Противовоспалительный эффект комбинации кальципотриола и бетаметазона дипропионата

Псориаз — хроническое заболевание, в патогенез которого вовлечено большое количество звеньев иммунной системы. Нарушение врожденных и адаптивных иммунных реакций в коже лежит в основе развития и поддержания воспаления, «регулируемого цитокинами», что приводит к неконтролируемой пролиферации кератиноцитов и к снижению степени их дифференцировки. Кератиноциты взаимодействуют со многими типами клеток (врожденные и адаптивные иммунные клетки, эндотелиоциты сосудов). Врожденный путь обычно быстрый, тогда как другой требует времени для развития, но создает своего рода иммунную память. Инфильтрирующие кожу T-лимфоциты (преимущественно T-хелперы (Th) 1, 17 и 22), клетки моноцитарно-макрофагальной системы и кератиноциты вырабатывают провоспалительные цитокины, способствующие гиперпролиферации и нарушению дифференцировки кератиноцитов. Кератиноциты пораженных участков, в свою очередь, вырабатывают цитокины, которые поддерживают активированное состояние T-клеток. В патогенезе псориаза за манифестацию заболевания в первую очередь отвечают кератиноциты, а за его развитие и прогрессию — иммунные клетки [1].

Цитокиновый профиль псориатических очагов указывает на T-хелперную поляризацию CD4⁺-клеток, а также на цитотоксическую поляризацию CD8⁺-клеток (табл. 1). Th-лимфоциты в зависимости от секретируемых факторов делятся на клетки Th1-типа, продуцирующие такие цитокины, как интерлейкин (ИЛ) ИЛ-2, интерферон-гамма (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), вызывающие клеточно-опосредованный иммунный ответ, и Th2-типа, продуцирующие ИЛ 4, 5, 6, 9, 10, 13, приводящие к развитию гуморального иммунного ответа, а также ответственные за нейтрофильный и в целом за фагоцитарный ответ, а также за репаративные процессы и клеточную пролиферацию CD4⁺-Th17/22-клеток и продуцируемые ими ИЛ 17, 22, 23, 26. Псориаз ассоциирован с преобладанием цитокинов, продуцируемых Th1- и Th17-клетками и с относительным уменьшением экспрессии цитокинов, производимых Th2-лимфоцитами. Помимо этого, имеют значение эпидермальные CD8+T-клетки, которые вырабатывают ИФН-γ, ИЛ 17 и 22. С одной стороны, при псориатической болезни активизируются провоспалительные механизмы. С другой — при данной патологии происходит подавление противовоспалительных путей. Функция регуляторных T-клеток (Treg) нарушена, что приводит к изменению баланса Th17/Treg. Дисфункция Treg, равно как и Th 1, 2, 17, 22, приводит к высвобождению соответствующих цитокинов [1, 2].

Таблица 1. Функции цитокинов, участвующих в патогенезе псориаза, и их возможная роль на разных стадиях псориаза [1—5].

Примечание. ПС — прогрессирующая стадия, ранние изменения, СС — стационарная стадия, СР — стадия регресса, НИ — нет информации, ПсА — псориатический артрит, Пс — псориаз, N — норма, Кц — кератиноциты, ДК — дендритные клетки, ПЯЛ — полиморфно-ядерные лимфоциты, МФ — макрофаги, NK — натуральные киллеры, Нф — нейтрофилы, Мн — моноциты, ФБ — фибробласты.

Кроме того, активированные воспалительные дендритные клетки (ДК) продуцируют фактор некроза опухоли-α, ИЛ 12 и 23. Эти цитокины поддерживают или стимулируют клетки Th 1, 17 и 22 [6].

