Введение

Псориатический артрит (ПсА) — одно из самых тяжелых системных проявлений псориаза из группы серонегативных спондилоартритов, при котором поражаются суставы и энтезисы. В настоящее время распространенность ПсА составляет 12,6 случая на 100 000 населения, отмечается увеличение доли тяжелых форм заболевания, рефрактерных к стандартной терапии [1]. К числу многочисленных проявлений заболевания относят не только артрит периферических суставов и спондилит, но и дактилиты, теносиновит, энтезиты, которые могут развиться задолго до клинических проявлений суставного синдрома. Трудности своевременной диагностики ПсА связаны с установлением псориатической природы заболевания, большим количеством патогенетических звеньев, отсутствием у ПсА специфических лабораторных маркеров. Если заболевание диагностируют несвоевременно, ПсА приводит к прогрессирующему поражению опорно-двигательного аппарата, ранней инвалидизации и повышенной смертности [2]. В связи с этим разработка безопасной и эффективной терапии ПсА, направленной на определенные терапевтические мишени, представляет собой сложную, но перспективную задачу. Цели лечения ПсА — купирование клинических проявлений, достижение минимальной активности заболевания (МАЗ) или его ремиссии, предупреждение рентгенологического прогрессирования и минимизация повреждения суставов [3]. Современные подходы к лечению ПсА продиктованы перспективой внедрения в широкую клиническую практику препаратов, влияющих на конкретные рычаги воздействия при ПсА — терапевтические мишени [3]. Основную роль в патогенезе ПсА играют фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины (ИЛ) -12, -17А, -22, -23, источником которых являются активированные T-хелперы [4]. Моноклональные антитела к данным терапевтическим мишеням способствуют снижению или блокировке выработки провоспалительных цитокинов, что приводит к уменьшению стимуляции остеокластов, фибробластов, экспрессии матриксных металлопротеиназ, способствующих разрушению компонентов соединительной и костной ткани [4]. ИЛ-17А — один из главных инициаторов воспаления при ПсА, источником которого служат CD4-лимфоциты (Th17), а также макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы, CD8⁺-клетки. Повышенная выработка ИЛ-17 стимулирует иммунный (в частности, T-клеточный) ответ и усиленную продукцию прочих медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли альфа, ИЛ-1 и -6, факторов роста [5]. Основные эффекты патологической экспрессии ИЛ-17А сводятся к развитию синовитов, энтезитов, образованию костных эрозий, разрушению костного и хрящевого матрикса [6]. Отмечено, что в структурах, вовлекающихся в воспалительный процесс при ПсА, уровень ИЛ-17А также повышен [7]. Нетакимаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, обладающим высокой термодинамической константой специфического связывания (сродством) к интерлейкину-17А, которая составляет всего 1,4–6,0∙10^–11 М (зарубежного блокатора ИЛ-17А секукинумаба 20∙10^–11 М) [8]. Многократное подкожное введение нетакимаба приводит к замедлению рентгенологического прогрессирования ПсА за счет уменьшения выраженности воспалительной реакции в синовиальных оболочках, энтезисах, костной ткани, быстрому снижению уровня C-реактивного белка, купированию клинических симптомов [9]. В 2020 г. препарат был одобрен Минздравом России в качестве жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также обеспечения необходимыми лекарственными средствами [10]. Использование нетакимаба целесообразно для лечения активного ПсА в режиме монотерапии или в сочетании с базисной противовоспалительной терапией, так как препарат воздействует на основные звенья патогенеза ПсА [11]. Эффективность и профиль безопасности препарата изучены у 194 пациентов в испытании III фазы PATERA, результаты которого демонстрируют его хорошую переносимость. Спектр нежелательных явлений у нетакимаба соотносим с таковым у плацебо [11]. Приводим клинические случаи монотерапии нетакимабом псориаза и ПсА, резистентных к стандартной терапии, с оценкой клинической эффективности, переносимости и нежелательных реакций.

