели меланоцитов [22]. В связи с этим на территории Евросоюза и Соединенных Штатов гидрохинон запрещен для использования в косметических средствах.
Тиамидол
Тиамидол (изобутиламидо-тиазолил-резорцинол, Thiamidol — патент Beiersdorf AG, Германия) — это новейшее безрецептурное депигментирующее соединение, действующее за счет ингибирования тирозиназы [23]. Подробный кинетический анализ ингибирования тирозиназы человека тиамидолом позволил определить строго конкурентный тип ингибирования и сравнительно низкую концентрацию IC50 (концентрация, при которой достигается ингибирование 50% тирозиназы), так как тиазолиламидная часть тиамидола обеспечивает гораздо лучшее ингибирование тирозиназы человека, чем углеводородные боковые цепи, присутствующие у других производных резорцинола (4-бутил-, 4-гексил- и 4-фенилэтилрезорцинол).
Большинство ингибиторов тирозиназы не имеют клинической эффективности и перспективы, поскольку они были идентифицированы с использованием тирозиназы грибов в качестве мишени. T. Mann и соавт. использовали рекомбинантную человеческую тирозиназу для скрининга 50 000 соединений [24], среди которых наиболее мощным ингибитором человеческой тирозиназы оказался тиамидол с IC50 1,1 мкмоль/л, для сравнения: IC50 гидрохинона составляет 4000 мкмоль/л. Высокоэффективные ингибиторы тирозиназы человека существенно отличаются от ингибиторов тирозиназы грибов, и наоборот. Тиамидол был идентифицирован как мощный ингибитор человеческой тирозиназы с высокой эффективностью in vitro и in vivo.
Позже T. Mann и соавт. протестировали потенциальное ингибирующее действие депигментирующих соединений, используя трехмерную модель кожи человека MelanoDerm (MatTek Corporation, Массачусетс) [24]. Арбутин продемонстрировал незначительную эффективность в ингибировании выработки меланина на моделях кожи (IC50 >4000 мкмоль/л). Койевая кислота ингибировала выработку меланина при IC50, равной 400 мкмоль/л. Данное действие было дозозависимым, потому что при концентрации ниже 200 мкмоль/л угнетение выработки меланина было незначительным (–5% при 150 мкмоль/л). Гидрохинон подавлял выработку меланина в моделях кожи MelanoDerm при IC50 15 мкмоль/л, что позволяет предположить альтернативный угнетению тирозиназы механизм действия данной молекулы; 4-бутилрезорцинол ингибировал синтез меланина при IC50 13,5 мкмоль/л. Тиамидол, в свою очередь, был самым сильным ингибитором тирозиназы в моделях кожи человека MelanoDerm с IC50, равной 0,9 мкмоль/л, как и при использовании культуры клеток (меланоцитов), в которых тиамидол заметно снижал образование меланина [24].
Ранее гидрохинон и тиамидол протестировали T. Mann и соавт. на монослойных культурах меланоцитов, чтобы проверить обратимость ингибирования. Тиамидол в концентрации 1 мкмоль/л снижал выработку меланина на 60% через 2 нед инкубации, а гидрохинон в этой же концентрации — на 85%. Однако при дальнейшем культивировании без активных соединений меланоциты, ингибированные Тиамидолом, полностью возобновили выработку меланина, достигнув исходного уровня в течение 1 нед. Напротив, обработанные гидрохиноном клетки не восстановили свою способность к выработке меланина в полном объеме даже в течение 2 нед, что говорит о меланотоксическом действии гидрохинона [25].
Помимо этого, проведены клинические исследования с применением Тиамидола, в одном из которых сравнивали эффективность и безопасность Тиамидола и гидрохинона 4%. В исследовании принимали участие 50 женщин с мелазмой и III—IV фототипом кожи. После рандомизации их разделили на две группы. В первой группе пациентки использовали Тиамидол, во второй — гидрохинон 4%, при этом все участницы исследования также применяли солнцезащитные средства. По завершении исследования снижение модифицированного индекса степени тяжести и площади мелазмы (modified Melasma Area Severity Index — mMASI) у пациенток, применявших гидрохинон, составило 33%, Тиамидол — 43%. Таким образом, Тиамидол показал лучшую эффективность [26]. Более того, это подтверждено результатами других сравнительных исследований [27, 28].
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Efficacy and Tolerability of an Isobutylamido-thiazolyl-resorcinol Cream 0,2% for Facial Hyperpigmentation, зарегистрированное в ClinicalTrial.gov (ID NCT03926845), с участием 200 добровольцев доказало эффективность тиамидола в качестве монотерапии, что характеризовалось заметным уменьшением пигментных пятен в течение 4 нед, через 12 нед некоторые пигментные пятна стали неотличимыми от окружающей кожи [29].
