Введение
Угревая болезнь, или акне, — хроническое рецидивирующее заболевание кожи, являющееся результатом гиперпродукции кожного сала и закупорки гиперплазированных сальных желез с последующим их воспалением [1]. Проблема акне и акнеподобных поражений кожи актуальна ввиду их чрезвычайно широкой распространенности, высокой частоты рефракторных и осложненных форм, психосоциальной значимости для больных. В подростковом и юношеском возрасте акне — самое частое заболевание кожи с распространенностью от 60 до 100% [1, 2].
В настоящее время акне рассматривают как мультифакторное заболевание, в развитии которого определенную роль играют гормональные факторы, инфекции, изменения иммунного статуса, нарушения барьерных свойств эпидермиса и микроциркуляции кожи, дефицит некоторых микронутриентов, наследственная предрасположенность [3]. Генетическая предрасположенность может проявляться дисфункцией половых желез с гиперпродукцией андрогенов или повышенной чувствительностью клеток сальных желез к продуктам обмена тестостерона [4, 5].
Рекомендации последних лет по лечению угревой болезни подчеркивают важность комбинированной наружной терапии, когда сочетание действующих веществ в одной лекарственной форме дает синергический эффект [1, 6]. Вместе с тем наличие широкого спектра абсолютных и относительных противопоказаний для длительного назначения ретиноидов существенно ограничивает возможность их применения. В последние годы появилось большое количество публикаций о высокой эффективности холодной атмосферной плазмы (ХАП) как в отношении различных микроорганизмов (бактерии, грибы, вирусы), так и в разрешении воспаления и регенерации тканей в местах их повреждения [7–11], что позволяет рассматривать ее применение в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии угревой болезни для повышения комплаентности и улучшения переносимости терапии.
Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность различных методов терапии и предложить алгоритм выбора лечения угревой болезни от легкой до тяжелой форм.
Материал и методы
Настоящее исследование многоцентровое проспективное, одобрено локальным этическим комитетом РДКБ РНИМУ им. Н.И. Пирогова (далее РДКБ) и ученым советом РНИМУ им. Н.И. Пирогова. В исследование включены пациенты детского и подросткового возраста, обратившиеся к дерматологу РДКБ с диагнозом «угревая болезнь» с длительностью заболевания более 1 года.
Критерии включения в исследование: пациенты обоего пола в возрасте 14 лет и более с хроническим течением угревой болезни, отсутствие ответа на ранее проводимую терапию наружными антибактериальными средствами или развитие рецидива после отмены антибактериальной терапии легкой и среднетяжелой степени, подписанное добровольное информированное согласие. Критерии оценки степени тяжести угревой болезни представлены в табл. 1.
Таблица 1. Критерии оценки степени тяжести угревой болезни по ДИА [12]
| Показатель | Степень тяжести | |||
| легкая | средняя | тяжелая | очень тяжелая | |
| Камедоны | <20 | 20 и более | 20 и более | Камедоны с фистулами |
| Папулы/пустулы | <10 | 10—20 | 20—30 | >30 |
| Узлы | Нет | Нет | <5 | >5 |
| Кисты | Нет | Нет | <5 | >5 |
| Фистулы | Нет | Нет | <5 | >5 |
| Рубцы | Нет | Нет | <5 | >5 |
| Баллы | 1—5 | 6—10 | 11—15 | 16 и более |
Критерии исключения из исследования: наличие других сопутствующих заболеваний, нарушения функции печени, нарушения углеводного и липидного обмена, возраст менее 14 лет.
