Введение

Дермальные филлеры Белотеро Софт и Радиес одобрены Министерством здравоохранения РФ и FDA к применению для разглаживания умеренно выраженных и глубоких лицевых морщин и складок, в частности носогубных складок [1, 2]. Несмотря на то, что одобрение не распространяется на одновременное применение этих препаратов в области одной и той же морщины или складки, каждый из них может обеспечить немедленную коррекцию с достижением результата, близкого к естественному виду. При применении для коррекции морщин и складок на разной глубине кожи эти два инъекционных филлера могут дополнять действие друг друга: Радиес эффективен для немедленного заполнения более глубоких морщин и складок, а также для подтяжки участков с потерей объема и для придания лицу более молодого вида; Белотеро Софт — идеальный выбор для коррекции поверхностных статических и динамических морщин, а также для изменения формы губ в качестве завершающего этапа эстетической коррекции. Оба инъекционных препарата характеризуются продолжительным эффектом, и при их применении достигается естественный внешний вид.

Получено большое количество клинических данных относительно применения дермальных филлеров Белотеро и Радиес. Белотеро Софт доказал свою эффективность в 4 исследованиях и как средство для омоложения кожи [3, 4] лица, и как препарат для лечения атрофических рубцов [5] и характеризуется благоприятным и хорошо изученным профилем безопасности.

Препарат Радиес является единственным биоразлагаемым филлером, обладающим свойством быстрого восстановления утраченного объема и одновременным эффектом стимуляции выработки естественного коллагена кожи, что позволяет достичь долгосрочных результатов при его применении [6]. Он является универсальным инъекционным имплантатом и эффективным средством для достижения краткосрочных и долгосрочных результатов при проведении косметических и реконструктивных процедур. Этот инъекционный препарат часто применяют вместе с ботоксом, другими инъекционными препаратами, стимуляторами выработки коллагена и аппаратными методиками лифтинга кожи. Препарат можно разводить для повышения его универсальности и минимизации нежелательных явлений [7]. Его эффективность и безопасность также продемонстрированы в ряде исследований [8–10].

Возможность поэтапного комбинированного применения препаратов Белотеро Софт и Радиес для усиления лифтинг-эффекта вызывает интерес, но пока нет данных о проведении клинических исследований этой комбинации для коррекции сниженной эластичности кожи и морщин в нижней трети лица, области шеи и зоне декольте. Комбинированные эстетические процедуры широко применяют в клинической практике, но с учетом сложности изучения данной области о результатах их применения редко сообщают на научных конференциях и в медицинской литературе. Консенсус экспертов поддерживает комбинированный подход с применением нескольких методик в определенной последовательности для безопасного и эффективного омоложения лица [11, 12].

Цель исследования — оценка клинической эффективности, переносимости и удовлетворенности пациентов при применении комбинации препаратов Белотеро Софт и Радиес (стандартного или разведенного физиологическим раствором в соотношении 1:1) для коррекции возрастных изменений нижней трети лица, шеи и зоны декольте.

Второстепенные цели исследования заключались в оценке гистоморфологических изменений после применения комбинации препаратов Белотеро Софт и Радиес (стандартного или разведенного физиологическим раствором в соотношении 1:1) и оценке изменений эластичности кожи в динамике.

Материал и методы

Дизайн исследования

Открытое проспективное пилотное рандомизированное сравнительное клиническое исследование с иммуногистохимическим (ИГХ) анализом кожных биоптатов проведено с участием здоровых добровольцев женского пола в возрасте от 35 до 45 лет. Каждый участник исследования подписал форму информированного согласия на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено этическим комитетом. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации и ICH-GCP в период с декабря 2019 по июль 2020 г.

Участники исследования

Всего в исследовании приняли участие 14 клинически здоровых добровольцев женского пола в возрасте от 35 до 45 лет с индексом массы тела (ИМТ) менее 21 кг/м² и наличием показаний для лифтинга нижней трети лица, шеи и зоны декольте. Все участники завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом.

