Системная терапия отсроченных воспалительных реакций после введения косметологических наполнителей различного типа. Часть 1

Отсроченные воспалительные реакции после введения филлеров — редко встречающееся осложнение [1, 2], диагностике и лечению которого в последние годы придается все большее значение. Это связано не только с неуклонно возрастающей популярностью контурной пластики, но и с закономерным увеличением количества наблюдений подобных клинических случаев [3, 4].

Применение любых наполнителей связано с риском возникновения кратковременных или длительных осложнений. Хотя большинство побочных эффектов имеют преходящий характер и легкую степень тяжести, могут возникнуть и более серьезные осложнения, приводящие к длительным или постоянным функциональным нарушениям и эстетическим недостаткам. Некоторые побочные реакции возникают сразу после лечения, в то время как у других отсроченное начало [5].

Отсроченное воспаление обусловлено рядом причин, наиболее часто встречается реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) IV, которая характеризуется изменением цвета кожных покровов (чаще всего в виде эритемы), возникновением уплотнения, отека тканей и появлением гранулем в области введения наполнителя [6].

ГЗТ IV опосредуется Т-лимфоцитами, а не антителами. Ее характерные проявления возникают в разные сроки после инъекции (через 48—72 ч, но могут возникать и через несколько недель и месяцев и сохраняться продолжительное время) [7, 8].

Хотя точная причина возникновения ГЗТ окончательно не ясна, предполагается, что антигенная стимуляция может быть спровоцирована непосредственно самим наполнителем (в том числе и в виде адъюванта) [7], продуктами его распада или побочными белковыми/синтетическими примесями, а также активацией иммунной системы инфекционным агентом, травмой, биопленкой и пр. [4, 9, 10].

Образование биопленки (структурированного сообщества бактерий, окруженных внеклеточным матриксом, устойчивым к антибиотикам и защитной системе хозяина) также считается возможной причиной формирования отсроченных воспалительных реакций [11], хотя некоторые авторы оспаривают значимость этого этиологического фактора, ссылаясь на отсутствие достоверных научных доказательств [12].

Подобные клинические случаи неизменно вызывают широкий интерес как у клиницистов, так и у производителей. Опубликован ряд экспертных рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению осложнений, связанных с наполнителями [7, 13—15]. Большинство из них подробно описывают нюансы наружной и инъекционной терапии осложнений, а вот принципы и варианты системного лечения представлены довольно скудной информацией.

В первой части настоящей статьи начат обзор основных групп лекарственных препаратов, применяемых для системной терапии отсроченных воспалительных реакций после введения наполнителей.

Препараты этой группы наиболее часто используют в качестве системной терапии отсроченных воспалительных реакций [2, 16—25]. Однако, по нашим наблюдениям, большинство пациентов, а иногда и врачей настороженно относятся к назначению ГКС в связи с возможными побочными эффектами, такими как остеопороз, кушингоидный синдром, стероидный сахарный диабет, нарушение менструального цикла и пр. [26], хотя в дерматологической практике системные стероиды широко применяют при лечении широкого круга заболеваний (это крапивница, аллергический, атопический и себорейный дерматиты, красный плоский лишай, гнездная алопеция, келоидные рубцы, гранулема кольцевидная, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, псориаз и пр.) [27].

В общей популяции ~1% людей получают пероральные ГКС на долгосрочной основе, и эта цифра возрастает примерно до 3% у пожилых людей [28]. При некоторых нозологиях (системный васкулит, системная красная волчанка, пузырчатка) применение ГКС в течение длительного периода времени остается важной частью современного терапевтического подхода.

Несмотря на широкое применение ГКС в течение многих десятилетий, основные противовоспалительные механизмы до конца не ясны. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что существует большое разнообразие мишеней ГКС (различные типы клеток и сигнальных путей) и что они, вероятно, различаются при разных заболеваниях [29].

Эндогенные ГКС могут связываться с глюкокортикоидным рецептором и минералкортикоидным рецептором. Глюкокортикоидный рецептор экспрессируется большинством клеток организма. Считается, что он опосредует большинство противовоспалительных эффектов и вместе с тем негативных последствий применения ГКС [30].

