Введение
Рак молочной железы уверенно сохраняет лидирующие позиции в женской онкологической заболеваемости с тенденцией роста в некоторых странах. По данным исследователей, 1 из 8 женщин в западных странах [1, 2], 1 из 10 женщин в России [3] и 1 из 12 женщин в мире [4] в течение своей жизни столкнутся с данным заболеванием. При этом совершенствование ранней диагностики и маммографического скрининга, комплексного лечения, в частности химиотерапии и таргетной терапии, развитие молекулярной онкологии, персонализация лечения — все вместе привело к двукратному улучшению показателей выживаемости [5—7]. Это означает, что женщины, столкнувшиеся с данным диагнозом, смогут жить десятки лет после лечения и захотят восстановить и улучшить качество жизни.
В то же время пик заболеваемости раком молочной железы приходится на возраст 35—55 лет [8], когда появляются первые признаки возрастных изменений лица, тела, а вслед за ними и желание обратиться к специалистам по эстетической дерматологии для решения тех или иных эстетических задач [9].
Именно на этом этапе пациентки с раком молочной железы в анамнезе сталкиваются с архаичными и зачастую суеверными предостережениями и ограничениями со стороны общества и, что еще более неприемлемо, со стороны медицинского сообщества. Женщинам рекомендуется воздержаться, например, от инъекционных методов омоложения или лазерных процедур, потому что последние «могут спровоцировать рецидив и прогрессирование основного ракового заболевания».
Цель обзора — обобщение доказательной базы относительно безопасности самых распространенных эстетических дерматологических процедур у больных раком молочной железы.
Факторы риска рака молочной железы
Прежде чем переходить к рассмотрению процедур эстетической дерматологии, рассмотрим список доказанных этиологических факторов развития рака молочной железы.
В крупнейшем метаанализе, который провели H.D. Nelson и соавт. (2012), проанализированы факторы риска рака молочной железы у женщин в возрасте 40—49 лет. Рассмотрев все публикации относительно данной темы на основных медицинских ресурсах (MEDLINE, Cochrane и т.д.), авторы выделили 9036 публикаций за 1996—2011 гг., из которых по критериям отбора подошли только 95. По результатам систематического анализа авторы выделили три группы факторов риска: персональные (расовая и этническая принадлежность, индекс массы тела, физическая активность, употребление алкоголя, курение), отягощенный семейный и личный анамнез (наличие случаев рака молочной железы у членов семьи первой степени родства, высокая плотность груди, множественные биопсии в области молочной железы) и репродуктивные (возраст при менархе, количество родов, возраст при первых родах, возраст наступления менопаузы, менопаузальная гормональная терапия) [10].
Ни в одной из 9036 публикаций факторы, связанные с эстетическими процедурами, не выявлены (в эпидемиологических исследованиях) или не рассмотрены (в проспективных исследованиях) в качестве факторов риска рака молочной железы.
В другом метаанализе авторы рассмотрели 1211 публикаций за 1997—2017 гг. для выявления факторов риска рака молочной железы у женщин, проживающих в странах Юго-Восточной Азии. Из них по критериям отбора подошли только 15. Авторы зафиксировали факторы риска и разделили их на модифицируемые (прием оральных контрацептивов, грудное вскармливание, количество детей, индекс массы тела и наличие официального брака) и немодифицируемые (возраст, отягощенный семейный анамнез и менопаузальный статус) [11].
Подобным образом авторы других национальных или всемирных метаанализов по факторам риска молочной железы не указывают косметические или другие процедуры эстетической дерматологии в качестве факторов риска рака молочной железы [12—14].
Наиболее распространенные процедуры эстетической дерматологии среди женщин
Согласно ежегодному официальному докладу Американского общества пластических хирургов (American Society of Plastic Surgeons) в 2020 г. самыми популярными эстетическими (нехирургическими) процедурами в США были: инъекции ботулинотоксина (4,4 млн), инъекции филлеров (3,4 млн), лазерная шлифовка кожи (997 245), химические пилинги (931 473) и лечение источником интенсивного пульсирующего света (827 409) [15].