Во время исследования участникам исследования вводили препараты Белотеро Софт и Радиес (стандартный или разведенный физиологическим раствором в соотношении 1:1).

Четырнадцать участников исследования соответствовали критериям включения/исключения и были случайным образом распределены в экспериментальную или контрольную группу в соотношении 1:1 в соответствии с компьютерной схемой рандомизации: 1-я группа (Белотеро Софт и разведенный препарат Радиес) — 7 участников, 2-я группа (Белотеро Софт и стандартный препарат Радиес) — 7 участников. Наблюдение участников исследования проводилось в течение 5 мес.

Данные вносили в индивидуальные регистрационные карты, информация включала пол, возраст, даты и частоту проведения процедур, области инъекции препаратов, обозначение зоны биопсии, переносимость процедур и любые нежелательные эффекты.

Исследуемые препараты

В ходе исследования было запланировано 3 визита.

Инъекции проводили под местной анестезией кремом акриол про. Крем наносили за 30–45 мин до начала процедуры. Место инъекции дезынфицировали 0,05% раствором хлоргексидина биглюконата.

На первом этапе (Д01) добровольцам интрадермально вводили препарат Белотеро Софт по всему лицу и в мягкие ткани околоушной области с использованием техники микрокапель. Для инъекции 13-миллиметровую иглу 30G вводили в дерму под углом 35–40°.

Разведенный 0,9% физиологическим раствором препарат Радиес вводили подкожно с использованием векторной техники на глубину дермо-гиподермального соединения. Соотношение лекарственного препарата и физиологического раствора 1:1, 3 мл препарата на 3 мл физиологического раствора соответственно. На втором этапе (M01) препарат вводили в область средней и нижней трети лица, а также в околоушную область. Подкожные инъекции выполняли линейным ретроградным методом по линиям натяжения кожи (линиям Лангера). Канюлю 22G × 50 мм вводили в кожу на всю длину под наименьшим углом к поверхности кожи.

На всех визитах исследования выполняли панч-биопсию обработанных мягких тканей околоушной области (рис. 1).

Рис. 1. Схематичное изображение зон панч-биопсии.

Конечные точки исследования

Эффективность

Первичной конечной точкой была клиническая эффективность, а именно лифтинг-эффект после комбинированного введения препаратов Белотеро Софт и Радиес (стандартный и разведенный физиологическим раствором) на втором (M01) и третьем (M06) этапе исследования по сравнению с исходным состоянием. Оценку проводили независимые эксперты с помощью шкал Merz Aesthetics Scales. Вторичные конечные точки эффективности включали сравнение следующих показателей между группами исследования:

— оценка удовлетворенности пациентов на основании шкалы общего эстетического улучшения (GAIS), заполняли которую как участники, так и исследователи;

— оценка эластичности кожи с помощью кутометрии на втором (M01) и третьем (M06) этапе по сравнению с исходным состоянием;

— гистоморфологическая оценка, основанная на исследовании коллагена I и III типов и эластиновых волокон с помощью ИГХ-анализа.

Для ИГХ-анализа биоптаты, полученные у пациентов, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и заливали парафином по стандартной методике. Изготовлены серии парафиновых срезов по 4 мкм каждый с окрашиванием гематоксилином и эозином и окрашиванием эластиновых волокон по Вейгерту—Ван Гизону. ИГХ-реакцию проводили по стандартному протоколу путем демаскировки антигена в ретривере. Для анализа применяли моноклональные антитела к коллагену I типа (мышиные моноклональные антитела производства «Santa Cruz» (sc-293182), клон 3G3, разведение 1:100), коллагену III типа (мышиные моноклональные антитела производства «Santa Cruz» (sc-166316), клон B-4, разведение 1:100), VEGF (кроличьи поликлональные антитела производства «Abcam» (ab-183100), разведение 1:100). Реакции проводили с положительным и отрицательным контролями в отсутствие первичных антител.