Минералокортикоидный рецептор экспрессируется преимущественно в клетках, регулирующих солевой и водный баланс (дистальный каналец почки, слюнные и потовые железы, эпителий толстой кишки). Несмотря на то что такие ГКС, как кортизол и преднизолон, имеют сродство к минералокортикоидному рецептору, взаимодействие между этими ГКС и минералокортикоидным рецептором предотвращается присутствием особого фермента 11βHSD2 (11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2), который находится в минералокортикоидчувствительных клетках, обеспечивая тем самым селективность этих рецепторов [31]. Другие ГКС, такие как дексаметазон и триамцинолон, не связываются с минералокортикоидным рецептором и, следовательно, не обладают минералокортикоидной активностью.

Фундаментальным свойством структуры терапевтических ГКС является их способность проникать через биологические мембраны для доступа к внутриклеточным рецепторам. Такие ГКС, как преднизон, преднизолон, дексаметазон, эффективно всасываются через желудочно-кишечный тракт. Несмотря на то что ГКС липофильны и плохо растворимы в воде, они могут эффективно переноситься с помощью кровотока за счет связывания с белками плазмы (в первую очередь с кортикостероидсвязывающим глобулином и альбумином). Таким образом, ГКС при пероральном или внутривенном применении могут проникать в большинство тканей организма. Эта особенность с учетом практически универсального распределения рецепторов ГКС в тканях определяет возможность терапии воспаления на системном уровне. Однако такая высокая биодоступность приводит к значительному нецелевому воздействию на ткани, не связанные с заболеванием, по поводу которого проводится терапия.

Некоторые терапевтические ГКС, такие как кортизон и преднизон, не обладают собственной активностью связывания с рецепторами ГКС, но при пероральном приеме превращаются в свои активные аналоги, кортизол и преднизолон, с помощью 11βHSD1 (11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 — фермента, широко представленного в печеночных клетках). Присутствие этого фермента в различных стромальных и иммунных клетках может усиливать действие таких ГКС также локально за счет их превращения в активные формы [32, 33].

В поисках улучшения терапевтических свойств ГКС успешно изучается и изменяется их фармакокинетика. Разработаны инъекции-депо [34], где глюкокортикоид высвобождается гораздо медленнее, чем обычные ГКС.

Кроме того, разработаны препараты ГКС, предназначенные для имитации циркадного ритма высвобождения кортизола [35], препарат на основе инкапсулированного преднизона. При его приеме на ночь преднизон начинает высвобождаться примерно через 4 ч, тем самым имитируя высвобождение эндогенных ГКС. Подобный терапевтический подход может минимизировать неблагоприятные метаболические эффекты ГКС, которые усиливаются при введении ГКС в периоды, когда суточные уровни кортизола должны быть физиологически низкими [36, 37].

В косметологии при возникновении отсроченных воспалительных реакций применяют различные схемы лечения системными ГКС. J. Sanchis-Bielsa и соавт. опубликовали результаты исследования [23], в которое вошли 15 пациентов с гранулематозной реакцией, развившейся после инъекции различных наполнителей (преимущественная локализация в области носослезных борозд, носогубных складок, губ). Среднее время от введения филлеров до появления воспалительной реакции составило 7,1±4,32 года, средняя продолжительность наблюдения — 19 мес. Лечение проводилось с помощью преднизона или дефлазакорта per os в дозировке от 30 до 90 мг в день в течение 10—15 дней. Аналогичную схему повторяли в случае возникновения рецидива воспаления. Дополнительные методы терапии (внутриочаговое введение триамцинолона) использованы только у 2 пациентов. Во всех представленных случаях проводимая терапия устранила или значительно уменьшила негативную симптоматику, рецидивы отмечались редко.

G. Lemperle и N. Gauthier-Hazan описывают следующую успешную схему терапии реакции ГЗТ [21]: начальная доза преднизона (30 мг/сут) увеличена до 60 мг/сут, дополнительно назначен ибупрофен (1800 мг/сут); лечение в течение 16 нед. В последующие 2 года наблюдений за пациентом отмечалась полная клиническая ремиссия.

