Роль иммунной системы в патогенезе розацеа

Розацеа — воспалительное заболевание кожи, клинические проявления которого локализуются преимущественно в центральной части лица и проявляются эритемой, телеангиэктазиями и воспалительными элементами. Для розацеа характерно хроническое течение с чередованием периодов обострения и ремиссий, прогрессирование клинических проявлений с течением времени и резистентность к проводимой терапии [1—3].

Несмотря на большой прорыв в понимании патогенеза заболевания, этиология розацеа требует дальнейшего изучения. В настоящий момент розацеа рассматривают как заболевание с множеством провоцирующих факторов экзогенной и эндогенной природы, среди которых важнейшее место занимают ультрафиолетовое излучение, перепады температур и раздражающее влияние средств по уходу за кожей. Кроме того, среди часто встречающихся триггеров можно выделить употребление горячей пищи, специй, кофе, а также алкоголя. Определенную роль в затяжном течении розацеа может играть длительное и бесконтрольное использование кортикостероидных препаратов [4].

В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о важной роли иммунной системы в течении розацеа, в частности дисбаланса врожденного и адаптивного иммунного ответа. Более того, по мнению некоторых ученых, такие изменения могут занимать центральное место в патогенезе заболевания [1]. У большинства пациентов, страдающих розацеа, выявлены те или иные нарушения в работе иммунной системы [5].

Основные проявления иммунных нарушений выражаются в дисбалансе уровней провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, сериновых протеаз, антимикробных пептидов (кателицидин, бета-дефензины) и toll-подобных рецепторов (TLRs) [6, 7].

Цель исследования — определить наиболее весомые иммунологические маркеры в иммуногенезе розацеа по результатам опубликованных исследований по изучаемой проблеме.

Анализ публикаций, касающихся изучения иммунных нарушений у пациентов с розацеа, где основой поиска были ключевые слова «розацеа», «иммунная регуляция», «клеточный иммунитет», «гуморальный иммунитет». Проанализировано 44 статьи российских и зарубежных авторов по базам данных https://www.elibrary.ru/defaultx.asp/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, https://scholar.google.ru/, https://onlinelibrary.wiley.com/, из них 37 источников процитированы в статье.

При анализе использованных источников установлено, что кожа пациентов, страдающих розацеа, отличается повышенной экспрессией основных маркеров врожденного иммунитета TLRs, преимущественно TLR-2. Показано, что они реагируют на различные пусковые факторы выработкой цитокинов и антимикробных пептидов. За этим следует провоспалительный каскад реакций, в ранней активации которого участвуют матриксные металлопротеиназы. Они, в свою очередь, отвечают за образование кателицидина LL-37 из его неактивного предшественника hCAP18, способствуя увеличению выработки кератиноцитами фермента класса сериновых протеаз калликреина-5, [3, 8—14].

Физиологически кателицидиновый каскад участвует в антимикробной защите от различных патогенов, однако при розацеа за счет его дисрегуляции в сторону гиперактивизации он способствует основным клиническим проявлениям — воспалению, расширению сосудов и неоангиогенезу.

Опубликованы результаты исследований, показывающие, что клеточный инфильтрат в коже пациентов с розацеа содержит T-клетки и B-клетки, при этом отмечено более высокое содержание CD4⁺-клеток по сравнению с CD8⁺-T-клетками. Кроме того, другие участники врожденного звена иммунной системы, в том числе макрофаги, тучные клетки и нейтрофилы, описаны как часть клеточного инфильтрата при розацеа [15—19].

В исследовании Buhl и соавт. (2017) с помощью детального анализа транскриптома и количественной иммуногистохимии биоптатов кожи лица пациентов с розацеа, классифицированных в соответствии с их клиническим подтипом, выявлена значительная активация иммунной системы во всех подтипах, при этом увеличенное содержание провоспалительных клеток наблюдали даже в коже пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа. Отмечено увеличение популяции T-клеток, состоящих преимущественно из CD4⁺-T-хелперов с поляризацией иммунного ответа в сторону Th1/Th17, присутствие макрофагов и тучных клеток во всех трех подтипах розацеа с увеличением количества их у пациентов с папуло-пустулезным подтипом розацеа. Кожа пациентов с папуло-пустулезным подтипом розацеа дополнительно содержала нейтрофилы, а с фиматозным подтипом розацеа — плазматические клетки. Распределение CD4⁺-клеток в коже пациентов с папуло-пустулезным подтипом розацеа было перифолликулярное, в то время как при других подтипах CD4⁺-клетки в основном распределены периваскулярно в области волосяных фолликулов [20].

Th17-клетки отвечают за выработку цитокинов ИЛ-17, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-22, а Th1 способствуют активизации макрофагов и выработке ИФН-γ, — именно эти цитокины в большом количестве замечены у пациентов с розацеа. По некоторым данным IL-17 может также способствовать повышению экспрессии LL-37 в кератиноцитах, что усиливает воспалительный иммунный ответ у пациентов с розацеа [21, 22].

По данным Moura и соавт. (2018), у больных розацеа отмечается снижение экспрессии клеток Лангерганса при повышенной экспрессии TLR2, TLR4 и iNOS [23]. Что касается В-клеток, то самое высокое их количество отмечено в коже пациентов с фиматозным подтипом розацеа, в то же время высокое их количество выявляется и у пациентов с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа [20].