Сравнительный анализ содержания коллагена I и III типов, эластина и других гистоморфологических показателей (наличие воспалительной реакции, ангиогенез) выполняли в 3 слоях биоптата (субэпителиальный, поверхностный и глубокий слои дермы). При проведении гистологического и ИГХ-анализа интенсивность окрашивания образцов оценивали полуколичественным методом. Слабое окрашивание соответствовало экспрессии маркера, оцениваемой в 2 балла, умеренное — в 4 балла, интенсивное — в 6 баллов.

Безопасность

Переносимость процедур оценивали по 4-балльной шкале оценки безопасности: 0 — нет реакции, 1 — легкая, 2 — умеренная, 3 — тяжелая (боль, отек, эритема, кровоподтеки). Нежелательные явления оценивали и регистрировали на каждом из визитов.

Статистический анализ

Исследование планировалось как пилотное, без определения размера выборки. По каждому изучаемому показателю приведены описательные статистические данные. Для анализа различий между группами по конечным точкам эффективности применяли критерий Манна—Уитни. Внутри группы конечных точек эффективности сравнивали с использованием критерия Уилкоксона.

Статистический анализ выполнен с применением специализированного программного обеспечения Stata «(StataCorp», США), версия 14.

Результаты

Исследуемая популяция

Четырнадцать прошедших скрининг здоровых добровольцев женского пола соответствовали критериям включения/исключения и были рандомизированы в две группы в соотношении 1:1. Все участники полностью прошли исследование без существенных отклонений от протокола. Популяция для оценки безопасности включает всех пациентов, получивших как минимум одну дозу любого из исследуемых препаратов (рис. 2).

Рис. 2. Распределение пациентов.

Все включенные участники разделены на две группы:

— 1-я группа (7 пациентов, получавших Белотеро Софт и препарат Радиес, разведенный физиологическим раствором в соотношении 1:1), средний возраст 40,6±5,83 года;

— 2-я группа (7 пациентов, получавших Белотеро Софт и стандартный препарат Радиес), средний возраст 38,3±4,61 года (p=0,4432, критерий Манна—Уитни).

Распределение по группам основывалось на показаниях к применению комбинации препаратов Белотеро Софт + Радиес в разведении 1:1 или Белотеро Софт + стандартный препарат Радиес.

Доступные демографические и клинические данные указывают на исходное отсутствие различий между группами по оцененным показателям.

Показатели эффективности

Оценка по шкале Мерц

Оценка с использованием валидированной шкалы Мерц выполнена на основе изменений параметров носогубных складок, марионеточных морщин и линии нижней челюсти.

В 1-й группе статистически достоверные (p=0,0082, критерий Уилкоксона) изменения в динамике по шкале Мерц отмечены со стороны носогубных складок (см. таблицу). Во 2-й группе наблюдалась тенденция к изменениям.

Оценка по шкалам Мерц

Примечание. МКР — межквартальный размах, * — статистически достоверные изменения внутри группы сравнения (критерий Уилкоксона).

Оценка марионеточных морщин выявила тенденцию к изменениям в обеих группах. Для получения статистически достоверных результатов требуется больший размер выборки.

Оценка линии нижней челюсти выявила тенденцию к изменениям в обеих группах. Для получения статистически достоверных результатов требуется больший размер выборки.

Оценка удовлетворенности пациентов по шкале GAIS

Оценка удовлетворенности участников, основанная на шкале GAIS, не выявила различий между субъективной и объективной (врачебной) оценкой из-за небольшого размера выборки и короткого периода наблюдения (оценку проводили дважды — после первого и второго этапов). После второго этапа наблюдалась тенденция к увеличению как субъективной, так и объективной (врачебной) оценки удовлетворенности результатами процедур. Изменения объективной (врачебной) оценки в группах количественно определены следующим образом: в 1-й группе на втором этапе (M01) 2,1±0,38 балла, на третьем этапе (M06) 2,3±0,49 балла (p=0,3359, критерий Уилкоксона); во 2-й группе на втором этапе (M01) 1,9±0,38 балла, на третьем этапе (M06) 2,3±0,49 балла (p=0,0781, критерий Уилкоксона).

