Оценка эффективности фототерапии для лечения пациентов, больных микробной экземой

Читать метаданные

Актуальность. Микробный вариант экземы регистрируется в 12–27% случаев среди всех экзематозных поражений. При анализе данных за 2009–2010 гг. отмечена тенденция к тяжелому течению экзематозного процесса с частыми рецидивами, большей площадью поражения кожного покрова и частой резистентностью к проводимой терапии микробной экземы. Хронически рецидивирующее течение дерматоза значительно влияет на качество жизни пациентов. В патогенезе микробной экземы ключевую роль играет инфекционно-аллергический фактор: гиперергическая иммунологическая реакция организма в ответ на хроническую стимуляцию суперантигенами патогенных микроорганизмов, такими как Staphylococcus aureus. Согласно докладу ВОЗ от 30.04.14, 60–80% исследуемых штаммов золотистого стафилококка нечувствительны к стандартным антибиотикам.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

– оценка эффективности фототерапии для лечения пациентов, больных микробной экземой, обусловленной бактериальной инфекцией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы и пролечены 60 больных микробной экземой (34 женщины и 26 мужчин в возрасте 32–79 лет). Разработанный комплекс лечения состоял из терапии с использованием антибиотиков широкого спектра (n=30) и терапии без применения антибиотиков, но включающую узкополосную фототерапию с длиной волны 311 нм (n=30). Эффективность терапии оценивали по динамике клеточных и гуморальных показателей иммунограммы (в 0-й и на 21-й день). Результаты исследования обработаны статистически с использованием программ Statistica 10.0 portable (StatSoft) и Microsoft Excel 2016.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Отмечена нормализация показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета в обеих группах исследования.

ВЫВОДЫ

Исследуемый метод лечения (фототерапия лучами с длиной волны 311 нм и исключение антибиотиков из схемы лечения) сопоставим с методом терапии, в которой применяют антибиотики, при этом нивелируются возможные нежелательные реакции и явления антибиотикотерапии.

Ключевые слова:

микробная экзема

фототерапия

иммунитет

Авторы:

Резцова П.А.

ГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Разнатовский К.И.

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»

ORCID: 0000-0003-1022-7463

Вашкевич А.А.

ГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Котрехова Л.П.

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

SPIN РИНЦ: 6628-1260
Scopus AuthorID: 24822100100
ORCID: 0000-0003-2995-4249

Элишакова Л.И.

ФГБОУ ВО «СанкT-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Букия М.Т.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Дата поступления:

17.09.2019

Дата принятия в печать:

24.07.2020

Список литературы:

Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. В 4 т. М.: Медицина; 1995;2:28-55.
Engman MF. An infectious form of an eczematoid dermatitis. St Louis Courier of Medicine. 1902;27:401-414. https://doi.org/10.1111/jdv.12715
Sutton RL. Infectious eczematoid dermatitis. Journal of the American Medical Association. 1920;75:976-979. https://doi.org/10.1111/jdv.12715
Kennedy CB, Henington VM, Garvin WH. The present day status of infectious eczematoid dermatitis. Southern Medical Journal. 1953;46:707-711. https://doi.org/10.1111/jdv.12715
Karvonen J, Poikolainen K, Reunala T, Juvakoski T. Alcohol and smoking: risk factors for infectious eczematoid dermatitis. Acta Dermato-Venereologica. 1992;72:208.
Cohen TM, Pfaff RO. Penicillin in dermatologic therapy: report of results in one hundred cases. Archives of Dermatology. 1945;51:172-177.
Родионов А.Н. Дерматовенерология. Полное руководство для врачей. СПб.: Наука и Техника; 2012.
Breuer K, Werfel T, Kapp A. Staphylococcal exotoxins as trigger factors of atopic eczema. New trends in allergy. NY; 2002;145-216. https://doi.org/10.1007/978-3-642-55994-5_20
Абдрахимова Н.А., Мустафина Г.Р., Хисматуллина З.Р., Захарченко В.Д. Иммунологическая концепция развития микробной экземы. Медицинский вестник Башкортостана. 2014;1:109-118.
Лысенко О.В., Зиганшин О.Р., Лукьянчикова Л.В. Иммунологические критерии в диагностике инфекционной экземы. Клиническая дерматология и венерология. 2015;6:50-55. https://doi.org/10.17116/klinderma201514650-55
Лукьянчикова Л.В. Некоторые характеристики состояния клеточного иммунитета у больных микробной экземой. Вестник Уральской медицинской академии наук. 2011;2(1):171-172.
Охлопков В.А., Правдина О.В., Зубарева Е.Ю. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных экземой РОДВК. 5 изд., перераб. и доп. М. 2015. https://www.cnikvi.ru/docs/clinic_recs/bolezni-kozhi-i-pridatkov-kozhi
Horio T. Indications and action mechanisms of phototherapy. Journal of Dermatological Science. 2000;23(1):17-21. https://doi.org/10.1016/S0923-1811(99)00069-9
Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J, et al. Cutting edge: 1,25- dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. The Journal of Immunology. 2004;173:2909-2912. https://doi.org/10.4049/jimmunol.173.5.2909

