Атопический дерматит (АД) — воспалительное заболевание кожи, характеризуемое зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1]. Распространенность АД среди населения мира составляет 10–20% [2, 3]. При этом встречаемость АД в странах Западной Европы выше, чем в странах Восточной Европы, Африки, Центральной Азии и Китае [4]. Заболевание оказывает серьезное негативное влияние на качество жизни больных [5]. АД распространен у 10–20% детей, нередко манифестирует в раннем детстве, причем до 45% всех случаев заболевания проявляется в первые 6 мес жизни [6]. Согласно данным литературы [7], в США общие экономические затраты на лечение АД составляют более 4,2 млрд долл. в год.
АД является мультифакторным заболеванием, в патогенезе которого важную роль играет наследственная детерминированность, приводящая к нарушению состояния кожного барьера, дефектам иммунной системы (стимуляция Th2-клеток с последующей гиперпродукцией IgE), гиперчувствительности к аллергенам и неспецифическим раздражителям, колонизации патогенными микроорганизмами (Staphylococcus aureus, Malassezia furfur), а также к дисбалансу вегетативной нервной системы с повышением продукции медиаторов воспаления [1, 4, 8]. Близнецовые и семейные исследования свидетельствуют о существенной роли наследственных факторов (72–90%) в формировании АД [9]. АД развивается у 80% детей, оба родителя которых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% детей в случае, если болен только один родитель, при этом риск развития заболевания увеличивается в 1,5 раза, если больна мать [1].
Изучению молекулярно-генетических основ АД посвящено большое количество работ [10—25]. Активно проводится поиск генетических детерминант заболевания с использованием методов полногеномного анализа ассоциаций (GWAS). К февралю 2020 г., согласно данным GWAS-каталога (https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/EFO_0000274), в мире различными научными коллективами проведено 11 полногеномных исследований АД (в зарубежных источниках литературы синонимом термина «атопический дерматит» является термин «атопическая экзема» (OMIM 603165) [18, 26]), в результате которых выявлено более 100 GWAS-значимых полиморфных локусов, вовлеченных в формирование заболевания [12—24].
Первое GWAS исследование АД выполнено J. Esparza-Gordillo и соавт. (2009) на выборке европеоидного происхождения из 939 больных и 975 лиц контрольной группы, а также 270 «нуклеарных» семей с двумя пораженными сибсами. Полученные результаты подтверждены в репликативном исследовании (рассмотрены 2 независимые выборки с общей численностью 2637 больных и 3957 лиц контроля). Установлена статистически значимая для полногеномного уровня (p=7,6·10−10) ассоциация аллеля А полиморфизма rs7927894, расположенного в регионе гена C11orf30 (11q13.5) с заболеванием. Показано, что у гомозигот по аллелю А полиморфизма rs7927894 (генотип АА) риск развития АД в 1,47 раза выше, чем у индивидуумов, не являющихся носителями данного генетического варианта.
Следующее полногеномное исследование АД выполнено научным коллективом L. Sun и соавт. (2011) в китайской популяции (этническая группа Han). Выборка для исследования включила 1012 больных АД и 1362 индивидуума контрольной группы. Репликативное исследование проведено как на выборке из китайской популяции (3624 пациента с АД и 12 197 индивидуумов контроля), так и на выборке из европейской популяции (1806 больных и 3256 лиц контрольной группы из Германии). Для населения Китая установлены статистически значимые ассоциации с развитием АД двух новых локусов, расположенных в регионах 5q22.1 (rs7701890 TMEM232/SLC25A46, p=3,15·10−9, OR 1,24) и 20q13.33 (rs6010620 TNFRSF6B/ZGPAT, p=3,0·10−8, OR 1,17), а также подтверждена статистически значимая роль в развитии заболевания ранее установленного полиморфизма, локализованного в регионе 1q21,3 (rs3126085 FLG, p=5,90·10–12, OR 0,82). Наряду с этим продемонстрирована связь с формированием АД в немецкой популяции полиморфного локуса из региона 20q13.33 (rs6010620, p=2,87·10–5, OR 1,25).