Изменения субъективной оценки в 1-й группе составили 2,3±0,95 балла на втором этапе (M01) и 2,6±0,79 балла на третьем этапе (M06) (p=0,1723, критерий Уилкоксона); во 2-й группе — 1,7±0,76 балла на втором этапе (M01) и 2,6±0,98 балла на третьем этапе (M06) (p=0,0781, критерий Уилкоксона).

Оценка эластичности кожи

Измерение эластичности кожи с помощью кутометрии показало статистически значимые (p<0,05) изменения в динамике в щечной области и T-зоне в 1-й группе. Во 2-й группе отмечена тенденция к изменениям эластичности в щечной области и T-зоне.

Изменения эластичности кожи щечной области количественно определены следующим образом: в 1-й группе на первом этапе (D01) 56,1±10,93 балла, на втором этапе (M01) 61,0±14,08 балла (p=0,5390, критерий Уилкоксона), на третьем этапе (M06) 72,6±10,06 балла (p=0,0464, критерий Уилкоксона); во 2-й группе на первом этапе (D01) 57,7±5,47 балла, на втором этапе (M01) 54,3±17,90 балла (p=0,6979, критерий Уилкоксона), на третьем этапе (M06) 71,9±13,79 (p=0,1083, критерий Уилкоксона). Статистически значимых различий между группами не выявлено.

Изменения эластичности кожи в T-зоне в 1-й группе составили 52,0±25,89 балла на первом этапе (D01), 73,1±10,51 балла на втором этапе (M01) (p=0,1610, критерий Уилкоксона) и 72,9±15,23 балла на третьем этапе (M06) (p=0,0248, критерий Уилкоксона); во 2-й группе — 53,7±23,85, 60,9±22,32 балла (p=0,5095, критерий Уилкоксона) и 63,4±16,30 балла (p=0,39980, критерий Уилкоксона) соответственно. Статистически значимых различий между группами не выявлено.

Гистоморфологическая оценка эффективности

Сравнительная оценка гистологических и гистохимических изменений

Выполнен сравнительный анализ гистоморфологических показателей биоптата кожи до и затем через 1 и 4 мес после комбинированного введения препаратов Белотеро Софт и Радиес (разведенного физиологическим раствором или стандартного). Проведено исследование 14 кожных образцов, полученных методом панч-биопсии из позадиушной области у всех участников исследования.

Исходно эпидермис представлен многослойным плоским эпителием, в котором дифференцируются базальный, парабазальный зернистый и поверхностный ороговевающий слои. Дерма прадставлена соединительной тканью с микрососудами с признаками гиалиноза базальной мембраны и рассеянными лимфо-гистиоцитарными элементами. Обнаруживаются также придатки кожи (сальные железы и единичные волосяные фолликулы). В биоптатах также различимы небольшие прослойки жировой ткани, выраженные в разной степени. В обеих группах исходно окрашивание не выявило эластиновых волокон в субэпителиальном и поверхностном слоях дермы; вместо этого отдельные эластиновые волокна определены в периваскулярных и перигландулярных тканях в глубоких слоях дермы (0 баллов).

При окраске по Ван Гизону в дерме обнаружены отложения коллагенов красного цвета.

Через 1 мес после инъекции препарата Белотеро Софт эпидермис без патологических изменений, не утолщен, стратификация сохранена; признаки гиперкератоза в исследованном материале не наблюдаются. Сосочковый и сетчатый слои дермы определяются довольно легко, неширокие, сформированы разнонаправленными нетолстыми коллагеновыми волокнами, с умеренным количеством несколько неравномерно распределенных фибробластов и фиброцитов. При окрашивании гематоксилином и эозином и окрашивании по Ван Гизону в дерме наблюдали накопление внеклеточного матрикса с отложением пучков коллагена. Небольшое число лимфоцитов в поле зрения с несколько неравномерным распределением с типичным расположением в периваскулярных пространствах рядом с мелкими кровеносными сосудами, а также вблизи некоторых волосяных фолликулов, и их немногочисленность указывает на отсутствие воспалительной реакции в месте имплантации филлера.