Формула Клигмана (Kligman’s trio), включающая в состав 5% гидрохинон, 0,1% ретиноевую кислоту и 0,1% дексаметазона ацетат, считается «золотым стандартом» лечения мелазмы с 1975 г. Гидрохинон, который является эффективным антимеланогенным соединением, в то же время плохо переносится и дает многочисленные побочные эффекты. Доказано, что Тиамидол не менее эффективен, чем гидрохинон, и имеет очень хороший профиль безопасности. C. Bertold и соавт. провели сравнительное рандомизированное двойное слепое исследование Comparison of a New Masterful Preparation to Kligman’s Trio in the Treatment of Melasm, зарегистрированное в ClinicalTrial.gov (ID NCT05119413), с участием 40 пациентов с мелазмой с целью сравнения классической тройной формулы Клигмана с формулой, в которой 5% гидрохинон заменен 0,1% тиамидолом [30]. Новая формула с Тиамидолом, применяемая 1 раз в день в сочетании с ежедневной защитой от солнца, продемонстрировала высокую эффективность в лечении мелазмы, снизив mMASI на 63% на 12-й неделе по сравнению с 39% в группе классической формулы Клигмана. Индекс влияния мелазмы на качество жизни (MelasQoL) через 12 нед снизился вдвое более эффективно в группе с новой формулой: –12,57% против –6,66% в группе классической формулы. Несмотря на то что многие врачи используют в своей практике модифицированную формулу Клигмана, включающую 0,05% третиноин, 4% гидрохинон и 0,01% флуоцинолона ацетонид и обеспечивающую лучшую переносимость, исследователи решили сохранить оригинальную формулу, поскольку она содержит более высокую концентрацию компонентов. Таким образом, новая формула с Тиамидолом по крайней мере не менее эффективна, чем самое мощное трио Клигмана. Данное обстоятельство свидетельствует о высоком потенциале тиамидола и перспективах его использования в различных формах и комбинациях для коррекции гиперпигментации.
Заключение
Первоначально косметические средства разрабатывались для улучшения внешнего вида, однако в настоящее время они имеют более широкие функции в дерматологии и косметологии, оказывая позитивное влияние на состояние кожи в контексте терапии дерматологических заболеваний как в комбинации, так и в качестве монотерапии.
Европейские рекомендации по косметическим средствам рекомендуют, чтобы оценка косметики сочетала инструментальные измерения с моделируемыми системами in vivo и in vitro в контролируемых условиях. Именно таким требованиям соответствуют косметические средства Eucerin Anti-Pigment, содержащие Тиамидол, запатентованный AG Beiersdorf (Германия), — ингибитор тирозиназы человека [31].
Состояния, сопровождаемые гиперпигментацией кожи, чрезвычайно распространены и способны оказывать существенное психосоциальное влияние, приводящее к снижению качества жизни пациентов. Данная ситуация усугубляется тем, что лечение обычно протекает длительное время и зачастую заканчивается рецидивами. Это диктует необходимость поиска эффективных и безопасных средств для борьбы с ними. Долгое время гидрохинон был «золотым стандартом» лечения гиперпигментации. В связи с тем, что молекула оказывает цитотоксическое действие, применение гидрохинона было запрещено на территории ряда стран, а дальнейший поиск эффективного и безопасного средства для лечения гиперпигментации остановился на Тиамидоле. Молекула Тиамидола характеризуется высокоспецифичным действием в отношении тирозиназы человека, а ее эффективность и безопасность имеют большую доказательную базу. Преимуществом Тиамидола по сравнению с другими средствами, такими как азелаиновая и ретиноевая кислоты, арбутин или ниацинамид, является эффективность при монотерапии. С учетом большой доказательной базы молекула широко применима при нарушениях пигментации любой этиологии.
Участие авторов:
Написание текста — А.В. Таганов, Ю.А. Соколовская, Е.Д. Заславская, Д.В. Козлова
Статистическая обработка данных — А.В. Таганов
Редактирование — Д.В. Заславский, В.А. Охлопков
Конфликт интересов. Ю.А. Соколовская является сотрудником ООО «Байерсдорф». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
Drafting the manuscript — A.V. Taganov, Yu. A. Sokolovskaya, E.D. Zaslavskaya, D.V. Kozlova
Statistical analysis — A.V. Taganov
Revising the manuscript — D.V. Zaslavsky, V.A. Okhlopkov
Conflict of interest. Yu.A. Sokolovskaya is an employee of Bayersdorf LLC. The other authors declare no conflict of interest.