В 2011 г. L. Paternoster и соавт. представили результаты метаанализа GWAS-данных, полученных в выборке из 5606 больных АД и 20 565 лиц контрольной группы из 16 популяционных когорт европеоидного происхождения. Проведено также репликативное исследование 10 наиболее значимых полиморфных маркеров в выборке из 5419 больных АД и 19 833 индивидуумов контрольной группы. В результате авторы выявили 3 новых полиморфных локуса, ассоциированных с развитием заболевания: rs479844 гена OVOL1, расположенный в регионе 11q13.1 (OR 0,88, p=1,1·10−13), rs2164983 гена ACTL9, локализованный в регионе 19p13.2 (OR 1,16, p=7,1·10−9) и rs2897442 гена KIF3A, расположенный в регионе 5q31,1 (OR 1,11, p=3,8·10−8). Помимо этого, реплицированы полиморфные маркеры, продемонстрировавшие статистически значимые ассоциации с формированием АД, в ранее проведенных полногеномных исследованиях: rs7927894 (11q13.5, p=0,008) [12] и rs6010620 (20q13.3, p=0,002) [13].
В следующей работе L. Paternoster и соавт. (2015) провели мультиэтнический метаанализ GWAS-данных (проанализировано более 15 млн полиморфных вариантов) в выборке из 21 399 больных АД и 95 464 лиц контроля (выборка сформирована из индивидуумов европеоидного, африканского, японского и латиноамериканского происхождения). Репликативное исследование выполнено на выборке из 32 059 больных АД и 228 628 индивидуумов контрольной группы. Выявлено 10 новых локусов генов-кандидатов, вовлеченных в развитие заболевания: rs203825514 PPP2R3C (q13.2, p=1,8·10−10), rs7127307 ETS1 (11q24.3, p=3,9·10−10), rs7512552 C1orf51/MRPS21 (1q21.2, p=9,1·10−10), rs6473227 MIR5708/ZBTB10 (8q21.13, p=1,4·10−9), rs6602364 IL15RA/IL2RA (10p15.1, p=1,5·10−9), rs10214237 IL7R/CAPSL (5p13.2, p=2,9·10−8), rs10199605 LINC00299 (2p25.1, p=3,4·10−8), rs4643526 PUS10 (2p16.1, p=3,5·10−8), rs12951971 STAT3 (17q21.2, p=4,1·10−8), rs7625909 SFMBT1/RFT1 (3p21.1, p=4,9·10−8).
В 2012 г. T. Hirota и соавт. опубликовали работу, в которой представлены результаты GWAS-исследования АД среди населения Японии на выборке из 3 328 больных и 14 992 индивидуумов контрольной группы. Авторы установили 8 новых локусов, связанных с развитием АД, расположенных в регионе генов IL1RL1-IL18R1-IL18RAP (p=8,36·10−18), главного комплекса гистосовместимости (MHC) (p=8,38·10−20), OR10A3-NLRP10 (p=1,54·10−22), GLB1 (p=2,77·10−16), CCDC80 (p=1,56·10−19), CARD11 (p=7,83·10−9), ZNF365 (p=5,85·10−20) и CYP24A1-PFDN4 (p=1,65·10−8). В работе также были подтверждены ассоциации с АД 7 локусов, находящихся в области генов FLG, C11orf30, TMEM232-SLC25A46, TNFRSF6B-ZGPAT, OVOL1, ACTL9 и KIF3A-IL13, вовлеченность которых в развитие заболевания впервые установлена в ранее проведенных исследованиях J. Esparza-Gordillo и соавт. (2009), L. Sun и соавт. (2011) и L. Paternoster и соавт. (2011).