Клинический случай 1

Пациент Н., мужчина, 1965 года рождения, госпитализирован в круглосуточный стационар РКВД №1 г. Уфа 17.02.21. Страдает псориазом с 18 лет, наследственность по псориазу отягощена (болели мать, бабушка), развитие заболевания связывает с изменением условий проживания (в 18 лет переезд из Приморского края). ПсА с 42 лет, диагноз выставлен ревматологом в 2002 г. Обострения наблюдались преимущественно в холодное время года (с середины осени по весну) до 3–4 раз в год. Во время обострений находился на госпитализации, получал традиционные методы лечения (в первые годы от начала ПсА — нестероидные противовоспалительные препараты, физиотерапию, в последние годы — комбинацию преднизолона и метотрексата, дипроспан) без особого клинического эффекта, наблюдался в амбулаторных условиях. На протяжении последних 5 лет заболевание носило непрерывно-рецидивирующий характер, стали беспокоить утренняя скованность в голеностопных суставах до 30 мин, боль в области пяточных сухожилий, ограничение подвижности в коленных и голеностопных суставах, боль в поясничном отделе позвоночника, присоединились новые локализации кожного процесса (подмышечные складки, аногенитальная область, кожа ягодиц). На коже туловища и в области коленных суставов располагаются дежурные бляшки. Во время последней госпитализации у больного отмечена отрицательная динамика на терапию метотрексатом и системными глюкокортикоидами (тошнота, повышение печеночных ферментов более чем в 2 раза, стрии на коже живота, нарушение толерантности к глюкозе, уровень гликированного гемоглобина HbA1c 7,0%).

Status localis: сыпь носит диссеминированный характер — элементы располагаются на коже шеи, подмышечных складок, предплечий, плеч, спины, живота, нижних конечностей. Элементы представлены протяженными инфильтрированными бляшками, по периферии которых определяется венчик роста. Сыпь сопровождается выраженным крупнопластинчатым шелушением, чешуйки легко отделяются во время переодевания, гигиенических процедур. Псориатическая триада и реакция Кебнера положительные. На коже живота видны протяженные багрово-красные стрии. Индекс распространенности и тяжести псориаза (PASI) на момент поступления 27,8 балла (рис. 1), что соответствует тяжелой степени тяжести псориаза. При обследовании суставов и энтезисов: в голеностопных, коленных суставах, а также в пояснично-крестцовом отделе позвоночника ограничен объем активных и пассивных движений. По данным рентгенографии: околосуставная реакция надкостницы, периостит вдоль диафиза обеих большеберцовых костей и коленных суставов, костные экзофиты в области голеностопных суставов и пяточных костей длиной 5 мм, двусторонний заднетаранный бурсит, тендинит ахилловых сухожилий, паравертебральная оссификация поясничного отдела, признаки обызвествления передней продольной связки, синдесмофиты на передних углах L3–4, L4–5. Пациент отмечает утреннюю скованность в суставах и поясничном отделе позвоночника, которая длится до 30 мин и проходит при физической нагрузке, а также боль в суставах, в области пяточных сухожилий при ходьбе, подъеме и спуске с лестницы, сгибании и разгибании позвоночника, при сгибании в коленных суставах, в связи с чем был вынужден уменьшить привычную нагрузку и перейти на менее квалифицированную работу.

Рис. 1. Больной Н. до лечения.

Результаты клинико-диагностических исследований. Общий анализ крови от 17.02.21: Hb 161 г/л, эр. 5,46∙10¹²/л, тр. 414∙10⁹/л, л. 6,8∙10⁹/л, с. 49,5%, лимф. 35,6%, мон. 14,9%; СОЭ 37 мм/ч. Общий анализ мочи от 17.02.21: прозрачная, светло-желтая, pH 5,0, уд. вес 1030. Биохимический анализ крови от 17.02.21: общий белок 62 г/л, мочевая кислота 376 мкмоль/л, холестерин 5,0 ммоль/л, триглицериды 3,6 ммоль/л, билирубин 4,8 мкмоль/л, АСТ 42 ЕД/л, АЛТ 45 ЕД/л, креатинин 112,6 мкмоль/л, глюкоза 7,84 ммоль/л.

Диагноз: бляшечный псориаз тяжелой степени тяжести, смешанная форма, прогрессирующая стадия, ПсА, симметричный полиартрит с вовлечением коленных, голеностопных суставов, поясничного отдела позвоночника, тендинит пяточных сухожилий. С учетом тяжести состояния, распространенности воспалительного процесса, рефрактерного течения, появления системных осложнений в ответ на проводимую в течение многих лет терапию (метотрексат и системные глюкокортикоиды), значительного снижения качества жизни назначена монотерапия моноклональными антителами из группы генно-инженерных биологических препаратов (нетакимаб). Введение нетакимаба назначено согласно схеме терапии ПсА: индукционная терапия (в стационаре) — на 0–1–2-й неделях по 120 мг (еженедельно подкожно); поддерживающая терапия (амбулаторное наблюдение) 1 раз в 2 нед с 4-й по 10-ю неделю включительно, далее 1 раз в 4 нед с 14-й недели. Высчитывался индекс Disease Activity Score-28 (DAS28) в день госпитализации по формуле: DAS28=0,56×(√ЧБС28)+0,28×(√ЧПС28)+0,70×ln (СОЭ)+0,014× (ОЗП)=DAS28=0,56×(√10)+0,28×(√2)+0,70×ln (37)+0,014×(60)=5,32 балла (соответствует высокой активности ПсА). После 5 инъекций нетакимаба на амбулаторном приеме DAS28=0,56×(√2)+0,28× (√0)+0,70×ln(12)+0,014×(10)=2,26 балла, что сопровождалось увеличением объема движений, уменьшением боли в суставах и позвоночнике, уменьшением отека в области голеностопных суставов и пяточных сухожилий. PASI составил 3,5 балла, что свидетельствовало о выраженном регрессе кожных проявлений — инфильтрация бляшек значительно уменьшилась, шелушение прекратилось, венчик роста по периферии элементов не определялся, окраска элементов стала более бледной (рис. 2). Отмечена хорошая переносимость препарата. В динамике не выявлено изменений в общем анализе крови, общем анализе мочи, биохимическом анализе крови. Пациент продолжил поддерживающую терапию нетакимабом.