Рассмотрим безопасность двух наиболее распространенных процедур: инъекций препаратов ботулинотоксина и введения филлеров мягких тканей.
Безопасность препаратов ботулинотоксина A у пациентов с раком молочной железы
С момента проведения первых, предварительных исследований в начале 1990-х годов использование ботулинического токсина в эстетических целях прошло путь от новинки с почти шокирующей концепцией до тенденции, широко обсуждаемой в средствах массовой информации [16].
Изначально разработанный как терапевтический препарат для лечения локальной гиперактивности мышц, особенно в периорбитальной зоне, в настоящее время ботулинический токсин типа А широко используется для лечения целого ряда проблем и заболеваний, включая применение в эстетической медицине (коррекция мимических морщин и отдельных проявлений конституциональных особенностей или возрастных изменений) [17]. В дерматологии данный препарат применяется для профилактики и лечения рубцов, лечения розацеа, гипергидроза, постгерпетической невралгии и т.д. [17—19]. Безопасность и эффективность препаратов ботулинотоксина для вышеуказанных целей установлена в ходе многочисленных клинических исследований и успешного применения у сотен тысяч пациентов [20—23].
В России зарегистрированы следующие препараты ботулинотоксина для применения в эстетических целях: онаботулотоксин А, абоботулотоксин А, инкоботулотоксин А, комплекс ботулинического токсина типа A с гемагглютинином, ботулинический токсин типа A. Возможные побочные эффекты, указанные производителями, обобщены в табл. 1, откуда видно, что канцерогенность не характерна ни для одного из указанных препаратов.
Таблица 1. Побочные эффекты при применении препаратов ботулинотоксина А с целью коррекции мимических морщин1
| Побочные эффекты | Комплекс ботулинический токсин типа A — гемагглютинин (препарат 1) | Комплекс ботулинический токсин типа A — гемагглютинин (препарат 2) | Ботулинический токсин типа A (препарат 1) | Комплекс ботулинического токсина типа A с гемагглютинином | Комплекс ботулинический токсин типа A — гемагглютинин (препарат 3) | Ботулинический токсин типа A (препарат 2) | Ботулинический токсин типа A (препарат 3) |
| Головнная боль, парестезии | >1/100, <1/10 | Очень часто | Не указано | Редко | Не указано | Не указано | Не указано |
| Птоз, отек век и слизистой оболочки глаза | >1/100, <1/10 | Часто | Не указано | Редко | Не указано | Не указано | Не указано |
| Тошнота | >1/100, <1/10 | Часто | Не указано | Редко | Не указано | Не указано | Редко |
| Эритема, стянутость кожи | >1/100, <1/10 | Редко | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано | Редко |
| Мышечная слабость | >1/100, <1/10 | Часто | При дозе, превышаюшей 200 Ед | Очень редко | Не указано | Не указано | Редко |
| Боль в области лица, отек места инъекции, экхимозы, боль в месте инъекции, раздражение кожи в месте инъекции | >1/100, <1/10 | Очень часто | 2—5% | Часто | 2—5% | 2—5% | Редко |
| Выраженная мышечная слабость, дисфагия, аспирация / аспирационная пневмония, в некоторых случаях с летальным исходом | Очень редко | Очень редко (1/10 000) | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано |
| Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая аритмии и инфаркт миокарда | Очень редко | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано |
| Реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа; анафилактические реакции, сывороточная болезнь, крапивница, отек мягких тканей и одышка | Редко | Редко | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано | Не указано |
1По данным справочника лекарственных средств www.vidal.ru.