В дерме выявлено некоторое увеличение количества сосудов (мелких вен, венул, капилляров и артериол) по сравнению с первым этапом исследования (p<0,05). Отмечено относительно равномерное распределение сосудов в биоптате и увеличение их просвета. Указанные изменения также могут рассматриваться как морфологические признаки активного ремоделирования соединительной ткани в месте введения дермального филлера (2–4 балла).

При окрашивания выявлены эластиновые волокна преимущественно в поверхностных и глубоких слоях дермы, расположенные вокруг сосудов и придатков кожи (2–4 балла), что значительно выше по сравнению с исходным состоянием (p<0,05).

Через 4 мес после инъекции разведенного препарата Радиес морфологические изменения кожи (ангиогенез и накопление внеклеточного матрикса и эластиновых волокон) отличались от наблюдаемых на втором этапе исследования по параметрам ангиогенеза и накопления экстрацеллюлярного матрикса и эластических волокон. Эпидермис без патологических изменений, сосочковый и сетчатый слои дермы определяются довольно легко, неширокие, сформированы разнонаправленными нетолстыми коллагеновыми волокнами, с умеренным количеством несколько неравномерно распределенных фибробластов и фиброцитов. При окрашивании гематоксилином и эозином и окрашивании по Ван Гизону в дерме выявлено повышение накопления внеклеточного матрикса с отложением пучков коллагена. Немногочисленные лимфоциты распределены несколько неравномерно в полях зрения, чаще всего располагаются периваскулярно, в стенках мелких и некрупных кровеносных сосудов, а также рядом с некоторыми волосяными фолликулами их количество невелико, что не может указывать на реакцию воспаления при имплантации филлера. Таким образом, в дерме воспалительные инфильтраты отсутствуют.

По сравнению со вторым этапом в дерме отмечено некоторое увеличение числа сосудов (мелких вен, венул, капилляров и артериол) (4 балла) (p<0,05) с расширением их просвета и относительно равномерным распределением в образце.

При окрашивании отмечено повышение количества эластиновых волокон (6 баллов) преимущественно в поверхностных и глубоких слоях дермы, расположенных вокруг сосудов и придатков кожи (p<0,05).

Похожие, но менее выраженные изменения выявлены через 4 мес после введения стандартного препарата Радиес. Результаты представлены на рис. 3 и 4.

Рис. 3. Сравнительный анализ гистоморфологических показателей биоптата кожи до, через 1 мес после инъекции препарата Белотеро Софт и через 4 мес после дополнительной инъекции разведенного или стандартного препарата Радиес.

Рис. 4. Гистологические и гистохимические показатели биоптата кожи до терапии (а—в), через 1 мес после инъекций препарата Белотеро Софт (г—е) и через 4 мес после дополнительной инъекции разведенного или стандартного препарата Радиес (ж—и).

Окраска: гематоксилин и эозин (а, г, ж), орсеин (б, д, з) и пикрофуксин Ван Гизона (в, е, и); ×400.

Сравнительные иммуногистохимические изменения

На первом этапе перед инъекцией препаратов коллаген I типа выявляли в виде тонких переплетающихся волокон, расположенных преимущественно в субэпителиальном и поверхностном слоях дермы. Коллаген III типа имел вид более толстых переплетающихся волокон с аналогичным расположением в дерме, его количество было сопоставимо с количеством коллагена I типа. Соотношение коллагена I и III типов 1,0. VEGF выявляли как участки окрашенной цитоплазмы в отдельных эндотелиальных клетках сосудов.