Всего в исследовании приняли участие 246 пациента в возрасте 14—25 лет (медиана возраста 19 лет), соотношение мужчины/женщины — 1:1,7. Все пациенты рандомизированы по группам в зависимости от степени тяжести заболевания и проводимого лечения. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика пациентов
| Показатель | Группа 1 (легкая степень тяжести) | Группа 2 (средняя степень тяжести) | ||||
| А | Б | В | А | Б | В | |
| Число пациентов | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 | 41 |
| Соотношение по полу (М:Ж) | 1,6 | 1,7 | 1,5 | 1,7 | 1,6 | 1,7 |
| Медиана возраста, годы | 18 | 19 | 18 | 16 | 16 | 16 |
| Длительность заболевания до включения в исследование, годы (медиана, min-max) | 2—6 | 1—5 | 2—6 | 1—4 | 1—4 | 1—5 |
| ДИА (M+m) | 4,8+0,12 | 4,7+0,14 | 4,9+0,13 | 8,9+0,62 | 9,0+0,57 | 9,1+0,63 |
Все пациенты в качестве гигиенического ухода за кожей лица, спины и груди использовали мыло uriage hyséac.
Пациенты подгруппы А получали монотерапию комбинированным наружным препаратом, содержащим адапален 0,1% с бензоилпероксидом 2,5% в лекарственной форме геля. Фиксированная комбинация адапалена и бензоилпероксида в лекарственной форме геля оказывает противовоспалительное, кератинолитическое, комедонолитическое и антибактериальное действие. Гель наносили на элементы 1 раз в день в течение 3 мес.
Пациенты подгруппы Б получали монотерапию ХАП (15 сеансов ежедневно).
Пациенты подгруппы В получали комплексную терапию в составе наружной терапии гелем, содержащим адапален 0,1% с бензоилпероксидом 2,5%, и обработки ХАП аналогично пациентам подгруппы Б.
В качестве источника ХАП использован аппарат «ГЕЛИОС» производства НПЦ «Плазма» (Россия). В качестве плазмообразующего газа служил инертный газ гелий с чистотой не менее 99,99% (общедоступный класс Б). С помощью регулятора мощность подаваемой ХАП устанавливают на отметке 0,7 Вт на 1 см2, при этом длина плазменной струи составляет менее 3 см, диаметр — менее 2 мм2. Время воздействия ХАП при расстоянии от поверхности кожи до выходного отверстия плазменной струи 5 мм — 1 мин на каждый пустулезный элемент угревой сыпи.
Эффективность терапии оценивали через 12 нед терапии для подгрупп А, через 16 дней для подгрупп 1Б и 1В, через 21 день для подгрупп 2Б и 2В, т.е. сразу после ее окончания.
Критерии ответа на проводимую терапию: клиническое выздоровление — полное отсутствие элементов на коже; значительное улучшение — разрешение большей части высыпаний, снижение дерматологического индекса акне (ДИА) на 75% и более по сравнению с исходным значением; улучшение — разрешение незначительной части высыпаний, снижение ДИА на 50% и более, но менее чем на 75%.
Кроме клинической эффективности в указанные контрольные точки оценивали удовлетворенность пациентов проводимым лечением, наличие и выраженность неприятных ощущений от проводимого лечения, наличие лихенизации, эритемы или ощущения жжения кожи в месте обработки и их интенсивность.
Помимо клинической эффективности всем пациентам до начала исследования, в середине лечения и сразу после лечения проводили исследование гидратации и pH кожи с помощью прибора РН 98110 (Китай). За референсные значения корнеометрии взяты ранее опубликованные результаты исследования здоровых детей и подростков аналогичного возраста [13].
Части пациентов каждой группы и подгруппы проведено микробиологическое исследование микрофлоры кожи зоны поражения с идентификацией возбудителя.
Статистический анализ полученных результатов выполнен методом вариационной статистики с использованием пакета программ Microsoft Excel for Windows. Рассчитывали следующие показатели: средняя величина (М), ошибка средней величины (m), медиана. Статистическую значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Для оценки эффективности использовали t-тест с парными значениями, для оценки токсичности — Kruskal—Wallis test. Различия считали статистически значимыми при вероятности более 95% (p<0,05).
Результаты
До начала лечения статистически значимых различий между группами пациентов не отмечено.