Рис. 2. Больной Н. после лечения.

Клинический случай 2

Пациент С., мужчина, 1968 года рождения, госпитализирован в круглосуточный стационар в РКВД №1 г. Уфа 21.04.21. Страдает псориазом с 23 лет, наследственность по псориазу не отягощена, развитие заболевания ни с чем не связывает. Обострения наблюдались преимущественно в холодное время года до 2–3 раз в год. Во время обострений получал традиционные методы лечения (салициловая мазь, топические и системные кортикостероиды, антигистаминные препараты, метотрексат) с умеренным клиническим эффектом, наблюдался в амбулаторных условиях. На протяжении последних 3 лет заболевание носило непрерывно-рецидивирующий характер, присоединились новые локализации процесса (поясничная область, кожа ягодиц и бедер). Во время последней госпитализации наблюдалось отсутствие положительной динамики на терапию метотрексатом и преднизолоном.

Status localis: сыпь носит диссеминированный характер — элементы располагаются на коже живота и поясничной области, верхних и нижних конечностей, представлены инфильтрированными папулами и бляшками с периферическим венчиком роста. Сыпь сопровождается зудом, выраженным крупнопластинчатым шелушением и мокнутием, пропитывающим скопления чешуек. Псориатическая триада и реакция Кебнера положительные. PASI на момент поступления составил 23,1 балла (рис. 3), что соответствует тяжелой степени тяжести псориаза.

Рис. 3. Больной С. до лечения.

Результаты клинико-диагностических исследований. Общий анализ крови от 21.04.21: Hb 145 г/л, тр. 183∙10⁹/л, л. 5,6∙10⁹/л, эр. 4,75∙10¹²/л, с. 68,2%, лимф. 25,2%, мон. 6,6%; СОЭ — 28 мм/ч. Общий анализ мочи от 21.04.21: прозрачная, светло-желтая, pH 6,0, уд. вес 1035, эр. 0–1–1 в поле зрения. Биохимический анализ крови от 21.04.21: общий белок 66 г/л, холестерин 7,0 ммоль/л, триглицериды 2,0 ммоль/л, билирубин 11,0 мкмоль/л, АСТ 46 ЕД/л, АЛТ 45 ЕД/л, креатинин 96,6 мкмоль/л, глюкоза 5,65 ммоль/л. Диагноз: бляшечный псориаз тяжелой степени тяжести, прогрессирующая стадия, смешанная форма. С учетом тяжести и распространенности воспалительного процесса, резистентности к проводимой ранее терапии, снижения качества жизни назначена терапия нетакимабом по схеме терапии псориаза — 120 мг 1 раз в неделю подкожно на 0–1–2-й неделях (в стационаре), далее 1 раз в 4 нед (амбулаторное наблюдение). После 5 инъекций препарата (на амбулаторном приеме) PASI составил 3,2 балла, что свидетельствовало о регрессе кожных проявлений — инфильтрация бляшек значительно уменьшилась, их окраска стала бледной, новые элементы не проявлялись, мокнутие и шелушение значительно уменьшились (рис. 4). Отмечена хорошая переносимость препарата, в динамике не выявлено отрицательных изменений по данным лабораторных исследований. Пациент продолжил поддерживающую терапию нетакимабом.

Рис. 4. Больной С. после лечения.

Клинический случай 3

Пациент А., мужчина, 1986 года рождения, госпитализирован в круглосуточный стационар в РКВД №1 г. Уфа 10.03.21. Страдает псориазом с 13 лет, развитие заболевания связывает с отягощенной наследственностью (болел отец). ПсА с 32 лет, диагноз выставлен ревматологом в 2018 г. Заболевание имело непрерывно-рецидивирующее течение, во время обострений находился на госпитализации, получал традиционные методы лечения (метотрексат, дипроспан, плазмаферез, топические гормоны и салициловую мазь), ремиссии после лечения были короткими (до 3–4 нед), неоднократно проходил курсы санаторно-курортного лечения. На протяжении последних 1,5 лет стали беспокоить боль при сгибании и разгибании позвоночника, утренняя скованность до 20 мин и ограничение подвижности в пояснично-крестцовой области, присоединились новые локализации кожного процесса (кожа верхней части спины, плеч). В области локтевых суставов и на коже ягодиц дежурные бляшки. Во время последней госпитализации у больного отсутствовала положительная динамика на терапию метотрексатом и дипроспаном, наблюдалось усиление зуда, присоединились бессонница и боль в коленных суставах при движении, подъеме и спуске с лестницы.