В ряде исследований показано, что поврежденные кератиноциты индуцируют иммунный ответ, опосредованный плазмоцитоидными (пДК) и миелоидными (мДК) дендритными клетками за счет комплексов нуклеиновой кислоты и кателицидина LL37, в большом количестве формирующихся в псориатическом эпидермисе после травмы [7, 8]. Данные комплексы индуцируют усиленную продукцию ИФН-α пДК, а также ИЛ-6 и ФНО-α мДК [9]. Схожий механизм активации пДК описан для β-дефензинов 2 и 3, двух других продуцируемых кератиноцитами катионных антимикробных пептидов [10]. Также LL37 регулирует экспрессию цитокинов семейства ИЛ-1, включая ИЛ-36γ, самими кератиноцитами в пара- и аутокринной манере [11]. Кроме того, LL37 важен для индукции ряда хемокинов — так, CXCL8 и CXCL1 опосредуют миграцию нейтрофилов в кожные очаги, что характерно для ранней фазы псориаза, а CXCL10 и CCL20 участвуют в развитии адаптивного иммунного ответа, связанного с ДК и Th17 и наблюдающегося в более позднюю фазу [11].

В начальную фазу псориаза кератиноцитами экспрессируются и другие хемотаксические факторы. Например, химерин, также продуцируемый фибробластами дермы, ответственен за миграцию и накопление BDCA-2+ пДК в коже до появления первых признаков псориаза, а также в свежих псориатических очагах. За счет продукции ИФН-α, индуцирующего созревание мДК, пДК активируют патогенные T-лимфоциты, а также инициируют мононуклеарный Th1-ответ, наблюдаемый и в позднюю фазу псориаза [12, 13]. В более поздние фазы патогенеза псориаза экспрессия химерина кератиноцитами и фибробластами прекращается, а пДК исчезают из полностью сформированных псориатических бляшек [14].

Роль ИФН-α в патогенезе псориаза подтверждается экспериментальными данными — повышение его содержания и индукции сигналов в кератиноцитах псориатических бляшек, а также обострение псориаза у пациентов, получавших лечение интерфероном или его индуктором имиквимодом по поводу других заболеваний [15—17].

ИЛ-1α является дополнительным индуктором врожденного иммунного ответа при псориазе и способствует аккумуляции нейтрофилов и моноцитов в ходе ранней фазы формирования псориатической папулы. Под действием ИЛ-1α происходит сборка инфламмасом, имеющих сенсор ауто-ДНК AIM2, что приводит к продукции ИЛ 1β и 18, двух других членов семейства ИЛ-1. При этом при псориазе наблюдается нарушение механизмов обратной связи в системе ИЛ-1 — ИЛ-1-рецептор. Помимо провоспалительного эффекта ИЛ-1α также усиливает пролиферацию и активацию кератиноцитов и эндотелиоцитов [18, 19].

Следующим шагом патогенеза «включается» адаптивное звено иммунного ответа — под действием описанных выше цитокинов ранней фазы происходят активация ДК, усиление экспрессии ими молекул CD83, CD86 и HLA-DR и презентирование или кросс-презентирование T-лимфоцитам аутоантигенов наряду с продукцией ИЛ 6 и 23, что приводит к дифференцировке T-лимфоцитов с формированием субсетов Th1/Tc1, Th17/Tc17 и Th22/Tc22 и созданию в псориатическом очаге характерного цитокинового профиля, включающего ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ 17 и 22 [15, 16]. Эти процессы соответствуют более поздним фазам псориаза.

При всех формах псориаза топическая терапия является важнейшей составляющей. Наиболее часто назначаются средства с кератолитическими компонентами, такими как салициловая кислота 2—5%, мочевина 2—10%. Однако применение кератолитиков при прогрессирующей стадии ограничено по ряду причин. Сами по себе кератолитики не оказывают противовоспалительного действия, поэтому такие препараты в основном используются в комбинации с топическими глюкокортикостероидами (тГКС). Салициловая кислота может вызывать ирритацию (в кератолитической концентрации 2% и более), а в концентрации 5% оказывать и токсическое действие на организм (при условиях высокой пенетрации). Более того, в прогрессирующую стадию заболевания отмечается положительный феномен Кебнера (появление высыпаний в зоне даже незначительной травматизации кожи). При использовании салициловой кислоты на данной стадии возможны явления кебнеризации, некомпенсируемые даже присутствующим в комбинации наружным кортикостероидным препаратом (в случае использования таковой). В то же время концентрация салициловой кислоты в наиболее распространенных многокомпонентных препаратах (2—3%) недостаточна для необходимого кератолитического эффекта при выраженном гиперкератозе (например, при ладонно-подошвенной форме псориаза, рупиоидном псориазе или нелеченном псориазе).