У обследованных пациентов преобладала папуло-пустулезная форма с локализацией патологического процесса на коже лица (100% пациентов), спины (50% пациентов) и груди (42% пациентов). У всех пациентов показатель pH кожи в области элементов акне превышал нормальные значения на 12,18—15,82%. Степень влажности кожи по данным корнеометрии была снижена в 100% случаев (p<0,005), причем более выраженное снижение отмечено у пациентов 2-й группы (со среднетяжелой угревой болезнью). С поверхности угревых элементов до начала лечения высевались Staph. epidermidis (30,9% пациентов), Staph. aureus (17,8% пациентов), P. acnes (79,8% пациентов), Corynebacterium spp. (7,1% пациентов), Str. viridans (5,2% пациентов). После завершения терапии в подгруппах Б и В высевов P. acnes, Staph. aureus, Corynebacterium spp. не получено, обсемененность кожи Staph. epidermidis и Srt. viridans уменьшилась в 2—3 раза.
Характеристики кожных покровов лица на фоне проводимого лечения претерпели изменения (табл. 3). У всех пациентов показатель pH кожи лица статистически значимо снизился (рис. 1), однако при монотерапии эффезелом pH он снизился значительнее, чем при других терапевтических воздействиях, вне зависимости от степени тяжести угревой болезни и оказался статистически значимо меньше референсных значений (p<0,005), свидетельствуя о повышении сухости кожи, что подтверждено корнеометрическими исследованиями. Использование ХАП вне зависимости от степени тяжести акне позволило нормализовать pH кожи лица в монотерапии и почти нормализовать при комбинированной терапии (в среднем 5,46 и 5,37 против 5,50) (см. рис. 1).
Рис. 1. Динамика pH кожи лица до и после различных видов терапии угревой болезни легкой (1-я группа) и среднетяжелой (2-я группа) степени.
А — топическая терапия фиксированной комбинацией адапалена 0,1% и бензоилпероксида 2,5%; Б — монотерапия холодной атмосферной плазмой; В — комбинация топической терапии и холодной атмосферной плазмы.
Таблица 3. Результаты исследования влажности, pH и микрофлоры пораженной кожи
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | Референсные значения | p | ||||
| А | Б | В | А | Б | В | |||
| pH кожи | ||||||||
| До лечения | 6,19±0,21 | 6,17±0,32 | 6,23±0,25 | 6,29±0,29 | 6,37±0,33 | 6,32±0,27 | 5,50±0,23 5,2—5,7 | |
| После лечения | 4,85±0,33** | 5,51±0,35** | 5,46±0,49** | 4,73±0,38** | 5,52±0,27** | 5,37±0,42** | <0,05** | |
| Влажность кожи (корнеометрия)* | ||||||||
| До лечения | 64,7±1,9 | 64,9±2,1 | 64,5±1,8 | 60,5±2,3 | 61,2±1,9 | 60,9±2,0 | 66,7±1,7 | |
| После лечения | 57,8±3,1** | 65,5±4,2** | 63,7±3,8** | 58,2±3,9** | 64,8±4,1** | 62,5±5,3** | ||
| Количество папул и пустул на коже лица | ||||||||
| До лечения | 15,3±0,7 | 14,9±0,5 | 15,4±0,4 | 23,5±0,3 | 22,7±0,8 | 23,4±0,5 | 0 | |
| После лечения | 4,7±0,5** | 0** | 0** | 8,5±0,7** | 0** | 0** | <0,05** | |
Примечание. * — исследование проводилось по 3 зонам: права и левая щеки и Т-зона, в исследование включено среднее значение по 3 измерениям; ** — по сравнению с исходным значением.