Чтобы оценить влияние препаратов ботулинотоксина на клетки рака молочной железы, мы выполнили поиск в крупнейших базах данных (pubmed.org, Google Scholar) при помощи словосочетаний «botulinum toxin», «botulinum neurotoxin», «onabotulinumtoxin A», «incobotulinumtoxin A», «abobotulinumtoxin A», «rimabotulinumtoxin B» вместе с «breast cancer cells», «breast cancer cell line». По указанным характеристикам обнаружено 330 англоязычных исследований (рисунок), из которых релевантными для обзора оказались всего 49. Из них 45 исключены, а оставшиеся 4 оригинальные статьи обобщены в табл. 2.
Процесс поиска исследований, изучающих влияние ботулинотоксина А на клетки рака молочной железы.
Таблица 2. Краткая характеристика исследований, изучающих влияние ботулинотоксина А на клетки рака молочной железы
| Источник | Название исследования | Тип исследования, дизайн | Результаты |
| C. Bandala и соавт., 2012 [24] | Synaptic vesicle protein 2 (SV2) isoforms (Изоформы синаптического белка 2) | In vitro Культивированные клеточные линии MDA-MB-231, SKBR3 и T47D подверглись лизису, а их белки и экспрессия мРНК проанализированы при помощи ПЦР и вестерн-блота соответственно | Результаты свидетельствуют о возможной клеточной трансдифференциации и нейрональном генезе РМЖ, что указывает на возможность использования SV2 в качестве молекулярного маркера и средства для лечения рака при помощи ботулинотоксина |
| C. Bandala и соавт., 2013 [25] | Effect of botulinum toxin A on proliferation and apoptosis in the T47D breast cancer cell line (Влияние ботулинотоксина A на пролиферацию и апоптоз T47D-клеток рака молочной железы) | In vitro Добавление различных концентраций ботулотоксина A к T47D раковым клеткам | Ботулинотоксин вместе с каспазой-3 замедляет рост T47D-клеток и вызывает апоптоз |
| C. Bandala и соавт., 2015 [26] | Botulinum neurotoxin type A inhibits synaptic vesicle 2 expression in breast cancer cell lines (Ботулинотоксин A ингибирует синаптические везикулы 2-го типа в клетках рака молочной железы) | In vitro Добавление ботулинотоксина A к клеткам рака молочной железы (РМЖ) | Ботулинотоксин А уменьшает количество белка SV2 на поверхности раковых клеток |
| S. Hajighasemlou и соавт., 2015 [27] | Preparation of immunotoxin herceptin-botulinum and killing effects on two breast cancer cell lines (Подготовка иммунотоксина герцептин- ботулинотоксин и убивающие эффекты на двух линиях рака молочной железы) | In vitro Добавление ботулинотоксина A к Her2-позитивным клеткам РМЖ, которые чувствительны к герцептину | Значительно улучшилась эффективность герцептина |
Таким образом, исследования in vitro указывают на то, что при непосредственном воздействии ботулинотоксин влияет на определенные клеточные линии рака молочной железы, приводя к замедлению роста и апоптозу. Более того, при сочетании с определенными препаратами (например, с герцептином) он повышает активность их действия, позволяя тем самым уменьшить их дозу.
Ботулинотоксин типа А в качестве терапевтического агента у пациентов после мастэктомии известен давно, так как широко применяется в клинической практике для купирования хронической боли. В реконструктивной хирургии инъекции ботокса в области DIEP-лоскута (англ. deep inferior epigastric perforator — лоскут на перфорантах глубокой нижней надчревной артерии) помогает предотвратить перекрут сосудистой ножки. Исследования, посвященные применению ботулинотоксина для реабилитации пациентов с раком молочнойжелезы после мастэктомии или радиотерапии, обобщены в табл. 3.
