Атопический дерматит (АД) — одно из наиболее распространенных кожных воспалительных заболеваний как у детей, так и у взрослых. Для АД характерно раннее начало заболевания. Отмечена большая вариабельность распространенности АД в возрастной группе 6—7 лет, от 0,9 (Индия) до 22,5% (Эквадор). В России 72% всех случаев АД в 2016 г. выявлено у детей в возрасте 0—17 лет [1, 2]. АД является хроническим, рецидивирующим дерматитом, вызванным нарушением кожного барьера, изменением микробиома кожи и формированием иммунного ответа на факторы окружающей среды. Пациенты с АД имеют высокий риск развития пищевой аллергии, астмы и аллергического ринита. Генетическая составляющая АД связана с мутациями в гене филаггрина, основного структурного белка в роговом слое, регулирующего процессы ороговения. АД ассоциирован с нарушением барьерных функций эпидермиса, увеличением трансэпидермальной потери воды, изменением pH кожи и нарушением липидного состава рогового слоя. Дальнейшее изучение роли потенциальных патологических причин развития позволит определить патогенетически обоснованные методы терапии АД.

Патогенез атопического дерматита

Патогенез АД является гетерогенным и представлен несколькими формами. Методами полногеномного секвенирования показано, что у 40—60% пациентов с АД есть так называемые мутации с потерей функции (loss-of-function, LoF) в гене филаггрина (FLG) [3—5]. В норме FLG вместе с ассоциированными белками составляет до 90% белков эпидермиса кожи [6]. Мутации LoF в гене FLG приводят к нарушению процесса ороговения эпидермиса, что необходимо для формирования поверхностного слоя, обеспечивающего барьерные функции и защищающего от механических, химических, биологических и прочих угроз. Роговой слой формируется безъядерными пластами мертвых кератиноцитов, между которыми располагаются липиды, представленные церамидами (до 50%), холестерином (20—30%) и свободными жирными кислотами (20—30%) [7, 8]. В липидной прослойке присутствуют также ферменты и структурные белки. Мертвый слой кератиноцитов, прослоенный гидрофобными липидами, и является основным барьером кожи. При наличии LoF в гене FLG барьер становится неполноценным, тонким, функции живых подлежащих кератиноцитов нарушаются, меняется состав липидов, что приводит к снижению кислотности. В норме на поверхности кожи формируется так называемая кислотная мантия с pH кожи 5—6; при АД pH возрастает до 7—8, что приводит к изменению микробиома кожи.

Таким образом, среди пациентов с АД выявляется группа больных с генетическими нарушениями барьера кожи, у значительной части этих больных повышен уровень общего и специфичного IgE. По данным метаанализа клинических исследований известно, что АД ассоциирован с предрасположенностью к атопии. Так, наличие АД, астмы или риноконъюнктивита у отца и особенно у матери является предрасполагающим фактором развития АД у ребенка [9]. Однако первые признаки АД развиваются уже у детей до 2 лет (инфантильный АД), когда уровень IgE часто еще в норме. Считается, что признаки АД предшествуют формированию астмы или риноконъюнктивита [10]. Соответственно ведущей причиной АД у пациентов с LoF FLG является нарушение барьерных свойств кожи.

У 70% пациентов с АД уровень IgE в крови повышен, что позволило разделить АД на 2 типа: с повышенным (extrinsic AD) и нормальным (intrinsic AD) уровнями IgE в крови [11—14]. Данные о пересечении групп LoF/FLG и extrinsic/intrinsic АД противоречивы. В работе Kabashima-Kubo и соавт. у 48 больных АД с высоким уровнем IgE и 21 пациента с низким уровнем общего IgE определяли полиморфизм гена FLG. Авторы показали, что в первой группе у 40% пациентов выявили мутации гена FLG, во второй группе — только у 10% [13]. Совершенно иные данные получены в работе другой японской группы, показавшей наличие мутаций в гене FLG у 53 и 64% пациентов первой и второй групп соответственно [14]. В любом случае полного пересечения LoF/FLG и extrinsic/intrinsic АД нет. Соответственно, можно выделить 4 группы (таблица), в которых патогенез будет различаться.

Группы пациентов с АД с различными факторами патогенеза

Примечание. * — авторский подсчет на основе данных литературы.