В работе S. Weidinger и соавт. (2013) получены результаты полногеномного исследования АД у детей. Выборка для исследования составила 1563 больных и 4054 индивидуумов контроля европеоидного происхождения. Репликативное исследование проведено на выборке из 2286 пациентов с АД и 3160 индивидуумов контроля. Показаны ассоциации на полногеномном уровне значимости с развитием АД 4 полиморфных локусов, расположенных в области генов комплекса эпидермальной дифференцировки (EDC) (хромосома 1), LRRC32 (хромосома 11), RAD50/IL13 (хромосома 5) и главного комплекса гистосовместимости (MHC) (хромосома 6).
Интересные данные представлены в работе H. Baurecht и соавт. (2015), посвященной полногеномному исследованию 2 наиболее распространенных кожных заболеваний — АД и псориазу. Выборка для исследования включила 2115 больных АД, 4212 пациентов с псориазом и 11 834 индивидуума контрольной группы (европеоидного происхождения). Установлены как «общие» GWAS-значимые полиморфные локусы для АД и псориаза (например, полиморфизм rs77199844 (del) ассоциирован с развитием и АД (OR 2,01; 95% ДИ 1,72–2,35), и псориаза (OR 1,16; 95% ДИ 1,01–1,33)), так и разнонаправленные ассоциации одних и тех же полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием АД и псориаза — выявлено 6 полиморфных локусов из 25 GWAS-значимых для полиморфизма (так, например, полиморфизм rs4363385 является фактором риска для АД (OR 1,23; 95% ДИ 1,15–1,32) и протективным фактором для псориаза (OR 0,89; 95% ДИ 0,85–0,94)). Следует также отметить, что ряд полиморфных локусов были GWAS-значимыми для одного заболевания и не были ассоциированы с другим заболеванием (например, полиморфизм rs471144 является фактором риска для АД (OR 1,54; 95% ДИ 1,37–1,73) и не ассоциирован с развитием псориаза (OR 1,03; 95% ДИ 0,94–1,14), наоборот, полиморфизм rs77614545 (del) определяет повышенный риск развития псориаза (OR 1,21; 95% ДИ 1,15–1,28), но не связан с формированием АД (OR 0,99; 95% ДИ 0,92–1,07)). В работе H. Baurecht и соавт. (2015) дополнительно проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов, сильно сцепленных с известными мутациями в гене FLG, связанными с потерей функции филаггрина, в выборке из 2865 больных АД и 5540 индивидуумов контроля. Рассматривались гаплоблоки (всего авторы выявили 7 гаплоблоков) в регионе следующих 4 мутаций в гене филаггрина (1q21.3): p.Arg501* (c.1501C>T), p.Ser761Cysfs*36 (c.2282_2285del), p.Arg2447* (c.7339C>T), и p.Ser3247* (c.9740C>A) (R501X, 2282del4, R2447X и S3247X соответственно). Полученные результаты также свидетельствуют о различных, в том числе и о разнонаправленных, ассоциациях полиморфных локусов, сильно сцепленных с известными мутациями в гене филаггрина (loss-of-function variants) при АД и псориазе. Так, полиморфизм rs12144049 ассоциирован с развитием АД (OR 1,53; 95% ДИ 1,42–1,64) и не значим для псориаза (OR 0,98; 95% ДИ 0,92–1,03), наоборот, полиморфизм rs1581803 связан с развитием псориаза (OR 1,22; 95% ДИ 1,16–1,30) и не вовлечен в формирование АД (OR 0,97; 95% ДИ 0,90–1,04). Два полиморфных локуса в гене филаггрина — rs12130219 и rs35722864 — демонстрируют разнонаправленные ассоциации с развитием АД и псориаза: полиморфизм rs12130219 является фактором риска для псориаза (OR 1,15; 95% ДИ 1,09–1,22) и имеет протективное значение для АД (OR 0,66; 95% ДИ 0,60–0,73), кроме того, полиморфизм rs35722864 повышает риск развития псориаза (OR 1,13; 95% ДИ 1,07–1,20) и оказывает протективное влияние на формирование АД (OR 0,81; 95% ДИ 0,75–0,88). На основании полученных данных авторы делают вывод, что АД и псориаз имеют различные генетические механизмы с противоположными эффектами полиморфных локусов генов-кандидатов, вовлеченных в общие для этих двух изучаемых заболеваний биологические пути, определяющие дифференцировку эпидермиса и иммунный ответ.