Status localis: сыпь носит диссеминированный характер — элементы располагаются симметрично на коже спины, ягодиц, предплечий, плеч, представлены инфильтрированными папулами и бляшками с венчиком роста по периферии. Сыпь сопровождается крупнопластинчатым шелушением. Псориатическая триада и реакция Кебнера положительные. PASI на момент поступления 21,7 балла (рис. 5), что соответствует тяжелой степени тяжести псориаза. Обследование опорно-двигательного аппарата: в пояснично-крестцовом отделе позвоночника и коленных суставах ограничен объем активных и пассивных движений, локальная болезненность. По данным рентгенографии: асимметричная паравертебральная оссификация поясничного отдела, синдесмофиты на передних углах L4–5, L5–S1, S1–2, двусторонний сакроилеит II стадии, костная пролиферация в области диафизов большеберцовых костей. BASDAI в день поступления 6,3 балла (соответствует высокой активности аксиального ПсА — АПсА).

Рис. 5. Больной А. до лечения.

Результаты клинико-диагностических исследований. Общий анализ крови от 10.03.21: Hb 156 г/л, эр. 5,36∙10¹²/л, тр. 225∙10⁹/л, л. 4,8∙10⁹/л, с. 59,5%, лимф. 32,5%, мон. 8,0%; СОЭ 27 мм/ч. Общий анализ мочи от 10.03.21: прозрачная, светло-желтая, pH 5,2, уд. вес 1010. Биохимический анализ крови от 10.03.21: общий белок 72 г/л, холестерин 6,0 ммоль/л, триглицериды 3,7 ммоль/л, общий билирубин 18,6 мкмоль/л, АСТ 42 ЕД/л, АЛТ 35 ЕД/л, креатинин 98,6 мкмоль/л, глюкоза 6,45 ммоль/л.

Диагноз: бляшечный псориаз тяжелой степени тяжести, смешанная форма, прогрессирующая стадия, псориатический спондилит, двусторонний сакроилеит, периферический артрит коленных суставов. С учетом тяжести и распространенности патологического процесса, рефрактерного течения заболевания, отсутствия эффекта от проводимой терапии рекомендована монотерапия нетакимабом по схеме терапии ПсА: индукционная терапия (в стационаре) на 0–1–2-й неделе по 120 мг 1 раз в неделю; поддерживающая терапия (амбулаторное наблюдение) 1 раз в 2 нед с 4-й по 10-ю неделю включительно, далее 1 раз в 4 нед с 14-й недели. Через 6 нед на амбулаторном приеме BASDAI составил 3,3 балла, что сопровождалось увеличением объема движений в суставах и позвоночнике, уменьшением боли и утренней скованности. PASI 4,7 балла, что свидетельствовало о регрессе кожных проявлений — инфильтрация бляшек и шелушение уменьшились, окраска элементов стала бледной (рис. 6). Отмечена хорошая переносимость препарата, в динамике не выявлено отрицательных изменений по данным лабораторных исследований. Пациент продолжил поддерживающую терапию нетакимабом.

Рис. 6. Больной А. после лечения.

Заключение

Описанные нами случаи демонстрируют высокую клиническую эффективность нетакимаба в качестве препарата монотерапии при тяжелых формах псориаза и ПсА. Во всех случаях отмечена хорошая переносимость препарата — отсутствовали нежелательные реакции и побочные явления, свойственные генно-инженерным препаратам (инфекции верхних дыхательных путей, кардиоваскулярные осложнения и т.д.). В результате лечения у пациентов отмечено снижение PASI, DAS28, BASDAI. Таким образом, нетакимаб позволяет контролировать течение заболевания, значительно повышает качество жизни больных и может использоваться в монотерапии тяжелых форм псориаза и ПсА.

Участие авторов:

Концепция, дизайн исследования, редактирование: Хисматуллина З.Р.

Сбор и обработка материала: Юламанов А.С.

Написание текста: Корешкова К.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study, revising the manuscript: Hismatullina Z.R.

Collecting and interpreting the data: Yulamanov A.S.

Drafting the manuscript: Koreshkova K.M.

The authors declare no conflict of interest.