Закрыть метаданные

Введение

Микробная экзема представляет собой экзематозный процесс, обусловленный сенсибилизацией кожи к антигенам бактериальной флоры и дрожжевых грибов (Ю.К. Скрипкин и Ф.А. Зверькова) [1]. Впервые болезнь описал Engman в 1902 г., который назвал патологию «стафилогенный экзематоидный дерматит» [2]. Далее над изучением этиопатогенетических механизмов и методов терапии работали Sutton (1920), Kennedy и соавт. (1953), Karvonen и соавт. (1992) [3—5]. Значительный прогресс в лечении дерматоза отмечен в конце 1930-х годов, когда началась эра антибиотикотерапии [6]. В зарубежной литературе можно встретить термины infectious dermatitis (инфекционный дерматит), infectious eczematoid dermatitis (инфекционный экзематоидный дерматит), что тождественно понятию «микробная экзема».

Клиническая картина микробной экземы характеризуется островоспалительными везикулезными высыпаниями в ответ на антигенную стимуляцию из инфекционного очага и появлением капельного мокнутия. Развившийся экзематозный процесс распространяется на симметричные участки кожи и далее течет как при истинной экземе [7].

Основными бактериальными триггерами в развитии микробной экземы являются Staphylococcus aureus и Streptococcus spp. Известно, что стафилококковый экзотоксин усиливает аутосенсибилизацию путем активации T-клеточного звена иммунитета не только в роли суперантигена, но и как обыкновенный аллерген [8]. Более того, кератиноциты пациентов, больных атопическим дерматитом и экземой, не способны в полной мере синтезировать антимикробные пептиды (AMP, АМП), необходимые для инициации врожденного иммунитета против патогенной микрофлоры. Основной клеточный механизм развития экзематозных дерматитов — Fas-индуцированный апоптоз кератиноцитов, вызванный T-клетками кожи, причем как CD4 (T-хелперы), так и CD8 (цитотоксические T-лимфоциты). В сыворотке крови при этом наблюдается нарушение клеточного и гуморального звеньев иммунного реагирования, что подтверждается рядом наблюдений [9—11].

Терапия дерматоза, регламентированная Федеральными клиническими рекомендациями, включает дезинтоксикацию, гипосенсибилизацию, применение системных антибактериальных препаратов и топических противовоспалительных агентов (глюкокортикостероиды и/или ингибиторы кальциневрина) [12]. Подбор антибактериальных препаратов может быть затруднен из-за моно/поливалентной сенсибилизации, а также из-за растущей антибиотикорезистентности. В силу этих обстоятельств назначение лечения может быть ограничено или отсрочено до момента получения результатов типирования флоры и чувствительности ее к антибиотикам, а также аллергологического обследования на индивидуальную непереносимость препаратов.