В работе H. Schaarschmidt и соавт. (2015) представлены данные GWAS-исследования более 1,6 млн генетических маркеров у 924 больных АД и 5506 лиц контроля из немецкой популяции. Для репликативного исследования была сформирована выборка из 1383 больных и 1728 индивидуумов контроля. Показаны ассоциации на полногеномном уровне значимости p<5·10−7 с развитием АД 5 полиморфных локусов: rs12144049 EDC, rs6720763 XIRP2, rs3091307 RAD50/IL13/KIF3A, rs10738626 DMRTA1, rs1665050 RNF111.
Данные по GWAS-исследованию АД в корейской популяции опубликованы K. Kim и соавт. в 2015 г. Работа выполнена на выборке из 246 больных детей и 551 индивидуума контрольной группы. Авторы установили ассоциации с развитием заболевания на полногеномном уровне значимости p<2,0·10−8 полиморфного локуса rs9540294 (13q21.31). Показаны также ассоциации с развитием АД на уровне статистической значимости p<1·10−6 еще 13 SNPs, расположенных в регионе GWAS-значимого полиморфизма (13q21.31) и 39 SNPs, локализованных в 4 других регионах различных хромосом: 2p24.3 (NBAS), 6q22.33 (THEMIS), 10p14 (GATA3-CELF2) и 15q24.3 (SCAPER).
I. Marenholz и соавт. (2015) провели метаанализ GWAS-данных на выборке из 2428 больных детей, страдающих АД и бронхиальной астмой, и 17 034 лиц контрольной группы из 12 популяций (индивидуумы европеоидного происхождения). Установлено 2 новых SNPs, специфичных для данной комбинации фенотипов: rs9357733, расположенный в регионе гена EFHC1 (6p12.3) (OR 1,27; p=2,1·10−8) и rs993226, локализованный в регионе генов TMTC2 и SLC6A15 (12q21.3) (OR 1,58; p=5,3·10−9). В этой работе также подтверждена на полногеномном уровне значимости вовлеченность в развитие сочетания АД и бронхиальной астмы полиморфных локусов уже «известных» генов-кандидатов: FLG (rs12081541, 1q21.3), IL4/KIF3A (rs17690965, 5q31.1), AP5B1/OVOL1 (rs479844, 11q13.1), C11orf30/LRRC32 (rs2155219, 11q13.5) и IKZF3 (rs10445308, 17q21).
В 2019 г. Å. Johansson и соавт. представили результаты полномасштабного GWAS-исследования трех заболеваний — АД, астмы и сенной лихорадки. Исследование проведено на многочисленной выборке, включающей 346 545 индивидуумов европеоидного происхождения из Британского биобанка (9578 больных АД, 229 19 больных сенной лихорадкой, 51 645 больных астмой, 102 862 больных с сочетанием АД и сенной лихорадки, 130 865 — с сочетанием АД, сенной лихорадки и астмы, 294 477 лиц — контрольная группа). Ученые идентифицировали 141 локус, вовлеченный в развитие исследуемых заболеваний и их сочетаний (p≤3·10−8), из которых 41 SNPs впервые выявлены. Продемонстрировано, что большинство GWAS-значимых локусов ассоциированы с различными комбинациями исследуемых фенотипов (АД/астма/сенная лихорадка). При этом установлено, что 20 полиморфных локусов проявляли наиболее значимые эффекты для сочетания АД и сенной лихорадки по сравнению с АД, тогда как 26 SNPs были наиболее значимыми для астмы при сравнении с сочетанием АД и сенной лихорадки. Показано, что 4 «новых» GWAS-значимых локуса, локализованных в регионах генов TNFRSF8, MYRF, TSPAN8 и BHMG1, находятся в неравновесии по сцеплению (r2>0,8) с полиморфизмами, определяющими несинонимические замены в кодируемых полипептидах.