Препаратами первой линии с наиболее доказанной эффективностью для наружной терапии псориаза в настоящее время является кальципотриол (аналог витамина D3, агонист рецепторов к витамину D3) и его комбинация с бетаметазона дипропионатом. Монопрепарат, содержащий кальципотриол, обладает постепенно нарастающей (4—8 нед при 2-кратном нанесении в день), но стойкой клинической эффективностью. Общая эффективность кальципотриола сопоставима с таковой у комбинированного препарата, содержащего бетаметазона дипропионат и салициловую кислоту, в том числе по критерию уменьшения шелушения. Более того, клинический эффект от монотерапии кальципотриола удерживается длительнее, чем при комбинации тГКС и салициловой кислоты [20].

Особый интерес в арсенале наружных средств представляет комбинация кальципотриола и бетаметазона, эффективность которой обусловлена синергичным действием компонентов на пролиферацию, дифференцировку кератиноцитов и на иммунное воспаление в коже при псориазе (табл. 2). Данная комбинация подходит как для длительной (в том числе поддерживающей), так и для стартовой терапии псориаза, являясь первой линией наружной терапии бляшечного псориаза легкой и средней степени тяжести [21, 22]. Существуют некоторые различия между механизмом действия глюкокортикоидов и кальципотриола в модуляции иммунной системы [23, 24]. Глюкокортикоиды являются мощными противовоспалительными средствами с широким иммуносупрессивным действием, которые блокируют сразу несколько путей воспаления и индуцируют апоптоз [25, 26]. Напротив, агонисты рецепторов витамина D3 способствуют иммуномодулирующему эффекту, индуцируя некоторую толерантность ДК и T-клеток, повышая иммуносупрессивную способность регуляторных T-клеток [27—29]. Глюкокортикостероиды в целом ингибируют активность T-клеток, а кальципотриол — звено Th1/Th17 [30]. В исследованиях продемонстрировано снижение продукции цитокинов Th1/Th17, ИФН-γ и ИЛ-17A и увеличение продукции цитокина Th2 IL-4 при лечении кальципотриолом [31]. Данный препарат также нормализует провоспалительную цитокиновую среду при псориазе, включая снижение транскриптов ИЛ 17A, 17F и 8 в коже с псориатическими высыпаниями и ингибирование Th17-индуцированной экспрессии ИЛ 6, 8, β-дефензина-2, -3, S100A7 и S100A15 в кератиноцитах, тем самым прерывая провоспалительную петлю обратной связи патогенеза псориаза [32, 33]. В культуре CD4⁺-T-лимфоцитов, поляризованных в сторону дифференцировки в Th1- и Th17-клетки, комбинация тГКС + кальципотриол оказывала наиболее выраженное подавляющее действие в отношении ключевого провоспалительного фактора транскрипции RORC, причем эффект кальципотриола, уступая комбинации, превосходил эффект монотерапии бетаметазоном. С маркером T-reg клеток FOXP3, играющих важную роль в контроле иммунного ответа и воспаления, ситуация была обратной — его экспрессия подавлялась бетаметазоном, но выраженно возрастала при использовании кальципотриола и комбинации по сравнению с плацебо. Комбинация сильнее всего подавляла продукцию ключевых для патогенеза псориаза цитокинов ИЛ 17А, 22 и ФНО-α, а также хемокина ИЛ-8. Продукция ИЛ-10, препятствующего развитию воспаления при псориазе, подавлялась бетаметазоном, но не комбинацией, значительно возрастая при использовании монотерапии кальципотриолом [34]. Установлено, что на модели кожи с псориазом ex vivo комбинация кальципотриола и бетаметазона дипропионата оказывала значительно более выраженный подавляющий эффект на экспрессию генов и продукцию ключевых для патогенеза ИЛ 17А и 22, чем монотерапия каждым из препаратов и плацебо. Для хемокинов ИЛ-8 и CXCL1, а также ФНО-α эффект комбинации был сопоставим с бетаметазоном и более выражен, чем эффект кальципотриола и плацебо. Для CD8⁺-T-лимфоцитов, поляризованных в сторону дифференцировки в Tc1- и Tc17-клетки, картина была в целом схожей [34]. В другом исследовании также обнаружено, что комбинация кальципотриола и бетаметазона дипропионата угнетает продукцию ключевых провоспалительных цитокинов ИЛ 17А, 22, 8 и ФНО-α более выраженно, чем кальципотриол или глюкокортикостероид по отдельности. При этом в отношении противовоспалительных факторов — ИЛ-10 и его продуцентов, T-regs наблюдается разнонаправленное действие ГКС и кальципотриола — стероиды подавляют, а кальципотриол усиливает их продукцию, оказывая тем самым не только противовоспалительный, но и имуннорегуляторный эффект. При использовании комбинации угнетения продукции противовоспалительных факторов не наблюдалось в отличие от ГКС.

