Введение

Инъекционную контурную пластику лица, включая носогубные складки как характерный маркер старения, с применением филлеров на основе гиалуроновой кислоты (ГК) считают одним из основных методов коррекции возрастных изменений.

Для коррекции применяют различные методы (мезотерапию и ботулинотерапию, радиочастотный микронидлинг, воздействие лазером, нитевой лифтинг, введение препаратов, стимулирующих неоколлагеногенез, хирургические вмешательства), при этом наиболее широко используют филлеры на основе ГК ввиду их эффективности, предсказуемости эстетического результата и возможности удаления с помощью гиалуронидазы [1, 2].

После введения филлеров на основе ГК часто развивается транзиторная локальная реакция в виде отека, эритемы и болезненности, лечение которых, как правило, не требуется [1, 3]. Редко могут наблюдаться отсроченные иммуновоспалительные осложнения, в том числе формирование гранулем с показаниями к хирургическому вмешательству [3], связанных с реакцией на инородное тело, микробной колонизацией и клеточно-опосредованными реакциями гиперчувствительности IV типа [4, 5].

Частота развития таких осложнений может зависеть от технологии производства и степени очистки ГК [4, 6].

К широко применяемым филлерам для эстетической коррекции лица относится MiraLine Deep (24 мг/мл) (Южная Корея) на основе высокомолекулярной ГК, разработанный с применением технологии MCO (Minimising Cross-Linking Agent by Optimising Reaction), которая обеспечивает адаптивные реологические свойства препарата.

MiraLine Deep проходит 8-ступенчатую очистку, характеризуется минимальным содержанием несвязанного BDDE и практически полным отсутствием эндотоксина. Препарат обеспечивает длительный (до 12 мес) естественный результат без эффекта гиперкоррекции лица при правильной технике введения [7].

Подтверждены эффективность и безопасность применения филлеров на основе ГК, включая линейку MiraLine [8—10]. Вместе с тем недостаточно изученными остаются вопросы, касающиеся их долгосрочной биодеградации, потенциального влияния на иммунный ответ, риска отсроченных нежелательных реакций, роли эозинофильных маркеров, цитокинового профиля и особенностей тканевого распределения.

Цель исследования — изучить безопасность и эффективность применения филлера на основе ГК для коррекции носогубных складок путем оценки динамики лабораторных и ультразвуковых показателей воспалительного ответа и иммунного статуса, интеграции в ткани и биодеградации материала, а также общего эстетического эффекта у пациентов женского пола в течение 12 мес.

Материал и методы

Проспективное несравнительное исследование, направленное на оценку клинической эффективности и безопасности применения филлера MiraLine Deep на основе ГК для коррекции носогубных складок, выполнено в период с 01.10.2023 по 31.12.2024 на базе ООО «Клиника профессора Юцковской» (Москва, Россия).

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ООО «Клиника профессора Юцковской» (Москва, Россия).

В исследование включены здоровые добровольцы женского пола в возрасте 25—55 лет (n=20), у которых имелись клинические показания к коррекции носогубных складок. Для включения в исследование все участницы должны были подписать информированное добровольное согласие, подтверждающее понимание проводимых процедур и готовность соблюдать рекомендации в течение всего периода наблюдения (12 мес). Участие в исследовании было добровольным.

К участию в исследовании не допускали женщин в период беременности или грудного вскармливания, а также женщин, не применяющих надежные методы контрацепции в течение всего периода наблюдения. Кроме того, исключали пациенток с множественными аллергическими реакциями или анафилактическим шоком в анамнезе; пациенток, которым ранее вводили филлеры, препараты ГК или ботулинический токсин типа A в область предполагаемой коррекции; пациенток, у которых имелись имплантаты в области лица, в том числе на основе полимолочной кислоты, полиметилметакрилата, силикона, жировые трансплантаты, независимо от времени их введения; перенесших любое хирургическое вмешательство в области лица менее чем за 12 мес до начала исследования; пациенток с выраженными рубцовыми изменениями в зоне предполагаемого введения исследуемого препарата; планирующих иные косметологические процедуры в области лица в период исследования либо перенесших любые косметологические вмешательства в области лица в течение 6 мес до начала исследования; с выраженной асимметрией лица, параличом лицевого нерва в анамнезе, инфекционными заболеваниями в зоне предполагаемого введения исследуемого препарата, хроническими заболеваниями в острой стадии, включая аутоиммунные; с тяжелыми или неконтролируемыми системными заболеваниями (в частности, нарушением гемостаза, заболеваниями сердечно-сосудистой, мочеполовой, дыхательной или желудочно-кишечной систем, злокачественными новообразованиями или ВИЧ-инфекцией). Критериями исключения также были склонность к образованию келоидов или гранулем и участие в другом клиническом исследовании в период проведения настоящего исследования.