Таким образом, резюмируя представленные данные литературы, можно заключить, что к февралю 2020 г. в мире различными научными коллективами проведено 11 полногеномных исследований (GWAS) АД, в результате которых выявлено более 100 GWAS-значимых полиморфных локусов, вовлеченных в формирование заболевания (табл. 1). При этом следует отметить, что, во-первых, все 11 полногеномных исследований АД выполнены за рубежом на выборках из различных зарубежных популяций. Выборки из российских популяций в эти исследования не включались. Следовательно, можно констатировать, что до сих пор полногеномные исследования АД в популяциях России не проводились. Во-вторых, лишь небольшое количество GWAS-значимых для АД полиморфных локусов реплицированы в различных популяциях на полногеномном уровне (см. табл. 1). Так, например, GWAS-значимый полиморфизм rs1295686 (5q31.1) ассоциирован с развитием АД по данным 3 различных исследований [16—18], а для полиморфного локуса rs2212434 (11q13.5) ассоциации с формированием заболевания выявлены в 2 исследованиях [15, 18].
Таблица 1. Характеристика полногеномных исследований (GWAS) АД (по данным GWAS-каталога на февраль 2020 г.) (https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/EFO_0000274)
| № | Выборка | Популяция | Количество SNPs, значимых на полногеномном уровне (p<5·10−7) | Источник | |||
| больные | контроль | итого | впервые выявленные | реплицированные | |||
| 1 | 939 — АД | 975 | Европейская | 1 | 1 | — | [12] |
| 2 | 1012 — АД | 1 362 | Китайская | 3 | 3 | — | [13] |
| 3 | 5606 — АД | 20 565 | Европейская | 3 | 3 | — | [14] |
| 4 | 3328 — АД | 14 992 | Японская | 8 | 8 | — | [16] |
| 5 | 1563 — АД | 4 054 | Европейская | 4 | 3 | 1 | [17] |
| 6 | 2115 — АД | 11 834 | Европейская | 12 | 11 | 1 | [18] |
| 7 | 924 — АД | 5 506 | Европейская | 5 | 4 | 1 | [19] |
| 8 | 246 — АД | 551 | Корейская | 1 | 1 | — | [20] |
| 9 | 2428 — сочетание АД и астмы | 17 034 | Европейская | 7 | 7 | — | [21] |
| 10 | 21 399 —Д | 95 464 | Европейская, африканская, японская, латиноамериканская | 21 | 10 | 11 | [15] |
| 11 | 9578 — АД, 22 919 — сенная лихорадка, 51 645 — астма, 102 862 — сочетание АД и сенной лихорадки, 130 865 — сочетание АД, сенной лихорадки и астмы | 294 477 | Европейская | 141 (в основном при различных комбинациях заболеваний) | 41 (в основном при различных комбинациях заболеваний) | — | [24] |
Большинство полиморфных локусов, продемонстрировавших ассоциации с развитием АД на полногеномном уровне, нуждаются в подтверждении их значимости для формирования данного заболевания в дополнительных (репликативных) исследованиях в других популяциях, в том числе и в различных популяциях России. Так как различные этнотерриториальные группы народонаселения, сформировавшиеся из разных этнических субстратов, и проживающие в разных климато-географических условиях, имеющие различный культурный уклад, традиции, образ жизни и т. д., будут различаться как «своеобразием» генетических характеристик (и в том числе по генам-кандидатам, определяющим предрасположенность к развитию АД), так и особенностями средовых факторов риска развития АД, характерных для каждой этнотерриториальной группы населения. В-третьих, обращает на себя внимание то, что с увеличением объема выборок больных и контроля, включенных