Опубликованы достоверные данные, указывающие на повышенное содержание тучных клеток в дермальном слое кожи пациентов с розацеа по сравнению со здоровой кожей. Показано, что тучные клетки — это источник кателицидина LL-37 — антимикробного пептида, который за счет повышения продукции хемокинов, хемотаксиса иммунных клеток и усиления пролиферации эндотелия запускает воспалительный каскад и способствует клиническим проявлениям розацеа [24—26].

В исследовании Л.Д. Калюжной и соавт. (2005) продемонстрировано формирование у пациентов с розацеа иммуновоспалительной реакции с активацией мононуклеарных клеток, повышением концентрации ИЛ-1 и ИЛ-6 и растворимых рецепторов к ним, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и С-реактивного белка (СРБ) [27].

По данным Е.С. Ярмолик и соавт. (2016) у пациентов с папуло-пустулезным подтипом розацеа зафиксировано повышение уровня ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α в сыворотке крови, отмечено, что их количество четко коррелирует с тяжестью заболевания [28]. Это можно объяснить ролью избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-6) в поддержании иммунной и воспалительной активности и повреждении тканей [29, 30]. Высказано предположение, что повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6) является результатом стимуляции толл-подобных рецепторов 2-го типа (TLR2) на кератиноцитах и фибробластах кожи, экспрессия которых повышена в коже пациентов с розацеа [31, 32].

По данным О.М. Деминой и соавт. (2010), при розацеа у больных выявлен четкий дисбаланс в клеточном звене иммунитета, нарушение образования ЦИК и активация фагоцитарного звена иммунитета. По мнению авторов, установленные изменения обусловлены избыточной антигенной стимуляцией, заметной уже на ранних стадиях заболевания [4]. При этом терапия пациентов сопровождалась нормализацией содержания T-лимфоцитов (CD3⁺) и NK-клеток (CD36⁺, CD16⁺, CD56⁺) у пациентов с I подтипом розацеа, тогда как при II подтипе розацеа в контрольной группе отмечено снижение количества Т-хелперов (CD3⁺, CD4⁺) и иммунорегуляторного индекса, что явилось свидетельством формирования относительной вторичной недостаточности клеточного иммунитета [4].

Повышение выработки провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ФНО-α, сопровождающее розацеа, может оказывать дополнительную стимуляцию кератиноцитов к синтезу VEGF (vascular endothelial growth factor) — вазоактивного пептида, который участвует в процессах вазодилатации, повышении проницаемости сосудов и неоангиогенезе [19]. Кроме того, гиперпродукция VEGF способствует миграции моноцитов, образованию перифолликулярных и периваскулярных инфильтратов, еще больше усугубляя воспалительный каскад [33—35]. По данным Н.Н. Потекаева и соавт. (2017), более активное вовлечение адаптивного иммунитета отмечено при папуло-пустулезном подтипе розацеа и фиматозной розацеа по сравнению с эритематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа. Показано, что при папуло-пустулезном подтипе розацеа существенно повышен уровень IL-8 [36].

В ряде исследований отмечено, что в коже пациентов с розацеа встречается преимущественно лимфомоноцитарный инфильтрат, при этом исследований, в которых описана роль всех типов клеток инфильтрата при различных подтипах розацеа, опубликовано мало. Так, в частности, установлена роль плазмоцитов, тучных клеток, T-лимфоцитов и нейтрофилов при III подтипе розацеа [15, 36]. Опубликованы данные иммуногистохимического анализа воспалительного инфильтрата, формирующегося на начальных этапах розацеа различных подтипов, в котором отмечено преобладание тучных клеток, макрофагов T-лимфоцитов CD4⁺Th1 при нормальном количестве эозинофилов, клеток Лангерганса и естественных киллеров [17].

Высказано мнение, что формированию пустул при папуло-пустулезной форме розацеа может способствовать активация нейтрофилов и В-клеток триггерными факторами, а IL-7, IL-26, некоторые подклассы хемокинов, металлопротеиназы, а также активные формы кислорода играют существенную роль в дисрегуляции воспалительной реакции при розацеа [10]. По некоторым данным, у большинства пациентов с розацеа зафиксировано повышение содержания в сыворотке крови IgG, IgA, IgM и ЦИК [10]. При исследовании корреляции подтипа и длительности розацеа и уровня иммуноглобулинов взаимосвязи не выявлено [37].

Рассмотрев особенности дисрегуляции иммунной системы у пациентов с розацеа, можно сделать выводы о вовлечении в патофизиологические механизмы заболевания как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета с Th1/Th17 поляризацией иммунного ответа, повышением провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и основных классов иммуноглобулинов — G, A, M, ЦИК, СРБ в сыворотке крови (таблица).

Вектор направленности показателей иммунитета при розацеа

На основании изученных публикаций получены убедительные данные, что проведение иммунологической коррекции представляется перспективным направлением терапии пациентов с розацеа. При выборе тактики лечения необходимо проводить патогенетическую системную и топическую терапию с учетом анамнеза, триггерных факторов, клиники (подтипов) и особенностей иммуногенеза розацеа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.А. Масюкова, В.Г. Арзуманян, И.В. Ильина, Е.В. Горбакова

Сбор и обработка материала: Е.В. Горбакова

Статистическая обработка: В.Г. Арзуманян

Написание текста: Горбакова Е.В., Ильина И.В.

Редактирование: Масюкова С.А., В.Г. Арзуманян

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.