Исследование включало 5 последовательных визитов: в 0-й и на 7-й день, через 1 мес, 6 мес и 12 мес после начала исследования (табл. 1). Во время визита в 0-й день выполняли оценку степени выраженности носогубных складок по шкале Merz (Merz Nasolabial Fold Severity Scale), клинический, биохимический и иммунологический анализ крови, трехмерное сканирование лица в четырех стандартных проекциях с использованием цифровой камеры LifeViz (Франция), ультразвуковое исследование (УЗИ) мягких тканей в проекции введения филлера с помощью аппарата Logiq E9 (США) с линейным датчиком 8—18 МГц и фотодокументирование.

Таблица 1. Контрольные точки исследования

Примечание. IgE — иммуноглобулин класса E; ECP — эозинофильный катионный белок; IL — интерлейкин; IFN-γ — интерферон-гамма; CRP — C-реактивный белок; ОАК — общий анализ крови; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; УЗИ — ультразвуковое исследование.

Описание вмешательства. По завершении всех исходных оценок во время визита в 0-й день исследования проводили вмешательство — подкожное введение филлера MiraLine Deep на основе ГК. Общий объем вводимого препарата зависел от степени выраженности носогубных складок и составлял 1 мл (1-я степень по шкале Merz) или 2 мл (2-я степень по шкале Merz). Инъекции выполняли подкожно с обеих сторон лица с помощью канюли (22G, длина 50 мм) в линейно-ретроградной векторной технике (рис. 1).

Рис. 1. Схема инъекции филлера на основе гиалуроновой кислоты.

Оценка результата. Эстетический результат коррекции оценивали по шкале общего эстетического улучшения GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale), с помощью которой врач и пациент независимо друг от друга определяли степень изменения внешнего вида лица по сравнению с исходным уровнем. Шкала представляет собой 5-балльную систему: 4 балла соответствуют значительному улучшению с оптимальным результатом коррекции, 3 балла — умеренному улучшению с возможной необходимостью в дополнительном улучшении результата, 2 балла — улучшению с необходимостью в дополнительной коррекции, 1 балл — отсутствию видимых изменений внешнего вида, 0 баллов — ухудшению по сравнению с исходным уровнем.

Во время визитов через 7 дней, 1 мес, 6 мес и 12 мес после начала исследования регистрировали нежелательные явления, выполняли повторную оценку по шкалам Merz и GAIS, проводили клинический, биохимический и иммунологический анализы крови, трехмерное сканирование, УЗИ мягких тканей и фотодокументирование.

Показатели безопасности включали интенсивность раннего (через 7 дней и 1 мес) и позднего (через 6 мес и 12 мес) иммунного ответа, воспалительного ответа (через 7 дней, 1 мес, 6 мес и 12 мес), характер интеграции геля в ткани, выраженность отека и инфильтрации, изменение васкуляризации и биодеградацию филлера по данным УЗИ, а также частоту развития нежелательных явлений. Показателями эффективности были общая толщина мягких тканей и толщина подкожно-жировой клетчатки (ПЖК) по данным УЗИ, оценка улучшения внешнего вида лица по шкале GAIS и объем носогубных складок при 3D-сканировании.

Статистический анализ. Сбор и анализ данных проводили с использованием компьютерных программ MS Excel 2021 (v. 16.93.1) и JASP (v. 0.19.3). Количественные данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD) или медианы (интерквартильного размаха) с указанием минимума/максимума и 95% доверительного интервала (ДИ) в соответствующих случаях. Категориальные данные представлены в виде абсолютных частот. Относительные изменения показателей приведены в процентах. Для сопоставления показателей использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с последующим сравнением с использованием парного t-критерия Стьюдента при гомогенности дисперсии или непараметрического критерия Фридмана при ее нарушении с коррекцией Холма для множественных сравнений. Гомогенность дисперсии проверяли с помощью теста Левена. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты

Иммунный статус пациентов и воспалительный ответ

На исходном уровне у 2 из 20 участниц в анамнезе были указания на атопические изменения и данные о повышении содержания иммуноглобулина класса E (IgE), которое на протяжении исследования не менялось (табл. 2). Это свидетельствует об отсутствии сенсибилизации, IgE-опосредованной аллергической реакции и усиления атопического фона в организме.