F. Grippaudo и соавт. приводят схему системной терапии ГЗТ бетаметазоном (1 мг 2 раза в сутки) до устранения клинической симптоматики с последующей оценкой лечения через 2 нед [38].

M. Turkmani и соавт. описывают результаты лечения 14 пациентов с филлерами на основе гиалуроновой кислоты (ГК), у которых развилась ГЗТ после гриппоподобного заболевания. Пациенты получали преднизолон per os 20—30 мг или метилпреднизолон 16—24 мг ежедневно в течение 5 дней с последующим снижением дозы еще в течение 5 дней. Через 2 нед после проведенной терапии у 10 пациентов симптомы ГЗТ полностью исчезли, у остальных 4 пациентов по-прежнему наблюдали минимальную отечность в местах локализации филлеров, которая потребовала дополнительного лечения (ферментной резорбции гиалуронидазой) [39].

J. Alijotas-Reig и соавт. отмечают, что при назначении средневысоких доз преднизона (0,5—1 мг/кг/сут) рефрактерных случаев ГЗТ не регистрируют [7].

P. Snozzi и J. van Loghem рекомендуют короткую терапию преднизоном 50 мг в течение 7 дней [13].

T. Bhojani-Lynch описывает несколько клинических случаев успешной терапии ГЗТ после введения филлеров на основе ГК с помощью 5-дневной схемы лечения пероральными стероидами (преднизолоном) в ежедневно снижающейся дозировке (60 мг, 40 мг, 20 мг, 10 мг и 5 мг) [40]. Наша клиническая практика подтверждает эффективность такой короткой схемы ГКС-терапии, особенно у пациентов с ГЗТ после введения филлеров на основе ГК (дексаметазон per os по схеме: 1-й день — 9 мг/сут, 2-й день — 6 мг/сут, 3-й день — 3 мг/сут, 4-й день — 1,5 мг/сут, 5-й день — 0,75 мг/сут) [41]. Однако, согласно нашим клиническим наблюдениям, данная схема терапии бывает недостаточно эффективна при коррекции рецидивирующих воспалительных реакций при наличии перманентных и полуперманентных наполнителей. Только 3 из 26 пациентов (с перманентными и полуперманентными наполнителями), наблюдавшихся в отделении дерматологии и косметологии АО «Институт пластической хирургии и косметологии» по поводу лечения ГЗТ, показали выраженную эффективность короткой схемы терапии. У остальных 23 пациентов применяли длительную терапию ГКС (до 4 мес) с постепенным снижением и подбором минимально эффективной дозировки. У 12 пациентов дополнительно использовали внутриочаговые инъекции ГКС как в виде монотерапии, так и в комбинации с цитостатиком в пропорции 10:1 (бетаметазон:5-фторурацил). Для минимизации побочных эффектов при длительной терапии ГКС мы рекомендуем фоновое назначение аспаркама по 2 таблетки в сутки (в целях профилактики избыточной потери калия) и омепразола по 20 мг/сут (в целях гастропротекции). Дополнительно можно применять препараты кальция и витамин D₃ пациентам с повышенным риском развития остеопороза. Дополнительными рекомендациями являются соблюдение низкоуглеводной диеты и регулярная физическая активность.

С учетом хронического характера описанных воспалительных реакций и необходимости кортикостероидной терапии в течение длительного времени необходимо принимать во внимание возможность развития системных побочных эффектов, основными из которых являются развитие остеопороза, стероидная миопатия и изменение метаболизма глюкозы. Изменения костной ткани при приеме ГКС связаны со снижением ее минеральной плотности, ухудшением качества и, как следствие, увеличением риска переломов [42]. ГКС действуют на все основные клеточные элементы, участвующие в костном метаболизме [43]. Они замедляют пролиферацию остеобластов и снижают их способность продуцировать белки костного матрикса [44]. Высокие дозы ГКС могут вызывать апоптоз остеоцитов и критически влиять на баланс между формированием костной ткани и резорбцией в сторону усиления последней. ГКС также стимулируют активность остеокластов [45].