Сравнительный анализ иммуногистохимических показателей тканей после введения комбинации препаратов Белотеро Софт и Радиес (разведенного физиологическим раствором и стандартного) показал, что эти вмешательства давали ремоделирующий эффект на дермальный слой кожи. Это подтверждается интенсивным накоплением коллагена I и III типов в дерме (p<0,05) с сохранением соотношения 1:1 и интенсивным ангиогенезом, обеспечивающим устойчивое кровоснабжение тканей. Определяется усиление экспрессии VEGF (p<0,05) в виде цитоплазматического окрашивания в 20% эндотелиальных клеток (2 балла).

Через 4 мес после дополнительной инъекции разведенного препарата Радиес обнаружено дальнейшее увеличение концентрации тонких переплетающихся волокон коллагена I типа в дерме, преимущественно в субэпителиальных и поверхностных отделах (p<0,05). Наблюдается также дальнейшее увеличения количества коллагена III типа в виде более толстых переплетающихся волокон в тех же отделах дермы и в сопоставимом с коллагеном I типа количестве. Соотношение коллагенов I и III типов 1,0. VEGF определяется в виде цитоплазматического окрашивания в 70% эндотелиальных клеток (p<0,05).

Результаты представлены рис. 5 и 6.

Рис. 5. Сравнительный анализ иммуногистохимических показателей биоптата кожи до, через 1 мес после инъекции препарата Белотеро Софт и через 4 мес после дополнительной инъекции разведенного или стандартного препарата Радиес.

Рис. 6. Иммуногистохимические показатели биоптата кожи до терапии (а—в), через 1 мес после инъекции препарата Белотеро Софт (г—е) и через 4 мес после дополнительной инъекции разведенного или стандартного препарата Радиес (ж—и).

Иммунопероксидазные реакции в отношении VEGF (a, d, h), коллагена I типа (b, e, i) и коллагена III типа (c, f, j); ×400.

Результаты оценки безопасности

В исследовании зарегистрированы случаи эритемы, экхимозы и петехиальные кровоизлияния в месте инъекции, а также единичные гематомы, которые спонтанно разрешались в течение короткого периода времени после инъекции. В течение 5-месячного периода наблюдения дополнительных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Оценка реакции не показала статистически значимых изменений после процедур.

Обсуждение

Результаты исследования показали, что применение инъекционной комбинации Белотеро Софт и Радиес ведет к клиническому и гистоморфологическому улучшению состояния кожи. Оценка клинической эффективности по шкале Мерц указывает на тенденцию к положительным изменениям в обеих группах исследования. Однако для получения статистически достоверных результатов требуется больший размер выборки.

Оценка удовлетворенности пациента, основанная на шкале GAIS, не выявила различий между субъективной и объективной (врачебной) оценкой из-за небольшого размера выборки и короткого периода наблюдения.

Сравнительный анализ гистоморфологических изменений в тканях показал, что комбинированное применение препаратов Белотеро Софт и Радиес (стандарт) оказывают относительно более выраженное ремоделирующее действие на дерму в сравнении с комбинированными инъекциями препаратов Белотеро Софт и Радиес, разведенного физиологическим раствором (1:1). Данный вывод подтверждается более интенсивным накопление коллагенов I–III типа в дерме (p<0,05) с сохранением их соотношения 1:1 и выраженностью ангиогенеза, поддерживающего уровень кровоснабжения тканей кожи. Предполагаем, что связано это с тем фактом, что при введении одинаковых объемов Радиес (стандарт) и Радиес, разведенного физиологическим раствором (1:1), количество микросфер гидроксиапатита кальция (оказывающих стимулирующее действие на фибробласты) в зоне введения Радиес (стандарт) было больше в соотношении 1:2. Отсутствие гистологических и иммуногистохимических признаков воспаления в тканях подтверждает, что процессы стимуляции в результате проведенных комбинированных инъекциӣ препаратов Белотеро Софт и Радиес, разведенного физиологическим раствором (1:1), равно как Белотеро Софт и Радиес (стандарт), являются контролируемыми и безопасными.