Таблица 2. Лабораторные показатели участниц исследования в динамике

Примечание. СОЭ — скорость оседания эритроцитов; CRP — C-реактивный белок; IgE — иммуноглобулин класса E; ECP — эозинофильный катионный белок; IL — интерлейкин; IFN-α — интерферон-альфа; IFN-γ — интерферон-гамма. Статистически значимых изменений нет по всем показателям.

У 18 участниц отмечено повышение содержания эозинофильного катионного белка (ECP) не более чем в 2 раза от верхней границы нормы, в том числе у 7 участниц на всем протяжении наблюдения и у 11 участниц транзиторное повышение (чаще на 7-й день и через 1 мес). У 3 участниц данный показатель был повышен на исходном уровне, на 7-й день и через 1 мес с нормализацией к 6 мес. Эти данные позволяют предположить роль эозинофилов в ремоделировании межклеточного матрикса, а также указывают на умеренность их активации после процедуры коррекции, которая не имеет клинического значения и не является патологической.

У 2 участниц, включая 1 женщину с атопией, выявлено сниженное содержание индуцированного интерферона-гамма (IFN-γ), что, однако, не имело клинического значения и не оказывало негативного влияния на состояние пациенток; присоединения инфекций, включая интеркуррентные, не было. У 3 участниц отмечено усиление индуцированной продукции IFN-γ, свидетельствующее об активации клеточного иммунитета, с одновременным увеличением содержания ECP, что может указывать на сопутствующую активацию эозинофильного ответа. У одной из этих участниц через 1 мес от начала исследования данный показатель восстановился до нормальных значений, при этом формирования гранулем не наблюдалось ни в одном из случаев. В совокупности эти данные свидетельствуют о наличии индивидуальной неспецифической иммунореактивности на введение филлера, которая, по всей видимости, не является патологической и не имеет клинической значимости.

Что касается маркеров системного воспаления, то повышение содержания интерлейкина (IL)-6 выявлено у 1 участницы, а повышение содержания C-реактивного белка (CRP) — у 3 участниц. Данные изменения не сопровождались развитием каких-либо симптомов и указывали на кратковременный местный воспалительный ответ низкой интенсивности, а не на системную реакцию.

Таким образом, наиболее чувствительным маркером иммунной/воспалительной реакции на введение исследуемого филлера представляется содержание ECP. В совокупности полученные результаты свидетельствуют о том, что после введения филлера развивается низкоинтенсивный и преимущественно местный иммуновоспалительный ответ без патологических эффектов, незначимый с клинической точки зрения.

Результаты ультразвукового исследования

До введения филлера у всех 20 участниц мягкие ткани и васкуляризация в области носогубных складок не имели эхографических признаков изменения, при этом не было признаков воспаления или наличия ранее введенных препаратов (пример УЗИ приведен на рис. 2).

Рис. 2. Пример ультразвукового исследования мягких тканей в области носогубной складки справа.

а — до введения филлера на основе гиалуроновой кислоты; б — непосредственно после введения филлера.

Интерпретация. До введения филлера дифференцировка слоев мягких тканей сохранена, кожа имеет нормальную эхоструктуру, не утолщена, васкуляризация не изменена. Общая толщина мягких тканей 1,17 см, толщина подкожной жировой клетчатки 0,61 см. Нет признаков наличия ранее введенных препаратов и объемных образований. Непосредственно после введения филлера общая толщина мягких тканей увеличилась до 1,85 см, а толщина подкожной жировой клетчатки — до 1,19 см. Филлер на основе гиалуроновой кислоты визуализируется на уровне подкожной жировой клетчатки (гомогенные анэхогенные структуры с несколько нечеткими контурами без васкуляризации). Визуализируется отек перифокальных мягких тканей, признаков гематом нет.

Непосредственно после введения филлера препарат отчетливо визуализировался при УЗИ у всех (n=20) участниц на уровне ПЖК в области коррекции в виде округлых анэхогенных структур диаметром 1,2—1,5 мм, при этом видимые сосуды и кровоизлияния не определены. Общая толщина мягких тканей и толщина ПЖК статистически значимо увеличились (на 20—24% и 37—38% соответственно; p<0,001). Через 1 мес после введения филлер определялся у всех 20 участниц в виде соответствующих структур диаметром 0,5—1,2 мм, признаков воспалительной реакции не было. Статистическая значимость увеличения общей толщины мягких тканей и толщины ПЖК по сравнению с показателями до введения филлера сохранялась (p<0,001). Через 6 мес после введения филлер также определялся у всех участниц, однако размер соответствующих структур был меньше, чем через 1 мес после введения препарата, и составлял 0,6—1,0 мм, что указывает на постепенную биодеградацию материала. Тем не менее общая толщина мягких тканей и толщина ПЖК все еще были больше, чем до введения препарата, на 10,9—11,9% (p=0,004) и 15,5—23% (p<0,001) соответственно. Признаков воспаления мягких тканей также не было у всех участниц. Через 12 мес в большинстве случаев (у 14 участниц) филлер при УЗИ не визуализировался, что свидетельствует о его полной биодеградации. У 6 участниц в мягких тканях с обеих сторон выявлены гипоэхогенные округлые/овальные структуры диаметром до 0,6 мм (пример УЗИ приведен на рис. 3), что указывает на постепенную, но неполную биодеградацию филлера к данному сроку. Общая толщина мягких тканей к 12 мес достигла исходного уровня, при этом толщина ПЖК все еще оставалась несколько больше (на 4,7—7,4%).