Как известно, ультрафиолетовое излучение является иммунотропным. Ультрафиолетовое излучение типа B может индуцировать образование Fas-лигандов на кератиноцитах, которые, в свою очередь, могут связываться с Fas-рецепторами на поверхности T-клеток, инфильтрирующих эпидермис в экзематозных поражениях. Это взаимодействие индуцирует апоптоз интраэпидермальных T-клеток, что является одним из механизмов положительного (иммуносупрессивного) воздействия фототерапии на T-клеточно индуцированные поражения, такие как псориаз или экзематозные дерматозы [13]. Ультрафиолетовое излучение также обладает прямым и косвенным антибактериальным свойством (индуцирует синтез антимикробных пептидов (АМП, AMPs) опосредованно через механизм выработки витамина D [14]).

Эти данные позволили нам включить фототерапию в схему лечения больных микробной экземой, обусловленной бактериальной инфекцией, и оценить ее эффективность.

Цель исследования — оценка эффективности фототерапии для лечения пациентов, больных микробной экземой, обусловленной бактериальной инфекцией.

Материал и методы

В исследование вошли 60 больных — 34 женщины и 26 мужчин в возрасте 32–79 лет с диагнозом «микробная экзема» (L30.3 инфекционный дерматит). EASI (Eczema Area and Severity Index) от 8,8 до 51 балла. По степени тяжести пациенты распределились следующим образом:

— средняя степень тяжести (индекс EASI 7,1–21,0) — 27 (45%);

— тяжелая степень тяжести (индекс EASI 21,1–50,0) — 32 (53,3%);

— очень тяжелая степень тяжести (индекс EASI 50,1–72,0) — 1 (1,7%).

Эффективность терапии оценивали также с использованием клинических критериев (значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение).

Методом генератора случайных чисел пациенты распределены на две группы:

1 группа — пациенты, получающие терапию антигистаминными препаратами (дезлоратадин 5 мг 1 раз в сутки перорально в течение 21 дня), при наличии выраженной экссудации — дезинтоксикационную терапию (натрия хлорид 200 мл 3 раза в неделю внутривенно капельно, на курс 5 вливаний), системные антибиотики широкого спектра действия (ампициллин + клавулановая кислота 875 мг + 125 мг перорально 2 раза в сутки в течение 10 дней), наружные противовоспалительные средства;

2 группа — пациенты, получающие в дополнение к указанному лечению терапию ультрафиолетовым излучением с длиной волны 311 нм, без применения системных антибиотиков.

В исследование не включали больных с сопутствующими тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, с алкогольной и наркотической зависимостями, находившихся в состоянии беременности, лактации.

Для оценки иммунного статуса проведено иммунофенотипирование лимфоцитов (CD3+CD19−, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3−CD56+, CD3+CD25+) методом проточной цитометрии с использованием проточного цитометра FC-500 с программным обеспечением CXP Software и моноклональных антител, меченных флуорохромами (Beckman Coulter, США); определен количественный уровень иммуноглобулинов А, G, E, М и ASLO иммунотурбидиметрическим методом на полуавтоматическом анализаторе с проточной кюветой Vitalon 400 (Vital Development Corporation, Россия). Оценку гуморального и клеточного звеньев иммунитета проводили до начала лечения и на 21-й день терапии.

Для фототерапии использовали кабину Daavlin 3 Series PC, США. Все больные получали курс лечения фототерапией в субэритемных дозах — 15 сеансов, 5 раз в неделю.

Результаты

Результаты обследования пациентов до и после лечения представлены в таблице.