Длительная терапия ГКС приводит к снижению мышечной массы и силы вследствие значительного уменьшения синтеза мышечных белков при одновременном увеличении их деградации [46], что может приводить к повышенному риску падений и переломов [47].

ГКС оказывают воздействие на жировой обмен, распределение жира и регуляцию энергетического обмена на системном уровне [48]. Они действуют на все органы и ткани, участвующие в метаболизме глюкозы и липидов, включая печень, мышцы, жировую ткань и поджелудочную железу.

Воздействие ГКС на гипоталамус приводит к выработке нейропептида Y, что влияет на повышение аппетита. ГКС, взаимодействуя с рецепторами преадипоцитов, повышают их дифференцировку в адипоциты, что приводит к увеличению объема жировой ткани. Повышение уровня свободных жирных кислот, продуцируемых висцеральным жиром, приводит к возникновению инсулинорезистентности, замедлению метаболизма инсулина в печени, липотоксичности. Усиление процессов протеолиза и липолиза (катаболизм) в периферических тканях ведет к высвобождению большого количества субстратов для глюконеогенеза в печени. Активизация ферментов, влияющих на его интенсивность и увеличение секреции глюкагона, приводит к усилению глюконеогенеза и расщеплению гликогена. Все это обеспечивает повышение продукции глюкозы печенью. На снижение секреции инсулина может влиять как прямое повреждающее действие ГКС на β-клетки поджелудочной железы, так и снижение активности глюкагоноподобного пептида 1 [49].

Еще одним существенным побочным эффектом глюкокортикоидной терапии является подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по принципу обратной связи), что приводит к ингибированию синтеза кортикотропин-рилизинг-фактора и адренокортикотропного гормона. Примерно у трети пациентов, получавших низкие дозы ГКС в течение длительного времени, наблюдали клинически заметное подавление функции надпочечников [50].

Клиническая проблема, которая остается нерешенной, это возникновение «устойчивости к глюкокортикоидам». Данный термин используется для описания ситуаций, при которых заболевания или воспалительные реакции, обычно отвечающие на терапию ГКС, не реагируют на лечение или теряют чувствительность к ним с течением времени. В качестве возможной причины этого рассматривают снижение экспрессии рецепторов ГКС в тканях-мишенях, повышенную экспрессию специфических изоформ рецепторов ГКС, которые менее эффективны в подавлении воспаления в тканях-мишенях, изменение структур, приводящих к уменьшению доступа глюкокортикоидных рецепторов к регуляторным элементам, или включение воспалительных путей, которые по своей природе устойчивы к их подавлению с помощью ГКС [51].

В своей клинической практике мы также наблюдали единичные случаи резистентности или минимальной терапевтической эффективности ГЗТ к терапии ГКС. В таких случаях возникает необходимость терапии, комбинированной с другими типами препаратов.

J. Alijotas-Reig и соавт. [7] предлагают комбинированное лечение также для уменьшения или минимизации дозы кортикостероидов в целях улучшения их переносимости и снижения выраженности побочных эффектов. С этой целью применяют различные терапевтические агенты, включая антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, противомалярийные препараты, антибиотики, ретиноевую кислоту, аллопуринол, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, метотрексат и микофенолата мофетил [7, 52]. Некоторые из этих препаратов назначают эмпирически, основываясь на их терапевтическом эффекте при лечении других заболеваний (воспалительных, аутоиммунных или инфекционных), сопровождаемых образованием гранулем.

Систематических исследований эффективности и безопасности комбинированной терапии ГЗТ, возникшей в ответ на введение косметологических наполнителей, не проводилось. В научной литературе описание подобных схем лечения встречается в единичных публикациях, они нуждаются в дополнительном изучении.

Таким образом, глюкокортикоиды остаются важнейшими лекарственными препаратами терапии ГЗТ в косметологической практике, особенно во время манифестации воспалительного ответа на введенный наполнитель или для быстрого контроля рецидива воспаления, а также для длительной низкодозированной поддерживающей терапии у ряда пациентов с перманентными наполнителями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.