Рис. 3. Пример ультразвукового исследования мягких тканей в области носогубной складки слева.

а — до введения филлера на основе гиалуроновой кислоты; б — через 12 мес после введения филлера.

Интерпретация. До введения филлера дифференцировка слоев мягких тканей сохранена, кожа имеет нормальную эхоструктуру, не утолщена, васкуляризация не изменена. Общая толщина мягких тканей 1,17 см, толщина подкожной жировой клетчатки 0,61 см. Нет признаков наличия ранее введенных препаратов и объемных образований. Через 12 мес после введения филлера общая толщина мягких тканей составила 1,14 см, а толщина подкожной жировой клетчатки — до 0,86 см. На уровне подкожной жировой клетчатки филлер продолжает визуализироваться (гомогенные анэхогенные структуры с несколько нечеткими контурами без васкуляризации). Нет признаков воспалительной реакции окружающих мягких тканей.

Таким образом, филлер MiraLine Deep после введения визуализировался у всех 20 участниц до 6-го месяца исследования, интеграция в ткани была предсказуемой. К 12 мес биодеградация препарата все еще продолжалась примерно у каждой третьей участницы (n=6), при этом в большинстве случаев (n=14) филлер полностью биодеградировал. Наибольшее увеличение толщины тканей наблюдали непосредственно после введения филлера и вплоть до 1 мес после его введения с постепенным возвращением толщины тканей к исходному уровню к 12 мес от момента выполнения процедуры. На всем протяжении исследования не выявлены признаки воспаления и изменений васкуляризаци, что указывает на хорошую локальную переносимость препарата. Кроме того, отсутствовали определяемые при УЗИ кровоизлияния и инкапсуляция материала, что свидетельствует о безопасности его применения.

Эстетическое улучшение по шкале GAIS

При оценке по шкале GAIS самая высокая удовлетворенность результатом коррекции и, соответственно, внешним видом лица по мнению как участниц (3,9 балла), так и врачей (4 балла) отмечена непосредственно после процедуры и через 7 дней после ее проведения. Затем данный показатель постепенно снижался и достиг 2,5 балла по мнению участниц и 2,4 балла по мнению врачей к 12 мес (рис. 4). Пример визуального эффекта коррекции и динамики его изменения приведен на рис. 5.

Рис. 4. Динамика оценок по шкале GAIS в течение периода наблюдения.

Рис. 5. Внешний вид лица участницы исследования.

а — до коррекции с применением филлера на основе гиалуроновой кислоты; б — через 7 дней; в — через 1 мес; г — через 6 мес; д — через 12 мес после коррекции.

При сравнении оценок по шкале GAIS, полученных на основании мнения участниц и врачей, установлен высокий уровень их согласованности в течение всего периода наблюдения. Это указывает на то, что улучшение внешнего вида лица не только было субъективно значимым для участниц, но и подтверждалось профессиональным объективным заключением врачей. Все участницы исследования при этом отметили положительный эстетический результат коррекции без ухудшения или отсутствия эффекта по сравнению с состоянием до проведения процедуры.

Объем носогубных складок при 3D-сканировании

По данным 3D-анализа, максимальное увеличение объема тканей в области носогубных складок отмечено через 7 дней после процедуры коррекции с последующим плавным и равномерным уменьшением по мере элиминации филлера (рис. 6).

Рис. 6. Динамика объема носогубных складок по данным 3D-сканирования.

Нежелательные явления

Случаи развития нежелательных явлений, при которых потребовалось бы лечение, отсутствовали. У 1 участницы через 1 день после проведения процедуры при осмотре зарегистрированы нежелательные явления в виде эритемы и точечного кровоизлияния в месте прокола кожи канюлей, которые самостоятельно разрешились в течение последующих 5 дней без лечения. Важно, что при УЗИ в проекции введенного препарата не было признаков повреждения сосудов и изменений васкуляризации ни у одной из участниц исследования.