Таблица 2. Эффекты кальципотриола и бетаметазона

Примечание. GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

Продемонстрировано, что применение комбинированного препарата кальципотриола и бетаметазона дипропионата оказывает выраженное угнетающее действие на продукцию ключевых Th17-цитокинов — ИЛ-17А, C, F и ИЛ-22, превосходя эффект даже клобетазола. При этом экспрессия белков филаггрина, инволюкрина и лорикрина, резко сниженная в воспаленной коже по сравнению с нормальной, возрастала при применении комбинированного препарата и еще больше снижалась при использовании клобетазола, что говорит о положительном влиянии комбинированной терапии на эпидермальный барьер [35].

Приводим клинический опыт комбинированного использования препаратов кальципотриола и бетаметазона дипропионата.

Клинический случай 1. Пациентка М., 24 года. Диагноз: «распространенный хронический вульгарный бляшечный псориаз в том числе волосистой части головы, прогрессирующая стадия» (рис. 1). Лечение: комбинированный препарат бетаметазона дипропионат + кальципотриол (Дайвобет на кожные покровы и Ксамиол на волосистую часть головы) наружно 1 раз в день 3 нед. Лечение также включало препараты метионина + фосфолипиды по 2 табл 3 раза в день 3 нед, раствор кальция глюконата 10% 10 введений и УФО-терапию 10 процедур. Через 3 нед назначена терапия монопрепаратом кальципотриола (Дайвонекс) 2 раза в день в течение 8 нед. На фоне терапии через 2 нед наблюдается выраженная положительная динамика в виде ΔPASI 90.

Рис. 1. Пациентка М., 24 года. (Данные предоставила К.П. Игнатьева, Челябинск).

Клинический случай 2. Пациентка К., 46 лет, обратилась в клинику с высыпаниями на коже конечностей, преимущественно на коже голеней. Диагноз: «вульгарный псориаз кожи голеней, смешанная форма, прогрессирующая стадия» (рис. 2). Лечение: комбинированный препарат бетаметазона дипропионат + кальципотриол (Дайвобет) мазь наружно, дезлоратадин 5 мг/сут, препарат валерианы, мяты перечной, мяты лимонной по 1 табл 3 раза в сутки. На 29-й день терапии отмечается выраженная положительная динамика от проводимой терапии в виде регресса высыпаний и ΔPASI 90.

Рис. 2. Пациентка К., 46 лет. (Данные предоставила О.В. Мирзалиева, Пермь).

Комбинированная терапия кальципотриолом и бетаметазоном является эффективным методом терапии даже тяжелых форм бляшечного псориаза. Каждый компонент дает противоспалительный и иммуномодулирующий эффект, синергично действуя при совместном применении и обеспечивая более высокую эффективность терапии, чем каждое из действующих веществ по отдельности. Сочетание двух указанных компонентов также улучшает профиль безопасности, поскольку биологические эффекты кальципотриола нивелируют атрофогенное действие стероида. Необходимы дальнейшие исследования для формирования схем терапии комбинированными препаратами кальципотриола и бетаметазона, в том числе длительных поддерживающих (есть данные клинических испытаний поддерживающей терапии до 52 нед), а также внедрение в практику инновационных лекарственных форм этой комбинации (пена кальципотриола и бетаметазона дипропионата на момент подготовки данной публикации находится на стадии регистрации в РФ).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.