Индекс тяжести течения и распространенности экземы и некоторые показатели популяционного и субпопуляционного спектров лимфоцитов и гуморального иммунитета у больных микробной экземой (M±σ)

Показатель	Период наблюдения	Группа		Дисперсионный анализ Фишера	p
Показатель	Период наблюдения	1-я	2-я	Дисперсионный анализ Фишера	p
EASI, баллы	До лечения	24,3±8,9	24,3±9,3	0,00	1,00
	После лечения	12,7±5,7	11,1±5,9	2,73	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
IgE, МЕ/мл (норма 0–100 МЕ/мл)	До лечения	293,7±301,4	328,6±324,2	0,10	0,90
	Послелечения	33,2±34,5	30,5±35,8	18,45	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
IgG, г/л (норма 7–15 г/л)	До лечения	19,5±2,8	19,7±2,7	0,02	0,98
	После лечения	11,2 ± 2,9	10,9 ± 2,3	0,10	0,91
p		<0,05	<0,05	—	—
IgA, г/л (норма 0,7–4 г/л)	До лечения	1,26±0,67	1,29±0,48	0,02	0,98
	После лечения	2,62±0,71	2,41±0,66	11,00	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
IgM, г/л (норма 0,4–2,6 г/л)	До лечения	1,6±1,5	1,4±1,3	0,16	0,85
	После лечения	1,4±0,7	1,7±0,7	2,23	0,11
p		0,39	0,24	—	—
ASLO, МЕ/мл (норма 0–200 МЕ/мл)	До лечения	327±182	281±170	0,52	0,60
	После лечения	103±6	102±68	5,06	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
CD3+CD19−, ·10⁹/л (норма 0,8–2,0·10⁹/л)	До лечения	1,16±0,34	1,04±0,34	1,15	0,32
	После лечения	1,56±0,3	1,43±0,37	11,17	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
CD3+CD4+, ·10⁹/л (норма 0,68–1,1·10⁹/л)	До лечения	1,2±0,28	1,2±0,26	0,01	0,99
	После лечения	0,91±0,22	0,94±0,15	13,67	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
CD3+CD8+, ·10⁹/л (норма 0,28–0,7·10⁹/л)	До лечения	0,31±0,07	0,31±0,07	0,04	0,96
	После лечения	0,51±0,14	0,52±0,1	7,50	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
CD3-CD56+ ·10⁹/л (норма 0,2–0,4·10⁹/л)	До лечения	0,22±0,07	0,21±0,08	0,27	0,77
	После лечения	0,29±0,05	0,29±0,05	8,31	<0,05
p		<0,05	<0,05	—	—
CD3+CD25+, ·10⁹/л (норма 0,22–0,4·10⁹/л)	До лечения	0,2±0,09	0,21±0,07	0,37	0,69
	После лечения	0,44±0,19	0,29±0,04	23,93	<0,05
p		<0,05	<0,05

Примечание. M±σ — среднее арифметическое значение показателя (M) и стандартное отклонение (σ), 1-я группа — терапия с применением антибиотиков, 2-я группа — терапия с применением УФ-Б.

Статистический анализ показал, что все группы получены из одной генеральной совокупности, о чем свидетельствует результат дисперсионного анализа по Фишеру. Исследованием показателей иммунитета до лечения были выявлены нарушения показателей иммунного статуса больных микробной экземой. Наиболее выраженные изменения отмечены в параметрах популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов: T-хелперов, натуральных киллеров и активированных T-лимфоцитов, а также в уровнях иммуноглобулинов: IgE, IgG. Помимо этого выявлено повышение уровня антистрептолизина-О в обеих группах.

В группах исследования средний показатель количества T-лимфоцитов (CD3+CD19−) находился в пределах нормы, но стандартное отклонение составило величину, отражающую наличие наблюдений, находящихся за пределами нижней границы нормы. Это отражает несовершенство иммунного реагирования и наличие персистирующего инфекционного очага.