Таблица 3. Результаты исследований роли ботулинотоксина в купировании хронической боли после радиотерапии или хирургического лечения рака молочной железы
| Источник | Число пациентов, тип исследования | Вид токсина | Тип противоракового лечения | Результаты |
| R. Layeeque и соавт., 2004 [28] | 6, ретроспективное | Онаботулино- токсин A, 100 Ед | Мастэктомия, установка экспандера | Значительное уменьшение боли в группе с ботулинотоксином (p<0,00001) по сравнению с группой с применением наркотических обезболивающих средств |
| M.D. Stubblefield и соавт., 2008 [29] | 23, ретроспективное | Онаботулинотоксин A, 25—200 Ед | Радиотерапия, хирургическое лечение | Купирование болевого синдрома у 85% пациентов |
| K.K. Lo, J.K. Aycock, 2015 [30] | 23, проспективное рандомизированное двойное слепое контролируемое | Онаботулинотоксин A, 100 Ед | Мастэктомия, установка экспандера | Не отмечено статистически значимой разницы между предоперационными и послеоперационными показателями интенсивности боли на стороне с ботулотоксином по сравнению с контрольной стороной |
| R. Rostami и соавт. 2015 [31] | 7, проспективное | Инкоботулинотоксин A, 100 Ед | Хирургическое лечение | Достоверное улучшение по ВАШ (p<0,05). Улучшение качества жизни у 38% пациентов (p<0,05) |
| A. De Groef и соавт., 2018 [32] | 50, двойное слепое проспективное | Онаботулинотоксин A, 100 Ед | Хирургическое лечение | Сокращение болевого синдрома на 60% в группе с ботулинотоксином и на 40% в группе с инъекциями физиологического раствора (статистически недостоверно) |
С момента применения в медицине по настоящее время не зарегистрировано ни одного побочного действия препаратов ботулинотоксина, которое могло бы напрямую или опосредованно влиять на процессы канцерогенеза или прогрессирования и метастазирования рака молочной железы. В списке противопоказаний к применению препаратов ботулинотоксина типа А не фигурируют пациенты с раком молочной железы. При этом ряд проведенных in vitro исследований демонстрирует, что препараты ботулинотоксина типа А угнетают деление раковых клеток, запускают апоптоз и усиливают действие некоторых таргетных препаратов, например трастузумаба. Одной из ярких демонстраций безопасности ботулинотоксина А является его многолетнее использование в области ракового ложа и в соседних зонах (большая грудная мышца, мышцы плечевого сустава) для купирования постмастэктомического или постлучевого болевого синдрома. При этом применяются дозы препарата, значительно превышающие таковые при применении в эстетических целях (при лечении гиперкинетических морщин в области лица).
Все вышесказанное в целом демонстрирует безопасность применения препаратов ботулинотоксина типа А в эстетических целях у пациенток, перенесших рак молочной железы.
Безопасность эстетического применения филлеров у пациентов с раком молочной железы
Как было указано выше, второй по распространенности процедурой после применения инъекций ботулинотоксина являются инъекции филлеров мягких тканей (15), краткая характеристика которых приведена в табл. 4.