Самые ранние проявления, а также тяжелое и хроническое течение АД можно ожидать в группе АД1, в которой у пациентов есть LoF/FLG и семейный анамнез атопии. Менее тяжелые, но вместе с тем ранние проявления будут наблюдаться также в группе АД2. В этом случае в патогенезе не принимают участие механизмы дополнительной активации за счет IgE-опосредованной дегрануляции тучных клеток. Для этой группы вполне можно ожидать затухания процесса с возрастом. У пациентов с нормальным немутированным геном FLG механизмы патогенеза разбиваются на две группы. Примерно у 28% пациентов с АД нет нарушения LoF/FLG, но есть семейный анамнез атопии (группа АД3). В этом случае пусковым механизмом будут IgE-ассоциированные процессы, как это наблюдается при детской пищевой экземе. Однако в этом процессе можно ожидать участия клеточного иммунитета, как это наблюдается при псориазе. Механизм запуска клеточного иммунитета в этой группе пока не определен, мы предполагаем участие контактного дерматита при сенсибилизации металлами, например, никелем. Дебют заболевания в АД3-группе будет наблюдаться, скорее всего, в детском возрасте (2—18 лет). В группе АД4 патогенез связан предположительно с контактным дерматитом, вызванным контактом с металлами, в основном с никелем [15, 16]. Этот тип АД представляет собой взрослую форму, доля которой варьирует, по данным разных источников [2, 17—18], от 8 до 18%.

Патогенез АД1 начинается с изменения pH кожи, смены микробиома на патогенный (S. Aureus, Malassezia и др.) и попадания микроорганизмов в эпидермис. Консервативные структуры на поверхности микроорганизмов, называемые PAMPs (pathogen associated molecular patterns), распознаются рецепторами TLRs (toll-like receptors) на кератиноцитах, что приводит к запуску активации врожденной системы иммунитета, а затем T-хелперов 2-го типа (Tx2) адаптивного иммунитета. В процессе хронизации Tx2 дифференцируются в Tx22. Постепенное повышение уровня IgE вносит дополнительный вклад: в коже увеличивается количество эозинофилов и тучных клеток. С большой вероятностью IgE-опосредованный ответ ассоциирован с активацией T-клеточного ответа, а именно Tx1, которые постепенно дифференцируются в Tx17. Профиль клеточного инфильтрата характеризуется комбинацией Tx2>Tx22>Tx1>Tx17 [19].

Патогенез АД2 начинается аналогично, но в нем не принимает участие IgE, соответственно характерной чертой будет доминирование Tx2 и Tx22.

Патогенез АД3 начитается с детской экземы, повышения количества IgE, запуска клеточных и IgE-опосредованных процессов в коже. Клеточный инфильтрат представлен Tx2=Тх1>Tx17=Tx22.

Патогенез АД4 обсуждается в литературе. Одна из гипотез предполагает, что пусковым механизмом является контактный дерматит на металлы (никель, кобальт, хром, алюминий, цинк), который выявляют у 8—10% населения. Контактный дерматит опосредован реакцией гиперчувствительности IV типа, при которой ионы металлов модифицируют белки кератиноцитов (гаптенизируют), которые начинают распознаваться как чужеродные. Ассоциацию контактного дерматита с реакцией на металлы анализировали в нескольких работах [15, 16]. Клеточная реакция при контактном дерматите напоминает реакцию при псориазе, где доминируют Tx1 и Tx17. При отсутствии достоверных дифференциальных диагностических критериев АД и контактного дерматита это могут быть разновидности одной патологии. Внешне проявления контактного дерматита и АД4 очень похожи (рисунок) и различаются только местами расположения. Вопрос патогенеза АД3 и АД4 требует дальнейшего изучения.

Общий вид кожных нарушений при АД (а, б) и контактном дерматите на никель (в, г).

Микробиом кожи

Микробиота кожи человека включает бактерии, грибы, вирусы и даже, по последним данным, археи, что было показано методами геномного секвенирования [20].

Бактерии на здоровой коже человека представлены актинобактериями (Corynebacterium, Propionibacterium, Micrococcus, Brevibacterium), фирмикутами (Staphylococcus, Streptococcus) и протеобактериями (Acinetobacter, Methylobacterium). В сальных участках преоблают пропионибактерии и стафилококки; во влажных участках больше коринебактерий. При АД нарушается нормальный баланс микроорганизмов со значительным преобладанием S. aureus. При анализе микробиома с кожи пациентов АД доля стафилококков возрастает с 10 (норма) до 55% при АД за счет снижения доли Corynebacterium spp., S. epidermidis, Tepidimonas spp., Phyllobacterium spp. и др. [21].