Обсуждение

В настоящем исследовании проведена комплексная оценка иммуновоспалительного статуса, ультразвуковых показателей и клинического состояния пациенток после коррекции носогубных складок с помощью филлера на основе ГК с целью определения влияния процедуры на иммунный ответ, воспалительные реакции и профиля безопасности препарата/процедуры.

Результаты лабораторных исследований показали, что введение филлера MiraLine Deep приводит к слабоинтенсивному транзиторному изменению содержания иммуновоспалительных макреров (ECP, IFN-γ, IL-6, CRP, IgE), не имеющему клинического значения и отражающему местный ответ тканей. Наиболее чувствительным маркером оказался ECP: его увеличение выявлено у большинства пациенток (n=18), но не превышало двух верхних границ нормы, достигало максимума через 7 дней и 1 мес после процедуры и в большинстве случаев нивелировалось к концу наблюдения. Эти данные позволяют предположить участие эозинофилов в восстановлении тканей, а не развитие патологической иммуновоспалительной реакции.

Согласно данным литературы, эозинофилы участвуют не только в нормальной иммунной защите и развитии определенных аллергических заболеваний, но и в репарации тканей за счет взаимодействия с фибробластами, в частности опосредованного ECP [11—13]. Это может объяснить выявленное транзиторное повышение содержания данного маркера и указывает на целесообразность изучения реакции на филлеры у пациентов с атопией.

При анализе клеточного ответа в отдельных случаях отмечено кратковременное изменение содержания индуцируемого IFN-γ без клинических проявлений, причем у 3 участниц с усилением его выработки не выявлено гранулем или реакций гиперчувствительности. Это согласуется с данными о крайней редкости клеточно-опосредованных реакций на введение ГК высокой степени очистки [6]. Повышение содержания IL-6 (n=1) и CRP (n=3) также не сопровождалось симптомами и, по всей видимости, отражает реакцию на инъекцию, а не на компоненты филлера [14].

Согласно данным УЗИ, к 12 мес после процедуры остаточные фрагменты филлера выявлены приблизительно у каждой третьей пациентки, полная биодеградация материала — у остальных, что соответствует типичной кинетике элиминации филлеров на основе ГК [15, 16]. При такой кинетике снижается риск развития отсроченных иммуновоспалительных и других нежелательных реакций, таких как отек, аллергические реакции, эффект Тиндаля и прочее, а также обеспечивается хорошая интеграция материала в ткани без интенсивного воспаления или фиброза.

Эстетический эффект в области лица по шкале GAIS был наиболее выражен в ранние сроки после процедуры (через 7 дней и 1 мес) с постепенным снижением к середине (6 мес) и концу периода наблюдения (12 мес), что согласуется с процессом биодеградации препарата.

В целом полученные результаты коррекции (благоприятный иммуновоспалительный профиль и клиническая эффективность) отражают характеристики филлера MiraLine Deep — высокую степень очистки ГК, адаптивные реологические свойства и гомогенную структуру геля, обеспечивающие предсказуемую интеграцию в ткани и биодеградацию без значимой активации иммуновоспалительных реакций.

Заключение

При применении филлера MiraLine Deep для коррекции носогубных складок установлен благоприятный профиль безопасности: исследованные лабораторные показатели свидетельствуют о минимальном влиянии препарата на иммуновоспалительный статус участниц и отсутствии клинически значимых реакций на протяжении всего периода наблюдения. Биодеградация филлера была типичной для подобных продуктов, при этом патологических изменений не было. С точки зрения эффективности филлер MiraLine Deep обеспечил выраженный эстетический эффект в области носогубых складок, который к 12 мес, по мере элиминации филлера, постепенно и предсказуемо ослабевал. Таким образом, полученные в настоящем исследовании данные подтверждают высокую безопасность и эффективность применения исследуемого филлера для коррекции носогубных складок в долгосрочном периоде.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Юцковская Я.А., Королева А.Ю.

Сбор и обработка материала — Юцковская Я.А., Королева А.Ю., Маркелова Е.В., Маркина Н.Ю., Мишурис Л.А.

Статистический анализ данных — Королева А.Ю.

Написание текста — Юцковская Я.А., Королева А.Ю., Маркелова Е.В., Маркина Н.Ю., Мишурис Л.А.

Редактирование — Королева А.Ю.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке ООО «Лотос 288», Москва, Россия.

Funding. The study was carried out with the financial support of Lotos 288 LLC, Moscow, Russia.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.