В предыдущих исследованиях сообщалось об увеличении содержания коллагена III типа с постепенным его приближением к содержанию коллагена I типа [9]. Наше исследование установило увеличение содержания как коллагена I типа, так и коллагена III типа с одинаковым соотношением.

Исследование показало целесообразность предварительного введения препарата Белотеро Софт (в качестве подготовки), что подтверждается при сравнительном анализе показателей эластики и выраженности ангиогенеза, полученных в результате данного исследования, с результатами предыдущих исследований. Так в 2014 г. Y.A. Yutskovskaya и соавт. [10] провели сравнительное split-face-исследование с целью продемонстрировать эффекты Радиес и ГК-филлеров (Juvéderm Voluma) на выработку коллагена и эластина, а также другие параметры ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. Два раза проводили пункционную биопсию — через 4 и 9 мес после введения Радиес (стандарт). Данные, полученные в результате указанного исследования (на этапе 4 мес), позволительно сравнить с результатами текущего исследования.

Полученные сравнительные данные являются статистически значимыми и позволяют сделать вывод о целесообразности предварительного введения препарата на основе гиалуроновоӣ кислоты Белотеро Софт (за 1 мес до) перед введением препарата Радиес для дополнительного воздействия на сосудистую стенку в виде повышения ее проницаемости и улучшения ангиогенеза, что, в свою очередь, будет способствовать более выраженной стимуляции выработки эластина после дополнительного введения препарата Радиес.

Заключение

Цель этого рандомизированного открытого проспективного пилотного клинического исследования достигнута, и его результаты подтвердили клиническую эффективность (лифтинг-эффект) и удовлетворенность пациентов эффектом после комбинированного введения препаратов Белотеро Софт и Радиес (стандартного и разведенного физиологическим раствором). Сравнительный гистоморфологический анализ, проведенный после введения препаратов Белотеро Софт и Радиес (стандарт), продемонстрировал более выраженный ремоделирующий эффект по сравнению с применением в этой комбинации разведенного препарата Радиес. Это подтверждается тенденцией к более интенсивному ангиогенезу и более выраженному накоплению коллагена I типа в дерме (p<0,05) с сохранением их соотношения 1:1 в случаях применения Радиес (стандарт).

Список сокращений

CaHA — гидроксиапатит кальция;

FDA — Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств;

GAIS — Шкала общего эстетического улучшения;

ICH-GCP — Руководство по надлежащей клинической практике Международного совета по гармонизации;

ИГХ — иммуногистохимическое исследование;

VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.

Компания «Мерц Фармасьютикалс ГмбХ», Франкфурт-на-Майне, Германия, оказывала финансовую поддержку в подготовке публикации. Ни один из авторов не получил никакой финансовой компенсации за работу над содержанием и написанием текста этой публикации.

Заявление об авторском вкладе CRediT: Юцковская Я.А. — концептуализация, методология, руководство проектом, написание чернового варианта статьи; Коган Е.А., Королева А.Ю. — исследование, изучение и анализ источников; пересмотр и редактирование статьи.

Конфликт интересов: Д-ра Юцковская Я.А. — консультант и исследователь для компании «Мерц Фармасьютикалс». Доктора Коган Е.А., Королева А.Ю. заявляют об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt am Main, Germany, provided financial support for the preparation of the publication. None of the authors received any financial compensation for the work on the content and writing of the text of this publication. All the listed authors approved the article before submitting it for publication.

Statement of the author’s contribution CRediT: Yutskovskaya Ya.A. — conceptualization, methodology, project management, writing a draft version of the article; Kogan E.A., Koroleva A.Yu. — research, study and analysis of sources; revision and editing of the article.

Conflict of interest: Dr. Yutskovskaya Ya.A. — consultant and researcher for the company «Merz Pharmaceuticals». Doctors Kogan E.A., Koroleva A.Y. declare that there is no conflict of interest in this work.