Субпопуляционное количество T-хелперов (CD3+CD4+) было повышено, а уровень цитотоксических T-лимфоцитов (CD3+CD8+) стремился к нижней границе нормы. Эти данные дополнительно свидетельствуют о нарушении противоинфекционной защиты у больных микробной экземой с формированием хронизации. Процесс инфекционной экземы также сопровождался сниженным количеством натуральных киллеров (CD3−CD56+) и лимфоцитов, активированных посредством интерлейкина-2 (CD3+CD25+).

Средние показатели IgE превышали верхнюю границу нормы почти в 3 раза в обеих группах исследования, также выявлено статистически значимое повышение уровня IgG, что отражает инфекционно-аллергическую природу дерматоза. Повышенные уровни антистрептолизина-О демонстрируют важную роль стрептококковых антигенов в развитии микробной экземы у обследованных пациентов.

На 21-й день терапии у пациентов обеих групп отмечалась положительная динамика всех изучаемых клинико-иммунологических показателей. Результаты этих изменений отражены на рисунке.

Динамика изменения клинико-иммунологических показателей (d% — темп прироста/убыли) в начале и по окончании терапии.

1-я группа — терапия с применением антибиотиков, 2-я группа — терапия с применением УФ-Б.

В результате проведенного исследования отмечены значимые изменения всех показателей иммунограммы в обеих группах. Динамика уровней IgE, IgM, CD3 и CD16 была более выраженной в группе с использованием фототерапии 311 нм, чем в группе лечения с применением антибиотиков, что демонстрирует мощное десенсибилизирующее и антибактериальное воздействие узкополосной фототерапии. Темп прироста (убыли) содержания IgG, ASLO, CD4 и CD8 различался незначительно в группах пациентов с различный лечением, что говорит о сопоставимости антимикробной активности антибактериальной терапии и фототерапии. Различия в динамике уровней IgA и CD25 были более сильными в группе терапии с применением антибиотиков. Однако, согласно данным таблицы, уровень IgA после проведенного лечения попадал в референтные интервалы в обеих группах исследования, а средний уровень CD25 стал превышать верхнюю границу нормы в группе с использованием антибиотикотерапии.

Уровень EASI снизился в обеих группах лечения. Средние показатели после проведенной терапии соответствовали средней степени тяжести экземы (см. таблицу). Более выраженная динамика EASI наблюдалась в группе с использованием фототерапевтического лечения. На 21-й день терапии пациенты были обследованы клинически с определением EASI, а также лабораторно с проведением иммунологического исследования. В группе исследования у 21 больного отмечено значительное улучшение, у 9 — улучшение; в группе контроля у 19 пациентов достигнуто значительное улучшение кожного статуса, у 11 — улучшение.

В результате проведенного исследования отмечены значимые изменения всех показателей иммунограммы в обеих группах. Согласно полученным данным, терапия без применения антибиотиков, но с включением в схему лечения фототерапии узкополосным светом демонстрирует результаты, сопоставимые с антибактериальным лечением.

Выводы

1. Использование общей фототерапии лучами 311 нм позволило достичь нормализации клеточных и гуморальных показателей иммунитета пациентов, больных микробной экземой. Различия в динамике были достоверны к 21-му дню терапии, что говорит о целесообразности включения в общепринятую схему фототерапии с использованием длины волны 311 нм.

2. Положительными эффектами такой альтернативы являются:

— снижение антибиотикорезистентности;

— снижение риска анафилактических антибиотикоассоциированных реакций;

— исключение необходимости предварительного обследования пациентов с целью типирования инфекционного агента с выявлением чувствительности к антибиотикам.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: К.И. Разнатовский, П.А.Резцова

Сбор и обработка материала: П.А.Резцова

Статистическая обработка: П.А.Резцова

Написание текста: П.А.Резцова, Л.П.Котрехова,

Редактирование: К.И.Разнатовский, А.А. Вашкевич, Л.И. Элишакова, М.Т. Букия

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.