в полногеномные исследования, а, как правило, каждое последующее полногеномное исследование выполняется на более многочисленной выборке, чем предыдущее, количество GWAS-значимых локусов будет расти. Так, например, в первых полногеномных исследованиях АД [12, 13], проведенных в среднем на выборках около 1000 больных и 1000 индивидуумов контроля, выявлены единичные GWAS-значимые локусы (1–3 полиморфизма), тогда как в полногеномном исследовании различных аллергических заболеваний (и в том числе АД) последних лет [24] уже анализировали выборки из нескольких сотен тысяч больных и лиц контроля (n=346 545) и результатом этих исследований являлось обнаружение уже 141 GWAS-значимых полиморфных локуса для различных аллергических заболеваний (АД, астма и сенная лихорадка), и в том числе несколько десятков из них являлись GWAS-значимыми для АД. И это определяет еще большую актуальность проведения репликативных исследований этих уже «многочисленных» GWAS-значимых для АД полиморфных локусов различных генов-кандидатов в разных популяциях, и в том числе в популяциях России. В-четвертых, важный вклад в формирование подверженности к развитию АД, по данным полногеномных исследований, вносят мутации в гене филаггрина, не только связанные с потерей функции (loss-of-function variants) (например, rs61816761 — R501X), но и полиморфные локусы в этом гене (синонимические мутации), не связанные с аминокислотными заменами в белке филаггрина и соответственно не приводящие изначально к нарушению его функции (табл. 2). При этом лишь 1 из этих 12 GWAS-значимых полиморфных локусов в гене FLG (rs12144049) был реплицирован на полногеномном уровне в другом исследовании [18, 19]. Следует отметить, что мутации, связанные с потерей функции филаггрина, и полиморфные локусы в гене FLG вовлечены в формирование и других распространенных заболеваний кожи (псориаз, экзема) [18, 27, 28]. Это диктует необходимость детального изучения роли в формировании подверженности как к АД, так и к другим заболеваниям кожи (псориаз, экзема) в различных популяциях (в том числе и в популяциях России) не только мутаций в гене FLG (loss-of-function variants), но и полиморфных локусов, расположенных в регионе этого гена.
Таблица 2. Ассоциации полиморфных локусов гена FLG (1q21.3) с АД по данным полногеномных исследований (данные GWAS-каталога на февраль 2020 г.) (https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/EFO_0000274)
| SNP | Позиция (hg38) | OR, p | Источник |
| rs12130219 | 152189630 | OR 0,66, p=1·10−16 | [18] |
| rs55879323 | 152196264 | OR 0,76, p=3·10−12 | [18] |
| rs61816761 | 152313385 | p=8·10−46 | [27] |
| rs3126085 | 152328341 | OR 0,82, p=5,90·10−12 | [13] |
| rs11205006 | 152467700 | OR 1,52, p=2·10−25 | [18] |
| rs12144049 | 152468434 | OR 1,53, p=3·10−30 | [18] |
| OR 1,39, p=1·10−16 | [19] | ||
| rs12081541 | 152468890 | OR 1,61, p=8,5·10−11 | [22] |
| rs6661961 | 152469813 | β=0,34, p=9·10−11 | [17] |
| rs471144 | 152481779 | OR 1,54, p=2·10−12 | [18] |
| rs10888499 | 152560266 | OR 1,49, p=5·10−25 | [18] |
| rs61813875 | 152564174 | OR 1,61, p=5,6·10−29 | [15] |
| rs77199844 | 152784619—152784620 | OR 1,23,p=2·10−17 | [18] |
| rs4363385 | 153016845 | OR 1,23, p=2·10−17 | [18] |
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.