Влажность кожи после завершения топической терапии (через 12 нед) статистически значимо снизилась (увеличилась сухость) как в подгруппе 1А, так и в подгруппе 2А (в среднем с 64,7 до 57,8 и с 60,5 до 58,2 соответственно). В случае монотерапии ХАП показатель корнеометрии в среднем или не изменялся (подгруппа 1Б: до лечения в среднем 64,9, после лечения в среднем 65,5), или несколько повысился, приближаясь к референсным значениям (подгруппа 2Б: до лечения в среднем 61,2, после лечения в среднем 64,8). В подгруппах В наблюдали отсутствие динамики (подгруппа 1В: до лечения в среднем 64,5, после лечения в среднем 63,7) или некоторое повышение влажности (в среднем с 60,9 до 62,5), однако показатели оставались существенно ниже референсных значений (p<0,05).
Клиническая эффективность различных методов лечения представлена в табл. 4 и на рис. 2. В 1-й группе (с легкой степенью угревой болезни) к концу исследования полный клинический эффект достигнут у всех пациентов, однако полностью кожные покровы очистились (ДИА 0) после 12 нед топической терапии у 77,3% пациентов, после монотерапии ХАП (15 сеансов, 16 дней) — у 90,2% пациентов, после комбинированной терапии (15 сеансов ХАП и 16 дней топической терапии) — у 100% пациентов. Во 2-й группе (со среднетяжелой угревой болезнью) топическая терапия в течение 12 нед дала полный эффект у 90,2% пациентов (56,1% и 34,1% — соответственно, ДИА 0 и 75), у 4 (9,8%) пациентов проводимая терапия к концу исследования привела к улучшению (ДИА 50), в то время как монотерапия ХАП (20 сеансов, 21 день) позволила достичь полного клинического эффекта у 95,1% пациентов (ДИА 0 — у 70,7% пациентов, ДИА 75 — у 24% пациентов), улучшилось состояние у 2 (4,9%) пациентов. Комбинированная терапия во 2-й группе (ХАП 20 сеансов и 21 день топической терапии) в 100% случаев привела к полному клиническому эффекту (ДИА 0 — у 87,8% пациентов, ДИА 75 — у 12,2% пациентов).
Таблица 4. Оценка эффективности проведенного лечения (количество больных и доля от общего числа пациентов подгрупп после окончания лечения)
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p | ||||
| А | Б | В | А | Б | В | ||
| Выздоровление | 31 (77,3%) | 37 (90,2%) | 41 (100%) | 23 (56,1%) | 29 (70,7%) | 36 (87,8%) | <0,05* <0,05** |
| Значительное улучшение | 10 (22,7%) | 4 (9,8%) | 0 | 14 (34,1%) | 10 (24,4%) | 5 (12,2%) | <0,05* <0,05** |
| Улучшение | 0 | 0 | 0 | 4 (9,8%) | 2 (4,9%) | 0 | |
| Без эффекта | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Примечание. * — различия между подгруппами одной группы; ** — различия между соответствующими терапевтическими подгруппами разных групп.
Рис. 2. Эффективность различных видов терапии угревой болезни легкой и среднетяжелой степени.
1-я группа — легкая степень тяжести, 2-я группа — среднетяжелая степень; А — топическая терапия фиксированной комбинацией адапалена 0,1% и бензоилпероксида 2,5%, Б — монотерапия холодной атмосферной плазмой, В — комбинация топической терапии и холодной атмосферной плазмы.
При оценке нежелательных явлений (НЯ) отмечены лихенизация, эритема, ощущение жжения кожи (табл. 5). Указанные НЯ были легкой или средней степени тяжести и не требовали отмены проводимого лечения. Наиболее выраженные НЯ по сравнению с пациентами подгруппы В отмечены у пациентов, получавших фиксированную комбинацию адапалена и бензоилпероксида. В группе монотерапии ХАП (подгруппы 1Б и 2Б) каких-либо НЯ не выявлено. В подгруппах 1А и 2А (монотерапия эффезелом) зафиксировано наибольшее число пациентов с НЯ (9 и 10 соответственно), большинство НЯ средней степени тяжести. В подгруппах 1В и 2В только у 14 пациентов (по 7 пациентов в каждой подгруппе) зафиксированы НЯ, чаще легкой степени тяжести, только у 3 пациентов подгруппы 2В отмечены НЯ средней степени тяжести.