Часть проблем при АД связана с сенсибилизацией на белки микроорганизмов, персистирующих на коже. Значительная доля пациентов с АД имеет положительную реакцию на аллергены дрожжей Malassezia spp. [22]. Сходство между тиоредоксином Malassezia и белками человека может вызывать перекрестную реактивность T-клеток, поддерживая хоминг T-клеток в кожу. TLR-опосредованные механизмы участвуют в реакции хозяина против Malassezia spp. Наиболее часто IgE-опосредованную сенсибилизацию к Malassezia spp. выявляют у пациентов мужского пола и при локализации процесса в области головы и шеи [23]. Участие Malassezia spp. и других грибов при развитии воспаления и обострении, ассоциированных с АД, подтверждается эффектом как местной, так и системной противогрибковой терапии у сенсибилизированных пациентов с АД [24].

Терапия АД

Топические глюкокортикостероиды (ТГКС) являются основным средством лечения воспаления при АД как в России (https://www.ismos.ru/guidelines/doc/atopicheskij dermatit.pdf), так и Европе и Америке [25, 26]. Механизм действия ТГКС обусловлен их противовоспалительным, сосудосуживающим и антипролиферативным действием. Клинические испытания показали снижение зуда при длительной терапии ТГКС.

С учетом частого присоединения вторичной инфекции и роли бактериальной и грибковой флоры в патогенезе АД применение комбинированных ТГКС, содержащих антимикробные или противогрибковые ингредиенты в своем составе, позволяет решить проблему одновременной терапии дерматоза и его осложнений. Двух- и трехкомпонентные составы, включающие ТГКС, противобактериальные и антимикотические препараты, рекомендуются для контроля осложненных форм АД. В клинических рекомендациях РОДВК при стероидчувствительных дерматозах, осложненных вторичной инфекцией, рекомендовано назначение комбинированных ТГКС-препаратов, включающих в свой состав антибактериальный и противогрибковый компоненты [27]. Такие препараты обычно назначаются короткими курсами в течение 1—2 нед.

Среди российских препаратов Акридерм ГК показал высокую терапевтическую эффективность при лечении хронических рецидивирующих инфицированных дерматозов [27]. При исследовании фунгицидной активности препаратов у крема, содержащего бетаметазона дипропионат, клотримазол и гентамицина сульфат, установлено противогрибковое действие в отношении Candida albicans, Penicillium chrisogenum, Fusarium solani, Rhizopus nigricans и Alternaria alternata. В исследовании М.В. Устинова и соавт. [28] представлены результаты применения Акридерма ГК при лечении приобретенных дисгидротических ладонно-подошвенных дерматозов в качестве средства как эмпирической, так и базовой терапии. Из-за сложности дифференциальной диагностики в этой группе заболеваний в ряде случаев может использоваться эмпирический подход к терапии. В таких случаях комбинации высокоактивных ТГКС с антибиотиками и антимикотиками будут препаратами выбора как для стартовой наружной терапии, так и для лечения в целом, в том числе после лабораторной верификации диагноза. Акридерм ГК рекомендован для терапии инфекционных дерматозов, осложненных экзематизацией, и хронических воспалительных заболеваний, течение которых отягощается присоединением грибковой и бактериальной инфекции, в том числе АД, осложненного вторичной кандидозной инфекцией, микробной (варикозной) экземы, дисгидротической экземы кистей и др. Применение Акридерма ГК для лечения дерматозов сочетанной этиологии позволяет достичь быстрого противовоспалительного эффекта и высокого уровня микологического и бактериального излечения.

В 2019 г. опубликованы результаты открытого рандомизированного сравнительного исследования по изучению эффективности и безопасности поликомпонентных препаратов для наружного применения российского и зарубежного производства в комплексной терапии экземы [29]. Клиническое исследование проводилось на достаточной выборке 2 репрезентативных групп пациентов с использованием современных методов статистического анализа наиболее значимых дерматологических шкал и индексов. Результаты показали высокую эффективность и безопасность препарата Акридерм ГК.

Акридерм ГК представляет собой комбинированный препарат, включающий микронизированный бетаметазон дипропионат (размеры гранул менее 50 мкм), гентамицин, обладающий широким антибактериальным спектром, и клотримазол, противогрибковый препарат из группы азолов. Микронизация частиц лекарства позволяет увеличить площадь всасывания, степень проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз. Микронизированная форма Акридерма ГК повышает биодоступность, эффективность и безопасность препарата [30]. Препарат для наружного применения Акридерм ГК в терапии осложненных форм АД является эффективным и безопасным и соответствует требованиям современных принципов и стандартов лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи; сбор и обработка материала; написание текста; редактирование — Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.