Таблица 4. Краткая характеристика наиболее распространенных филлеров мягких тканей
| Торговое название | Характеристика, область применения | Регистрация в России |
| Биодеградируемые препараты На основе гиалуроновой кислоты (не животного происхождения) | ||
| Препарат 1 | Для заполнения морщин, увеличения губ (100 000 Ед/мл). Меньше размеры частиц геля для поверхностных линий (500 000 Ед/мл). Глубокий дермальный филлер, крупные частицы (10 000 Ед/мл) | + |
| Препарат 2 | От поверхностных до глубоких морщин | + |
| Препарат 3 | Более высокосшитая формула для общего увеличения объема лица и коррекции более глубоких складок и морщин | + |
| Препарат 4 | Высококогезивный гель для восстановления потерянного объема лица | + |
| Препарат 5 | Для заполнения морщин, от поверхностных до глубоких, а также для увеличения губ и объема на некоторых участках лица | + |
| Препарат 6 | Для заполнения морщин, от поверхностных до глубоких, а также для увеличения губ и объема на некоторых участках лица (скулы, подбородок) | + |
| Препарат 7 | Различные формулы и консистенции для заполнения потерянных объемов и морщин | + |
| Препараты на основе человеческого коллагена | ||
| Препарат 1 | Тонкие морщины в периоральной зоне, вокруг носа или глаз, рубцы после акне | + |
| Препарат 2 | Глубокие линии и морщины | + |
| На основе очищенного животного коллагена (коровьего) | ||
| Препарат 3 | Для заполнения тонких и средних морщин | + |
| Препарат 4 | Глубокие морщины | + |
| Биодеградируемые стимуляторы коллагена | ||
| Препарат 1 | Поли-L-молочная кислота, заполняет морщины и линии, добавляет объем | + |
| Препарат 2 | Микросферы гидроксиапатита кальция, растворенные в гелевой среде. Заполняет средние и выраженные морщины | + |
| Недеградируемые продукты | ||
| Препарат 1 | Микросферы полиметилметакрилата в растворе 3,5% коллагена и 0,3% лидокаина. Препарат показан для заполнения глубоких морщин | + |
| Препарат 2 | 2,5% полиакриламид в водном растворе, показан для контурирования лица | + |
Осложнения, связанные с введением филлеров мягких тканей, можно разделить на ранние и отдаленные.
Ранние осложнения, в свою очередь, разделяются на реакции в месте введения (эритема, отек, болезненность, чувствительность, кровоподтеки и зуд), инфекционные осложнения (эритема, отек, болезненность, акне, узлы/абсцессы), гиперчувствительность (эритема, отек, болезненность, формирование плотных узелков), узлы, асимметрии, неровный контур в связи с неправильной техникой введения, пигментацию/депигментацию кожи, некроз местных тканей в связи с сосудистой эмболией. К отдаленным осложнениям также относятся инфекционные осложнения, такие как атипичные инфекции (микобактерии), эритемы, отек, болезненность/чувствительность, системные проявления инфекционного процесса, образование биопленок, образование рубцов, гранулемы, депигментация, миграция материала и иммунные реакции (от местных до системных) [33, 34].
Чтобы исследовать безопасность введения филлеров мягких тканей у пациентов с раком молочной железы, мы выполнили поиск в научных базах данных (pubmed.org, Google Scholar) при помощи словосочетаний «breast cancer», «dermal filler», «soft tissue filler», «hyaluronan», «hyaluronic acid», при этом исключив из поиска слова «lipofilling», «fat injection» и «adipofilling», и нашли 198 англоязычных исследований, из которых релевантными для данного обзора оказались всего 95. Из них были исключены 45 обзорных статей, 37 глав из книг, 8 статей об использования филлеров в области оперированной или контралатеральной молочной железы; оставшиеся 5 статей обобщены в табл. 5.
Таблица 5. Безопасность введения филлеров мягких тканей пациенткам с раком молочной железы
| Источник | Число пациентов, тип исследования | Вид препарата, объем | Результаты |
| A. Shamban, 2014 [35] | 9, после химиотерапии. Проспективное клиническое, фаза IV | Введено в среднем 2,4 мл мелкочастичной гиалуроновой кислоты вместе с лидокаином в области носогубных складок и 57,8 Ед абоботулинотоксина А в области межбровья | Гиалуроновую кислоту пациентки переносили в целом хорошо. Побочные эффекты (гематома, покраснение, отек, болезненность, чувствительность, зуд и т.д.) были локализованы и проходили за 1—2 дня. Единственный побочный эффект, связанный с абоботулинотоксином А, — раздражение и легкая болезненность на месте инъекции у 1 пациентки |