Таблица 5. Нежелательные явления, выявленные в ходе исследования
| Нежелательные явления | 1-я группа | 2-я группа | p | ||||
| А | Б | В | А | Б | В | ||
| Лихенизация | 7 (17,07%) | 0 | 3 (7,32%) | 8 (19,51%) | 0 | 4 (9,76%) | <0,05* <0,05** |
| Эритема | 9 (21,95%) | 0 | 7 (17,07%) | 10 (24,41%) | 0 | 7 (17,07%) | <0,05* <0,05** |
| Ощущение жжения кожи | 6 (14,63%) | 0 | 4 (9,76%) | 7 (17,07%) | 0 | 4 (9,76) | <0,05* <0,05** |
У некоторых пациентов зафиксировано несколько НЯ (например, эритема и ощущение жжение, лихенизация и эритема или все вышеперечисленные вместе).
Обсуждение
В последнее время наиболее часто в терапии угревой болезни легкой и среднетяжелой степени используются комбинированные препараты адапалена и бензоилпероксида, однако часто пациенты отмечают появление выраженной сухости, гиперемии, неприятных ощущений на коже. Вместе с тем доля резистентных к антибиотикам штаммов P. acnes составляет почти 95% и продолжает неуклонно расти, поэтому использование низкотемпературной атмосферной плазмы, способной оказать локально (на элементы угревой сыпи) бактерицидный (в том числе и на резистентные штаммы) и противовоспалительный эффекты, не вызывая при этом НЯ, представляется перспективным. В нашем исследовании в подгруппах 1А и 2А параллельно с улучшением кожного процесса нарастала сухость (см. рис. 1), о чем свидетельствует снижение показателей pH кожи — до 4,85 и 4,73 соответственно и влажности — в среднем до 57,8 и 58,2 соответственно, что существенно ниже референсных значений. Применение ХАП как в монотерапии, так и в составе комплексной терапии не оказывало столь выраженного влияния на влажность кожи. Так, в подгруппах Б и В вне зависимости от тяжести угревой болезни влажность и pH кожи снижались, приближаясь к референсным значениям (см. рис. 1), что и объясняет отсутствие НЯ у пациентов этих подгрупп.
Известно, что оптимальный рост Staph. aureus отмечается при pH ~7,5, P. acne — при pH 6—6,5. Изменение pH кожи на фоне проводимого лечения помимо антимикробного действия терапии способствовало иррадикации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, что и отмечено нами при микробиологическом исследовании.
Наибольшая клиническая эффективность получена при сочетании ХАП с комбинированным топическим препаратом, а монотерапия ХАП оказалась почти идентична стандартной терапии комбинированным препаратом (адапален 0,1% + бензоилпероксид 2,5%) (см. рис. 1), но с существенным преимуществом — отсутствовали НЯ и быстрее достигнут эффект.
Заключение
Включение в терапию угревой болезни ХАП позволяет минимизировать частоту и выраженность НЯ, сократить время достижения клинического эффекта. Для пациентов с угревой болезнью легкой степени тяжести можно предложить монотерапию ХАП без потери эффективности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: В.Н. Короткий, Н.Г. Короткий
Сбор и обработка материала: В.Н. Короткий
Ведение пациентов: В.Н. Короткий, О.Н. Андреенко, М.И. Шемшук, А.С. Боткина
Статистическая обработка: В.Н. Короткий
Написание текста: В.Н. Короткий
Редактирование: Н.Г. Короткий
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: V.N. Korotkiy, N.G. Korotkiy
Collecting and interpreting the data: V.N. Korotkiy
Patient management: V.N. Korotkiy, O.N. Andreenko, M.I. Shemshuk, A.S. Botkina
Statistical analysis: V.N. Korotkiy
Drafting the manuscript: V.N. Korotkiy
Revising the manuscript: N.G. Korotkiy
The authors declare no conflicts of interest.