| A. Coughlin и соавт., 2021 [36] | 1, клинический случай | На микроснимках препаратов мягких тканей вокруг околоушной железы визуализировали аморфные, слегка базофильные на окраске гематоксилин-эозином инородные тела, характерные для гиалуроновой кислоты или полиакриламидного геля | Дальнейшая тонкоигольная аспирация показала «когезивные группы эпителиоидных клеток и обильное наличие матрицы, похожей на хондроидную ткань». Нельзя исключить плеоморфную аденому. У пациентки в анамнезе были многократные инъекции филлеров в области лба, сделанные много лет назад лицензированным дерматологом. В анамнезе также рак молочной железы, тиреоидит Хашимото и кардиологические заболевания |
| B.P. Hibler и соавт., 2018 [37] | 1, клинический случай | Филлер на основе гиалуроновой кислоты | Авторы сообщают об отсроченной гранулематозной реакции на дермальный филлер на основе гиалуроновой кислоты после применения препарата нератиниб, ингибитора тирозинкиназы. Нератиниб является препаратом для лечения HER2 (neu/ERBB2) положительного рака |
| N. Sahiner и соавт., 2020 [38] | In vitro | Гиалуроновая кислота | Сшитые микрочастицы гиалуроновой кислоты исследованы на предмет возможности их использования для таргетированной доставки лекарственных препаратов. Исследование показало, что гиалуроновая кислота повышает поверхность взаимодействия препарата с тканями и позволяет доставить более высокие концентрации до ракового очага |
При обсуждении применения филлеров у онкологических больных нужно учитывать: возможное воздействие филлеров на основной онкологический процесс в качестве иммуногенного фактора, который может потенциально влиять на частоту, прогрессирование, агрессивность злокачественных опухолей.
В то же время препараты, которые применяются для лечения злокачественных опухолей, — противоопухолевые, цитотоксические, биологические и иммунотерапевтические агенты, в свою очередь, могут повлиять на частоту осложнений после введения филлеров.
Несмотря на то что отсутствуют клинические исследования на тему применения филлеров на фоне активной химиотерапии, общепринятые рекомендации и протоколы отмечают, что следует подождать минимум 6—10 мес после окончания адъювантной химиотерапии или радиотерапии рака молочной железы до начала введения филлеров [39]. Данные рекомендации исходят от того, что химиотерапия вызывает долгосрочные изменения в иммунной системе, которые могут продержаться до 12 мес [40]. Практически одинаковые рекомендации существуют относительно лучевой терапии (подождать 6—12 мес после окончания терапии), хотя ее влияние на иммунитет может быть парадоксальным (стимуляция/торможение) и зависит от примененного режима [41].
Таким образом, как видно из табл. 5, в литературе существует очень ограниченное количество клинических исследований (в данном случае только одно исследование, проведенное на весьма ограниченном количестве пациентов), изучающих безопасность применения филлеров мягких тканей у пациентов с раком молочной железы. Однако на основании знаний из онкоиммунологии и уже изученного влияния противоракового лечения (химиотерапии, радиотерапии, таргетной терапии) на иммунитет рекомендуется воздержаться от инъекций филлеров минимум 6 мес после окончания противоракового лечения. Период 6—12 мес, по рекомендациям некоторых авторов, является сроком, когда доктор сам должен решить вопрос о целесообразности введения филлеров ввиду потенциальной психологической пользы и необходимости восстановления качества жизни пациентов. Что касается взаимодействия основного химического соединения в составе самых популярных филлеров — гиалуроновой кислоты — с раковым процессом, то некоторые исследования, наоборот, указывают на потенциал для применения филлеров в противоопухолевой терапии, в частности в качестве транспортера химиопрепаратов до таргетных тканей.
Заключение
Систематический анализ англоязычных исследований относительно безопасности применения ботулинотоксина А и филлеров мягких тканей у больных раком молочной железы показывает, что препараты и первой, и второй групп являются безопасными для применения у этих пациенток и находятся на стадии экспериментальных исследований в качестве препаратов, усиливающих влияние противоопухолевых агентов. Для препаратов ботулинотоксина А не существует временны́х ограничений по введению у онкологических пациентов, в то время как филлеры мягких тканей рекомендуется вводить через 6—12 мес после окончания химиотерапии, радиотерапии или таргетной терапии (моноклональные антитела).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.